Березов Т.Т.

ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН, Москва; ФГБОУ "Российский университет дружбы народов", Москва; ФГБУ "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича" РАМН

Маклецова М.Г.

ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН, Москва; ФГБУ "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича" РАМН

Сяткин С.П.

ФГБОУ "Российский университет дружбы народов", Москва

Рихирева Г.Т.

ФГБУ "Институт химической физики им. Н.Н. Семенова" РАН, Москва

Куликова О.И.

ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН, Москва

Коновалова Е.В.

ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН, Москва

Федорова Т.Н.

ФГБУ "Научный центр неврологии РАМН", Москва

Роль обмена полиаминов в функциональной активности мозга в норме и при патологии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(7): 65-70

Просмотров : 7

Загрузок :

Как цитировать

Березов Т. Т., Маклецова М. Г., Сяткин С. П., Рихирева Г. Т., Куликова О. И., Коновалова Е. В., Федорова Т. Н. Роль обмена полиаминов в функциональной активности мозга в норме и при патологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(7):65-70.

Авторы:

Березов Т.Т.

ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН, Москва; ФГБОУ "Российский университет дружбы народов", Москва; ФГБУ "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича" РАМН

Все авторы (7)

Общая характеристика полиаминов. Полиамины - большая группа низкомолекулярных азотсодержащих соединений. Важнейшие из них, содержащиеся во всех живых клетках, - путресцин [NH2(CH2)4NH2], спермидин [NH2(CH2)4-NH(CH2)3NH2] и спермин [NH2(CH2) 3NH-(CH2)4-NH(CH2)3NH2], являются универсальными, полифункциональными молекулами. Они вовлечены в различные физиологические процессы, включая регуляцию экспрессии генов, трансляцию, пролиферацию клеток, модуляцию сигнализации клетки, стабилизацию мембран и др. [43, 59]. В первых работах [11, 13, 67], посвященных изучению биологической роли полиаминов, были описаны корреляционные зависимости между интенсивностью роста тканей, активностью фермента синтеза полиаминов - орнитиндекарбоксилазы (ОДК) и их концентрацией в ходе эмбрионального развития, при регенерации тканей, гипертрофии органов и росте опухолей.

Основные молекулярные механизмы участия полиаминов в функционировании возбудимых тканей представлены на рисунке.

Рисунок 1. Основные молекулярные механизмы участия полиаминов в функционировании клетки [39].
Такими механизмами являются: 1) способность полиаминов стабилизировать цитоскелет клеточных мембран путем взаимодействия с фосфолипидами [46, 59, 69]; 2) неспецифическое антиоксидантное действие [10]; 3) выполнение функции модулятора мембранных рецепторных ионофорных комплексов, таких как NMDA-, AMPA-, никотиновых и ГАМК-рецепторов [16, 55, 81]; 4) способность регулировать состояние К+- и Na+-каналов и АТФ-чувствительных К+- и мускариновых рецепторов [38, 55]; 5) вовлечение в регуляцию потока ионов Са2+ через клеточные мембраны [56, 76]; 6) вовлечение в другие системы вторичных мессенджеров - G-белков, протеинкиназ, нуклеотидциклаз, что характеризует их не только как внутриклеточные сигнальные молекулы, но и самостоятельные сигнальные системы [61, 81]; 7) оказывание потенциал-зависимого влияния на активность мембраносвязанных ферментов (Na, K-ATФаза, ацетилхолинестераза и др.) [20, 44]; 8) регуляция метаболизма NO, катехоламинов, глутамата и ГАМК [30, 55]; 9) специфическое взаимодействие полиаминов внутри клетки с нуклеиновыми кислотами (РНК и ДНК) [10, 43], участие в организации хроматина, трансляции мРНК, регуляции биосинтеза белка, генезисе рибосом [25, 46]; 10) проявление как про- так и антиапоптотического действия и регуляция процессов пролиферации, дифференцировки, роста и развития [6, 73, 78]; 11) регуляция посттрансляционной модификации белков и межклеточного взаимодействия [12, 70]; 12) участие в экспрессии более 300 генов [71, 72]; 13) регуляция активности многих ферментов [55].

