Среди основных причин, приводящих к расстройству когнитивных функций у лиц пожилого возраста, наиболее значимыми являются нейродегенеративные и церебровас­кулярные заболевания (ЦВЗ). Большинство исследователей считают, что первое описание сосудистых когнитивных нарушений было сделано Th. Willis, который в 1672 г. представил случай развития деменции после перенесенного инсульта. Однако еще в 1549 г. описание подобного наблюдения было сделано Pratensis в труде «De cerebri morbis».

Распространенность деменции среди лиц пожилого возраста в Европе составляет в среднем 6,4%, при этом на долю сосудистой деменции приходится 1,6%. Частота сосудистой деменции увеличивается с возрастом, составляя 0,3% в возрастном диапазоне от 65 до 69 лет и 5,2% в возрасте старше 90 лет [17]. Сходные данные приводят и другие исследователи [27], согласно которым распространенность сосудистой деменции составляет 1% в возрасте 55 лет и 4,2% в возрасте 71 года. В среднем заболеваемость сосудистой деменцией оценивается как 1,5 случаев на 1000 человек в год, причем мужчины заболевают чаще, чем женщины [24].

Для описания когнитивных нарушений, возникающих вследствие сосудистых поражений головного мозга, широко используется термин «сосудистая деменция». Тем не менее сосудистые когнитивные расстройства не ограничиваются только лишь деменцией, представляя собой как в патогенетическом, так и в клиническом отношении гетерогенную группу [7, 12, 22]. Сложность выработки единого определения сосудистых когнитивных расстройств определяется, в том числе, и отсутствием единых диагностических критериев, которые в равной мере способствовали бы решению как практических, так и научно-исследовательских задач [3, 12, 15].

Для определения прогрессирующего сосудистого поражения головного мозга в нашей стране широко используется термин «дисциркуляторная энцефалопатия» [8]. Несмотря на ряд дискуссионных моментов, в целом, с патогенетической точки зрения, термин является удачным, так как подчеркивается связь неврологических симптомов с сосудистым поражением головного мозга [2, 5]. В зависимости от стадии процесса наблюдаются различные патоморфологические, нейровизуализационные и клинические изменения. В клинической картине характерно сочетание очаговых неврологических симптомов и синдромов, эмоциональных, когнитивных нарушений. Зарубежные классификационные подходы акцентированы именно на нарушениях когнитивной сферы и в первую очередь деменции, что, с одной стороны, подчеркивает значимость данной патологии, но, с другой, сужает круг клинических проявлений цереброваскулярного процесса. В то же время не вызывает сомнений, что на любой стадии цереброваскулярного поражения когнитивные нарушения разной степени выраженности должны в клинической картине присутствовать, а во многих случаях и доминировать.

На сегодняшний день сделана попытка объединения различных вариантов когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии и предложена категория «Сосудистые когнитивные нарушения», среди которых выделяют: 1) сосудистые когнитивные расстройства, не достигающие степени деменции; 2) сосудистую деменцию; 3) смешанный тип - деменцию альцгеймеровского типа в сочетании с ЦВЗ [13, 23].

В последние годы отмечается устойчивый рост интереса к проблеме сосудистых когнитивных нарушений, особенно в отношении недементных вариантов, не достигающих степени деменции. В 2011 г. Американская ассоциация изучения инсульта и ассоциация кардиологов (ASA/AHA) предложили новую классификацию и критерии диагностики когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии, в которых отдельно представлена категория умеренных мягких (mild) когнитивных нарушений [14].

Для характеристики сосудистых когнитивных расстройств, не достигающих стадии деменции, применима концепция умеренных когнитивных нарушений (УКН), которая была разработана первоначально для определения пациентов на ранних стадиях болезни Альцгеймера [1, 4, 20, 21]. Диагностика синдрома УКН на ранней стадии болезни Альцгеймера была основана на выявлении характерных мнестических нарушений, однако в последующем было показано, что нетяжелые когнитивные расстройства могут являться продромальной формой и других типов деменции, в частности сосудистой деменции, особенно связанной с патологией малых сосудов [18].