В функциональной активности мозга и нервной системы млекопитающих в целом полиамины выполняют функции нейромодуляторов основных классов катионных каналов и глутаматных рецепторов, а также регуляторов активности ключевого мембраносвязанного фермента Na, K-AТФазы [20, 44]. Именно нейромодуляторные свойства полиаминов определяют их разнонаправленное влияние на ЦНС. При введении полиаминов животным с экспериментальной эпилепсией наблюдалось блокирование судорожной активности мозга [32], а их введение в организм животных, перенесших стрессорное воздействие, способствовало улучшению нарушенных процессов обучения [4].

Влияние стресса на обмен полиаминов в мозге. Поли­амины активно вовлечены в молекулярные механизмы реализации неспецифической стресс-реакции - так называемый полиаминный стресс-ответ (ПСО) [39]. При стрессорном воздействии на организм (ожог, травма и пр.) в мозге активируется ОДК с последующим увеличением содержания полиаминов, запускающих активацию генов «раннего» ответа - c-fos, c-jus и c-myc [5, 64].

В нервной ткани обнаружены метаболические особенности ПСО, зависящие от характера стрессорного воздействия [40]. При эмоциональном стрессе, ишемии/гипоксии мозга происходит более интенсивная активация ферментов распада полиаминов, превышающая скорость их синтеза. При этом одновременно резко увеличиваются активность ОДК и содержание путресцина, что сопровож­дается снижением содержания спермидина и спермина. Важно отметить, что введение такого адаптогена, как дельта-сон-индуцирующий пептид, способствует положительной модуляции обмена полиаминов в ткани мозга при ожоговом стрессе, что сопровождается выраженным позитивным влиянием на когнитивные функции мозга у экспериментальных животных [5].

Полиамины и старение. Изменения в метаболизме полиаминов связывают с процессами старения [53, 79].

О роли полиаминов в формировании функциональной активности мозга можно судить на основании результатов изучения активности ОДК. Так, в мозге новорожденных мышей она оказывается в 70 раз выше, чем у взрослых животных, что и обусловливает высокое содержание поли­аминов [77]. При старении организма содержание спермина и спермидина в головном мозге снижается [53], причем дефицит полиаминов ассоциируется со структурами, ответственными за выполнение высших когнитивных процессов [66]. Снижение эндогенных полиаминов приводит к накоплению активных форм кислорода, раннему некрозу и снижению продолжительности жизни экспериментальных животных [57].

В опытах на трансгенных мышах с активированными процессами распада полиаминов за счет гиперэкспрессии лимитирующего фермента (спермидин/спермин N1-ацетилтрасферазы) было установлено, что они ассоциированы с увеличением продукции активных форм кислорода. При этом происходило снижение активности ферментов антиоксидантной защиты каталазы и Cu, Zn-супероксиддисмутазы (СОД) на 42 и 23% соответственно, увеличение белок-карбонильных производных в 10 раз, сопровождающееся снижением продолжительности жизни на 50% по сравнению с контролем. У мышей с генетически детерминированным дефицитом полиаминов наблюдалась картина окислительного стресса, сопровож­давшаяся снижением продолжительности жизни [24].

«Полиаминная диета» (употребление спермидина или других высокомолекулярных полиаминов) увеличивает продолжительность жизни таких экспериментальных организмов, как дрозофилы и мыши [57]. T. Eisenberg и соавт. [33] показали, что введение спермидина, внутриклеточная концентрация которого снижается с возрастом, заметно увеличивает продолжительность жизни дрожжей, мух и червей, а также иммунных клеток человека, что, как полагают авторы, связано со способностью спермидина предотвращать развитие окислительного стресса и гибели клеток по пути некроза. Авторы также высказывают предположение, что введение спермидина регулирует процесс устранения старых клеток (аутофагия), как один из возможных механизмов долголетия. В связи с этим важным направлением современной нейробиологии является изучение роли полиаминов в механизмах долголетия [74].

Полиамины и иммунная система. В настоящее время установлено, что полиамины играют определенную роль в контроле врожденного иммунного ответа на бактериальную инфекцию. Системное введение эндотоксинов липополисахаридов (ЛПС) увеличивает количество мРНК и активность ОДК в нейронах и микроглии ЦНС, что блокируется введением ингибитора ОДК. Снижение содержания путресцина в этих условиях может предотвращать запуск синтеза фактора некроза опухоли, вызванного ЛПС в мозге. На этой же модели представлено, что ингибирование синтеза полиаминов способствует снижению нейродегенерации и увеличивает выживаемость экспериментальных животных [75].

Показано, что содержание полиаминов увеличивается при многих аутоиммунных заболеваниях. W. Brooks [18] предложил полиаминную гипотезу механизмов развития аутоиммунных заболеваний. Увеличение активности ферментов обмена полиаминов и их количественного содержания может привести к нарушению процесса клеточного метилирования ДНК, гистонов и других клеточных процессов, связанных с метилированием [44, 45, 48].

Таким образом, поддержание постоянства в обмене полиаминов в ЦНС имеет большое значение как для коррекции нейродегенеративных процессов, так и для гомеостаза иммунной системы.

Полиамины и когнитивные процессы. Полиамины, особенно спермидин и спермин, ответственны за улучшение и сохранение памяти, участвуя в регуляции NMDA-рецепторов [22]. Показано, что при введении спермина и спермидина экспериментальным животным в область гиппокампа наблюдалось значительное увеличение способности к обучению. При введении ингибиторов связывания полиаминов с субъединицами NR2B NMDA-рецепторов (аркаин, ифенпродил и траксопродил) у животных нарушались процессы запоминания и воспроизведения условного рефлекса [54]. При использовании техники ингибиторного связывания полиаминов с субъ­единицами NR2B NMDA-рецепторов была установлена прямая связь полиаминного сайта с нарушениями памяти [41].

Негативные модуляторы NMDA-рецепторов нарушают познавательную деятельность, а позитивные (глицин, спермидин и спермин) - могут компенсировать дисфункцию глутамат- и холинергической передачи, устранять нарушение памяти и обучаемости. А.В. Журавский и соавт. [4] на модели фокальной ишемии мозга у крыс показали, что при вызванных ишемией нарушениях памяти и обучаемости (ухудшение формирования и воспроизведения условных рефлексов) глицин облегчает формирование, но не улучшает сохранность приобретенного навыка. В то время как спермин способствует выработке условного рефлекса, который в данном случае воспроизводился в течение всего периода наблюдения.

Система полиаминов в нейрохимии психических заболеваний. Об участии полиаминов в патогенезе шизофрении и других психических заболеваний человека одним из первых предположил R. Richardson-Andews [65], когда обнаружил, что нейролептики (хлороквин, акрихин, амодиквин), имеющие в химической структуре спермидиновую цепь, проявляют побочные эффекты, включающие депрессивные и шизофреноподобные состояния. Представлены работы [1, 2], свидетельствующие об увеличении содержания путресцина, спермидина и спермина в клеточных элементах и сыворотке крови больных шизофренией. В работе В.И. Свинарева [8] показано, что содержание полиаминов в гидролизате плазмы крови больных шизофренией увеличивалось в процессе прогрессирования заболевания в 10-20 раз по сравнению с кровью доноров, причем базовая терапия вызывала нормализацию их содержания. В сыворотке больных шизофренией был обнаружен высокий уровень активности ферментов окисления полиаминов [37], который нормализовался после электрошоковой терапии [35]. Установлено, что при изучении взятых при аутопсии образцов ткани бозга больных шизофренией содержание полиаминов было значительно выше, чем у психически здоровых лиц [9, 28, 29, 30], что может быть связано с активацией ОДК [35, 52].