В рекомендациях ASA/AHA подчеркивается, что классификация сосудистых УКН должна основываться на нейропсихологическом тестировании с обязательной оценкой минимум 4 когнитивных сфер: регуляторные функции и внимание, память, речь, зрительно-пространственная функция. Необходимыми условиями диагностики синдрома являются: 1) снижение когнитивного функционирования по сравнению с предыдущим уровнем; 2) нарушение, по крайней мере, одной из когнитивных областей; 3) активность повседневной жизни должна быть нормальной или незначительно сниженной независимо от наличия моторных и сенсорных симптомов.

В зависимости от наличия и значимости причинно-временны`х связей выделяют вероятные и возможные сосудистые УКН.

Вероятные УКН диагностируются при наличии когнитивных нарушений и нейровизуализационных данных ЦВЗ, если: 1) имеется явная временна'я связь между сосудистым событием и началом когнитивных нарушений; 2) имеется явная связь тяжести и паттерна когнитивных нарушений с наличием диффузной, подкорковой цереброваскулярной патологии (например, CADASIL); 3) нет истории постепенного прогрессирования когнитивного дефицита до или после инсульта.

Возможные УКН диагностируются при наличии когнитивных нарушений и нейровизуализационных данных ЦВЗ, но при этом: 1) нет явной связи (временно'й, по тяжести или характеру когнитивного паттерна) между локализацией и выраженностью сосудистых повреждений и когнитивным нарушением; 2) нет достаточной информации для диагностики сосудистой этиологии (например, клинические симптомы подтверждают наличие ЦВЗ, но нет данных КТ/МРТ); 3) наличие афазии затрудняет правильное проведение оценки когнитивных функций. Однако пациенты с документированными данными о нормальном когнитивном состоянии до клинического события, которое вызвало афазию, могут быть классифицированы как имеющие вероятные УКН; 4) имеются данные о сопутствующем нейродегенеративном заболевании или состоянии дополнительно к ЦВЗ, которые могут влиять на когнитивные функции. К этим данным относятся: а) анамнез или признаки других нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви); б) наличие альцгеймеровской патологии, подтвержденной биомаркерами или генетическими исследованиями; в) анамнез активного онкологического заболевания, психических или метаболических нарушений.

Отдельно выделяется категория так называемых нестабильных сосудистых УКН, при которой симптомы когнитивной дисфункции могут регрессировать. Чаще всего обратимость УКН связана с наличием сопутствующей патологии и ее успешной коррекцией (депрессия, кардиальная патология, аутоиммунные заболевания).

Диагностика сосудистых когнитивных нарушений на стадии умеренной дисфункции дает перспективы более дифференцированного и эффективного терапевтического воздействия, однако на настоящий момент общепринятого лечебного алгоритма не предложено. Наибольшая доказательная база имеется в отношении раннего выявления и коррекции факторов риска, сопряженных с развитием когнитивных нарушений сосудистой этиологии. Выбор же медикаментозного воздействия часто является эмпирическим и в ряде случаев определяется личным опытом врача. В этой связи оптимальными кандидатами для использования должны являться препараты, обладающие наилучшим профилем безопасности, с минимальным взаимодействием с другими препаратами и имеющие полимодальный механизм действия, учитывая многоуровневый патогенез сосудистых когнитивных нарушений [7].

Данным требованиям отвечают препараты на основе стандартизированного экстракта гинкго билоба. Наиболее изученным является стандартизированный экстракт гинкго билоба EGb 761, который обладает полимодальным положительным влиянием как на реологические свойства крови, так и на нейроны головного мозга за счет антиоксидантного и нейропротективного эффектов. Входящий в состав экстракта флавоноидный гликозид обладает способностью блокировать свободные радикалы и ингибировать протеинкиназу, что определяет нейропротективные свойства препарата. Вазорегулирующий эффект обусловлен способностью флавоноидных гликозидов стимулировать высвобождение эндотелиальных факторов, регулировать ионный баланс и ингибировать ферменты фосфодиэстеразу и фосфолипазу, что приводит к снижению тонуса артериол и улучшению микроциркуляции. Улучшение микроциркуляции также связано с механизмом действия терпеновых лактонов (гинколид В), являющихся антагонистом фактора активации тромбоцитов.

В многочисленных клинических исследованиях изучалась эффективность и безопасность применения EGb 761 в лечении пациентов с когнитивными нарушениями разной степени тяжести и различной этиологии [16, 19, 26]. Метаанализ проведенных исследований позволил сделать вывод о положительном влиянии EGb 761 на когнитивные функции и повседневную активность. При этом показано отсутствие статистических различий по частоте нежелательных явлений с группой плацебо [10]. Эффективность стандартизированного экстракта гинкго билоба в лечении пациентов с УКН, подтверждена результатами мультицентрового исследования, проведенного в России [9]. В то же время результаты длительных исследований GEM и GuidAge, направленных на изучение возможности EGb 761 оказывать превентивный эффект на развитие деменции различной этиологии, не продемонстрировали убедительных различий с группой плацебо [11, 25]. Однако отдельных многоцентровых долгосрочных исследований эффективности EGb 761 при сосудистых УКН практически не проводилось.

Большинство клинических исследований выполнялось с использованием стандартизированного экстракта, однако кроме EGb 761 на фармацевтическом рынке сегодня представлено достаточно большое число изготовленных на основе гинкго билоба препаратов. Одним из них является витрум мемори, который стандартизирован по основному компоненту экстракта - флавоноидным гликозидам. Препарат улучшает мозговое кровообращение и снабжение мозга кислородом и глюкозой, нормализует обмен веществ в клетках, реологические свойства крови и микроциркуляцию, оказывает противоотечный эффект, нормализует нейромедиаторные процессы в головном мозге.

Цель настоящего исследования состояла в уточнении возможностей применения витрум мемори в лечении пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадий.

Было проведено открытое рандомизированное с группой контроля терапевтическое наблюдательное исследование эффективности и безопасности применения препарата в лечении и реабилитации больных с умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами.

Основную группу составили 30 пациентов, 14 мужчин и 16 женщин, в возрасте 69,4±6,3 года с клиническим диагнозом дисциркуляторная энцефалопатия I и II стадий.

В контрольную группу вошли 15 пациентов, 8 мужчин и 7 женщин, сопоставимых по основным характеристикам с основной группой.

Критериями включения пациентов в исследование были: 1) мужчины и женщины в возрасте старше 50 лет; 2) наличие синдрома сосудистых УКН согласно критериям AHA/ASA (2011); 3) наличие признаков дисциркуляторной энцефалопатии I-II стадии; 4) наличие когнитивных нарушений на протяжении не менее 6 мес до включения в исследование; 5) общий балл по шкале MMSE выше 23; 6) средний балл по ишемической шкале Хачинского больше 4; 7) отсутствие диагноза деменции; 8) результаты КТ или МРТ, полученные не позднее чем за 1 год до включения в исследование, согласующиеся с диагнозом дисциркуляторной энцефалопатии. Критериями исключения являлись: 1) когнитивные нарушения иной этиологии (болезнь Паркинсона, опухоль и т.д.); 2) черепно-мозговая травма в анамнезе, имеющая причинно-следственную связь с когнитивными нарушениями; 3) наличие серьезных сопутствующих заболеваний (неконтролируемая артериальная гипертензия, сердечно-сосудистая патология, неконтролируемый сахарный диабет, серьезная дисфункция почек или печени, значимая дисфункция щитовидной железы); 4) наличие тяжелой депрессии; 5) прием ингибиторов ацетилхолин­эстеразы, мемантина, ноотропных и других препаратов, способных влиять на когнитивные функции, во время исследования и за 2 мес до его начала; 6) алкогольная и наркотическая зависимость; 7) известная повышенная чувствительность к препарату.

Для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии применялись следующие методики: 1) оценка витальных функций; 2) оценка неврологического статуса по стандартной методике; 3) оценка когнитивных функций с использованием комплекса нейропсихологических методик.

Всем пациентам проводились подробное соматическое обследование, оценка неврологического статуса. Обследование проводилось при исходном скрининговом визите, в ходе которого определялось соответствие больного критериям включения, подписывалось информированное согласие и назначалась терапия. В это же время случайным образом проводилось распределение больных по группам.

Препарат назначался в суточной дозе 240 мг на 2 приема в течение 12 нед. Выбор данной дозы был обусловлен результатами многочисленных клинических исследований, показавших безопасность и эффективность высоких доз экстракта гинкго билоба в терапии когнитивных нарушений [9, 25, 26]. Пациенты контрольной группы получали стандартную терапию дисциркуляторной энцефалопатии. Оценка эффективности и безопасности препарата осуществлялась спустя 4, 12 и 14 нед от начала лечения. В процессе терапии обследование больных проводилось при визитах на 4-й и 14-й неделе в виде телефонного интервью. Повторное нейропсихологическое обследование пациентов проводилось на 12-й неделе от начала терапии.

Для оценки состояния когнитивных функций использовались следующие нейропсихологические методики: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); тест литеральных и категориальных ассоциаций; называние цифр в прямом и обратном порядке; тест слежения; тест рисования часов; Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA-тест).

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Statistica for Windows методами непараметрической статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни.

Большинство пациентов имели различные факторы риска развития цереброваскулярной патологии. Артериальная гипертензия отмечена у 56,7% пациентов основной группы и у 60% пациентов контрольной группы, ишемическая болезнь сердца - соответственно у 53,3 и 46,7%, сахарный диабет - соответственно у 20 и 13,3%, гиперхолестеринемия - соответственно у 30 и 40%.

Основными жалобами пациентов обеих групп являлись жалобы на забывчивость, снижение памяти, концентрации внимания, рассеянность, легкую отвлекаемость, снижение физической и умственной работоспособности, общую слабость, повышенную утомляемость, нарушения сна, головные боли, головокружения, шум в голове. Данные жалобы являются типичными для пациентов с цереброваскулярной патологией.

При неврологическом обследовании у всех пациентов было выявлено наличие в той или иной комбинации органических очаговых симптомов поражения нервной системы. Среди рассеянных органических симптомов у пациентов основной группы наиболее часто наблюдались ослабление зрачковых реакций на свет, снижение реакций на конвергенцию и аккомодацию (63,3%), рефлексы орального автоматизма (66,7%), анизорефлексия глубоких и поверхностных рефлексов, патологические кистевые рефлексы (33,3%), координаторные нарушения (33,3%), чувствительные расстройства (20%), «лобная» симптоматика (20%). Частота и выраженность субъективных и объективных признаков цереброваскулярного поражения не отличались у пациентов основной и контрольной групп. У всех пациентов наличие цереброваскулярной патологии было подтверждено результатами КТ или МРТ головного мозга. Наиболее частыми изменениями были перивентрикулярный или подкорковый лейкоареоз, единичные лакунарные постишемические кисты, расширенные периваскулярные пространства в подкорковых ганглиях, признаки диффузной и локальной атрофии мозговой ткани, расширение желудочковой системы.

По результатам нейропсихологического тестирования у пациентов обеих групп полученные показатели в большинстве случаев соответствовали синдрому УКН и достоверно не отличались между группами (табл. 1).

Через 12 нед от начала терапии у 73,3% пациентов основной группы было отмечено субъективное улучшение, в 20% случаев существенного эффекта не наблюдалось, в 2 (6,7%) случаях обнаруживалось некоторое ухудшение общего состояния. В контрольной группе субъективное улучшение самочувствия было отмечено у 53,3% пациентов, в 33,3% случаев улучшения не наблюдалось и в 13,3% случаев отмечалось прогрессирование заболевания.

По результатам нейропсихологического тестирования отмечено улучшение показателей по шкале MMSE к концу 12-й недели в обеих группах, более отчетливо в основной группе, однако различия между группами не были достоверными (рис. 1).

С одной стороны, это могло быть обусловлено относительно небольшим периодом активного лечения, с другой - недостаточной чувствительностью шкалы MMSE к диагностике как сосудистых, так и недементных когнитивных нарушений. В то же время при выполнении MoСА-теста, который признается более чувствительным для верификации недементных нарушений, различия между показателями до и после лечения были достоверными в основной группе, в то время как в контрольной группе статистически достоверных различий не обнаруживалось. Средний балл по MoСА-тесту в основной группе до лечения составил 23,6±2,8, после лечения - 24,4±2,9 (p<0,05), в контрольной группе - соответственно 23,8±1,3 и 24,3±1,4 балла (рис. 2).

Анализ динамики отдельных показателей шкалы MMSE выявил, что по некоторым субтестам в основной группе отмечались достоверные различия после проведенного лечения (табл. 2).

Так, до лечения показатель субшкалы «счет» составлял 3,2±0,9 балла, после лечения - 3,5±0,8 балла (p<0,05), показатель субшкалы «речь» - соответственно 8,4±0,6 и 8,7±0,4 балла (p<0,05). Таким образом, терапия экстрактом гинкго билоба преимущественно оказывала влияние на уровень внимания, речевые и регуляторные функции.

Анализ результатов других нейропсихологических тестов подтвердил эти данные (табл. 3).

Наиболее достоверными оказались изменения показателей нейропсихологических тестов, отражающих нейродинамическую составляющую когнитивной деятельности. Так, у пациентов основной группы среднее число цифр, повторенных в обратном порядке, увеличилось с 3,7±0,6 на исходном уровне до 4,3±1,0 на 12-й неделе (p<0,001), количество названных категориальных ассоциаций увеличилось с 13,9±4,0 до 16,5±3,8 слов (p<0,01), среднее время, затраченное на выполнение теста слежения, уменьшилось с 45,1±13,2 до 39,4±12,2 с (p<0,05).

В контрольной группе подобная динамика также отмечалась, однако выраженность изменений была достоверно ниже. Во второй тестовой сессии теста слежения также выявлена тенденция к снижению времени, необходимого для выполнения теста, однако эти изменения были статистически не достоверны (p>0,05). По-видимому, на стадии УКН уровень устойчивости внимания снижен недостаточно и компенсируется пациентом после «врабатываемости» в задание. Улучшение результатов выполнения теста «категориальные ассоциации» также свидетельствовало об улучшении ассоциативного мышления и семантической памяти, косвенно отражая состояние регуляторных функций.

Нежелательные явления в виде головной боли, раздражительности отмечались у 10% пациентов, являлись кратковременными, носили невыраженный характер, связь их с приемом препарата была сомнительной. Ни в одном случае нежелательные явления не потребовали отмены лечения.

В ходе проведенного исследования получены результаты, подтверждающие эффективность и безопасность применения препарата витрум мемори в терапии когнитивных нарушений, не достигающих степени деменции, у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I-II стадии. В целом препарат обладает полимодальным действием, однако в проведенном исследовании наибольший эффект был получен в отношении нейродинамических и регуляторных функций. Нейродинамическая составляющая когнитивной деятельности является одной из наиболее уязвимых как в процессе старения, так и в результате воздействия сосудистого фактора. Известно, что наиболее частой причиной развития сосудистых когнитивных нарушений является подкорковая артериолосклеротическая энцефалопатия, мишенью которой в первую очередь являются глубинные структуры головного мозга, обеспечивающие состояние первого функционального блока организации когнитивных функций [6, 18]. Стимулирующий эффект экстракта гинкго билоба именно на эти структуры головного мозга и приводит к активации психической деятельности, улучшению внимания и запоминания. Также достоверным было влияние препарата в отношении регуляции когнитивной деятельности, хотя динамика показателей была менее достоверной. По-видимому, регуляторная дисфункция является более резистентной к терапии в связи с более сложной структурно-функциональной организацией, вовлекающей значительное количество нейрональных связей, и требует более длительного приема препарата.

Таким образом, многокомпонентный механизм действия экстракта гинкго билоба обеспечивает полимодальное действие препарата, что наряду с хорошим профилем безопасности позволяет рекомендовать его в качестве одного из основных средств коррекции УКН сосудистого генеза. Для получения устойчивого терапевтического эффекта необходимы длительные (не менее 3 мес) курсы непрерывного лечения в дозировках не менее 240 мг в сутки.