Особое место в нейрохимии психических заболеваний занимают работы, посвященные изучению роли полиаминов в патогенезе депрессивных состояний [36].

В ткани мозга лиц с депрессией, погибших в результате суицида, показаны значительные различия по сравнению с контролем в экспрессии генов ОДК, антиэнзима I и II, S-аденозилметиониндекарбоксилазы (СМО), S/S N'-ацетилтрансферазы, сперминоксидазы, сперминсинтазы и семейства альдегиддегидрогеназ [36]. Как известно, спермидин-сперминацетилтрансфераза, под действием которой образуются ацетильные производные полиаминов, является ключевым ферментом в регуляции содержания свободных полиаминов в клетках, лимитирующим распад полиаминов [60]. Ацетилированные спермидин и спермин при последующем окислении полиаминоксидазой образуют путресцин. Снижение экспрессии гена SAT1 в мозге больных, погибших при суициде, приводит к значительному увеличению содержания спермидина и путресцина в структурах мозга по сравнению с психически здоровыми лицами [23].

Важно отметить, что как при шизофрении, так и у больных с депрессией в плазме крови обнаружена высокая активность полиаминоксидазы, и ее нормализация наблюдалась после электрошоковой терапии [35, 63]. Было также показано, что путресцин обладает антидепрессивным эффектом, механизм которого связан с модуляцией NMDA-рецепторов, а полиамины в целом - антидепрессантным и анксиолитическим эффектами [35].

В последнее время рассматривается гипотеза «провокационного» влияния полиаминного стресс-ответа при ряде психических нарушений. Предполагается, что стресс является фактором риска для развития депрессии, суицидального поведения, а также вносит вклад в «провокацию» шизофрении [35]. Такого рода результаты указывают на роль системы полиаминов в патогенезе психических заболеваний. Этому соответствуют и данные, касающиеся действия лития и некоторых гормонов, которые способны нормализовать не только обмен полиаминов, но и психическое состояние больных. Изучение обмена полиаминов может иметь существенное значение для развития нового нейрофармакологического направления при лечении психических заболеваний.

Токсичность полиаминов при гипоксии/ишемии мозга. Как острая, так и хроническая гипоксия приводят к значительной активации OДК и увеличению содержания путресцина [21, 58]. Установлено, что активация ОДК осуществляется через NMDA-рецепторы [21, 54]. Одновременно возрастает содержание продуктов окисления полиаминов - 3-аминопропаналя и акролеина, которые в настоящее время рассматриваются как эндогенные медиаторы гибели нервных и глиальных клеток. S. Ivanova и соавт. [47] показали, что в условиях ишемии головного мозга происходит увеличение содержания 3-аминопропаналя, являясь одной из причин гибели нейронов и глиальных клеток. 3-Аминопропаналь способен вызывать гибель глиальных клеток по пути апоптоза (LD50=160 μM), а нейронов - некроза (LD50=90 μM). Введение ингибиторов полиаминоксидазы (аминогуанидин и хлорокин) в этих условиях блокирует образование 3-аминопропаналя и предотвращает гибель нейронов и глиальных клеток [47]. R. Seiko и соавт. [70] в экспериментах на модели фокальной ишемии мозга у мышей (фотоиндуцированный тромбоз) показали, что в зоне очага повреждения значительно увеличивается активность ферментов как синтеза поли­аминов, так и их распада, что выражается в дисбалансе содержания полиаминов: содержание спермина и спермидина снижается, а путресцина и акролеина - одновременно увеличивается. При этом продукты окисления полиаминов 3-аминопропаналь и акролеин рассматриваются как один из ведущих нейротоксических факторов развития инсульта.

Так, при хронической цереброваскулярной патологии - дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) отмечается снижение содержания полиаминов (путресцин, спермин и спермидин) в эритроцитах крови больных (на 37, 45 и 50% соответственно) по сравнению с контролем [6]. В то же время известно, что около 70% циркулирующих полиаминов ассоциировано с красными клетками крови. Включение природного нейропептида карнозина в протокол лечения ДЭ приводит к повышению содержания путресцина и спермина до нормальных значений, что сопровождается улучшением когнитивных функций мозга [7]. Можно полагать, что одним из механизмов влияния карнозина на метаболизм полиаминов является его ингибирующее действие на диаминоксидазу [14]. Более важным проявлением нейропротективного эффекта карнозина может являться его способность выполнять роль «ловушки» для акролеина [19], а также компенсировать эксай­тотоксическую реакцию NMDA-рецепторов [3].

Состояние сосудистой стенки играет важную роль в развитии сосудистых заболеваний головного мозга. В настоящее время показано, что нарушения в обмене поли­аминов в эндотелии являются одним из ведущих факторов его дисфункции [50, 82].

Влияние нейродегенеративных процессов в головном мозге на обмен полиаминов. В последнее десятилетие активно изучается роль полиаминов при нейродегенеративных заболеваниях. Повышение уровня полиаминов отмечено при болезни Паркинсона (БП), боковом амиотрофическом склерозе, болезни Альцгеймера (БА) [42]. Поли­амины способны к образованию комплекса с белками, что определяет уровень гибели нервных клеток и является общим проявлением нейродегенеративного процесса. При БП полиамины образуют комплекс с белком α-синуклеином (тельца Леви) [51, 83].

В мозге пациентов с БА отмечается увеличение содержания полиаминов [51], что приводит к образованию их комплексов с β-амилоидом. Данный механизм также описан для прионных заболеваний, хореи Гентингтона и другой нейродегенеративной патологии [26, 42]. В настоящее время предполагается использовать способность поли­аминов связываться с β-амилоидом в качестве избирательного диагностического теста при БА [62]. Отмечено повышение уровня акролеина в чувствительных областях мозга пациентов с БА как в поздней, так и доклинической стадии заболевания [17, 27]. Для лечения БА разработан новый класс соединений - тетраамины, способные не только блокировать агрегацию β-амилоида, но и ингибировать активность ацетилхолинэстеразы, NMDA-рецепторов, проявлять антиоксидантные свойства [15].

Важные результаты, свидетельствующие о вовлечении полиаминов в молекулярные механизмы развития нейродегенеративных заболеваний, были получены при генетическом обследовании больных паркинсонизмом.

В префронтальной зоне коры больших полушарий головного мозга у них была выявлена зависимость между однонуклеотидным полиморфизмом rs11731387 в гене СМО и риском развития заболевания. Минорный аллель rs11731387 ассоциировался с увеличением риска заболевания паркинсонизмом и снижением экспрессии гена СМО. Белок СМО участвует в каскаде реакций, запускаемых рецепторами дофамина, где вместе с моноаминоксидазой A, моноамин­оксидазой B и интерлейкин-4-индуци­рованным белком составляет МАО-комплекс [31].

Таким образом, полиамины выполняют важные жизнеобеспечивающие функции в организме в целом. Их роль особенно велика в поддержании функциональной активности ЦНС. Нарушения в обмене полиаминов показаны при всех формах неврологических и психических заболеваний.

На основе их структурных аналогов - ингибиторов ферментов распада и синтеза полиаминов, антагонистов их связывания с рецепторами, ацетильных и метильных производных - создаются новые фармакологические препараты [49]. Новым подходом к увеличению антиоксидантного статуса мозга является синтез новых препаратов, созданных на основе комплекса путресцин-каталаза и путресцин-СОД, которые легко проходят через гематоэнцефалический барьер и позволяют создать эффективную защиту мозга от активных форм кислорода [80]. Созданы опытные образцы химических аналогов полиаминов, обладающих ингибиторной активностью к моноамин­оксидазам [34].

Многочисленные экспериментальные и клинико-биохимические исследования системы полиаминов указывают на их важную роль в развитии патологических процессов в ЦНС, открывая перспективу создания новых эффективных лекарственных средств в неврологии и психиатрии.

Работа поддержана грантом РФФИ №№11-04-01603.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail