Кувачева Н.В.

Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, Красноярск

Салмина А.Б.

Кафедра биологической химии с курсами медицинской фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, Красноярск

Комлева Ю.К.

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия

Малиновская Н.А.

Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, Красноярск

Моргун А.В.

Кафедра биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Научно-исследовательского института молекулярной медицины и патобиохимии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Пожиленкова Е.А.

Кафедра биологической химии с курсами медицинской фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, Красноярск

Замай Г.С.

Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, Красноярск

Яузина Н.А.

Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, Красноярск

Петрова М.М.

Кафедра поликлинической терапии и семейной медицины с курсом последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейродегенерации

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(4): 80-85

Просмотров : 40

Загрузок : 1

Как цитировать

Кувачева Н. В., Салмина А. Б., Комлева Ю. К., Малиновская Н. А., Моргун А. В., Пожиленкова Е. А., Замай Г. С., Яузина Н. А., Петрова М. М. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейродегенерации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(4):80-85.

Авторы:

Кувачева Н.В.

Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, Красноярск

Все авторы (9)

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) осуществляет активное взаимодействие между кровотоком и ЦНС. Наличие такого барьера, с одной стороны, ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных и опасных веществ, с другой - обеспечивает транспорт газов, питательных веществ к мозгу и удаление метаболитов. Изучение механизмов функционирования ГЭБ - одна из ключевых задач, решение которой имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение. Известно, что физиологическая проницаемость ГЭБ уступает место патологической при различных видах патологии ЦНС (ишемия, гипоксия головного мозга, травмы и опухоли, нейродегенеративные заболевания), причем изменения проницаемости носят избирательный характер и зачастую являются причиной неэффективности фармакотерапии [9].

Анатомические элементы, из которых складывается структура барьера, не только защищают мозг, но и регулируют его жизнедеятельность, питание, выведение продуктов обмена веществ. Этими элементами являются функционально и анатомически связанные между собой эндотелиоциты капилляров головного мозга, астроциты, нейроны и перициты, в последнее время объединяемые понятием «нейроваскулярная единица» [23].

Эндотелиоциты. Эндотелиоциты капилляров головного мозга значительно отличаются от аналогичных клеток других органов и тканей организма. Именно им отводится основная роль непосредственной регуляции проницаемости ГЭБ. Основные отличия эндотелиоцитов ГЭБ и периферических сосудов представлены в табл. 1.

Кроме указанных особенностей, эндотелиоцитами ГЭБ секретируются вещества, регулирующие функциональную активность стволовых клеток ЦНС в постнатальном периоде (лейкемияингибирующий фактор - LIF, нейротрофический фактор мозга - BDNF, костный морфоген - BMP, фактор роста фибробластов - FGF и др.).

Эндотелиоциты формируют и так называемое трансэндотелиальное электрическое сопротивление (transendothelial electrical resistance - TEER) - барьер для полярных веществ и ионов [21].

Перициты. Перициты являются удлиненными клетками, расположенными вдоль продольной оси капилляра, которые своими многочисленными отростками охватывают капилляры и посткапиллярные венулы, контактируют с эндотелиальными клетками, а также аксонами нейронов. Перициты передают нервный импульс от нейрона на эндотелиоциты, что приводит к накоплению или потере клеткой жидкости и, как следствие, изменению просвета сосудов [29]. В настоящее время перициты считаются малодифференцированными клеточными элементами, участвующими в ангиогенезе, эндотелиальной пролиферации и воспалительных реакциях [20]. Они оказывают стабилизирующий эффект на новые сформировавшиеся сосуды и приостанавливают их рост, влияют на пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток.

Астроциты. Работа всех транспортных систем ГЭБ контролируется астроцитами [6]. Эти клетки окутывают своими окончаниями сосуды и контактируют непосредственно с эндотелиоцитами [16], оказывают существенное влияние на формирование плотных контактов между эндотелиоцитами и определяют свойства эндотелиоцитов ГЭБ [4, 36]. При этом эндотелиоциты приобретают способность к повышенной экструзии ксенобиотиков из ткани мозга [24]. Астроциты, так же как и перициты, являются посредниками в передаче регулирующих сигналов от нейронов к эндотелиоцитам сосудов [8, 45] через кальций-опосредованные и пуринергические взаимодействия [44].

Нейроны. Капилляры головного мозга иннервируются норадрен-, серотонин-, холин- и ГАМКергическими нейронами [23]. При этом нейроны входят в состав нейровас­кулярной единицы и оказывают существенное влияние на функции ГЭБ. Они индуцируют экспрессию ГЭБ-ассоциированных белков в эндотелиоцитах головного мозга, регулируют просвет сосудов головного мозга, проницаемость ГЭБ [39].

Таким образом, все клетки-компоненты ГЭБ находятся в тесной анатомической и функциональной связи между собой, что и обеспечивает уникальность данного биологического барьера.

Механизмы транспорта соединений через ГЭБ

Поступление определенных эндогенных соединений в мозг осуществляется посредством различных транспортных механизмов (пассивный транспорт - диффузия, активный - требующий энергии). Диффузия соединений через плазматическую мембрану эндотелиальных клеток зависит от физико-химических свойств этих соединений (растворимость в липидах, молекулярная масса, электрический заряд и степень ионизации). S. Rapoport и соавт. [31] описали связь между диффузией через ГЭБ и растворимостью соединений в липидах. Жирорастворимые вещества легко проникают через плазматическую мембрану эндотелиальных клеток и также легко уравновешиваются между тканями мозга и сосудами [12]. В лабораторных исследованиях подтверждена тесная корреляция липидной растворимости соединений и их гематоэнцефалической проницаемости [40].

Однако не все липофильные соединения легко проникают через ГЭБ, как можно было бы ожидать. Идентифицированы специальные комплексы, осуществляющие активный транспорт определенных веществ в мозг и, таким образом, поддерживающие постоянство химического гомеостаза в ЦНС [18] (табл. 2).

Молекулярные механизмы изменения проницаемости ГЭБ при некоторых видах патологии мозга

При нормальном функционировании ГЭБ не только регулирует поступление лекарственных или эндогенных веществ в мозг, но и контролирует трансбарьерную миграцию клеток. Нормально функционирующий слой клеток эндотелия обеспечивает тромборезистентную поверхность, что предотвращает адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и активацию факторов коагуляции, изолирует мозг от контроля иммунной системы и позволяет лишь некоторым мононуклеарным клеткам (например, активированные Т-клетки) мигрировать в ЦНС. Низкая экспрессия основных антигенов комплекса гистосовместимости, небольшое количество антигенпрезентирующих клеток, а также особенности лимфоциркуляции делают ЦНС изолированной от воздействия иммунной системы [22, 43].

Нарушение целостности и проницаемости ГЭБ является неотъемлемым компонентом патогенеза ишемического и инфекционного поражения головного мозга [5], однако в значительно меньшей степени изучены особенности функционирования ГЭБ при нарушениях развития головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях. Вместе с тем понимание молекулярных механизмов таких изменений является не только важным шагом в изучении патогенеза заболеваний, но и «ключом» к повышению эффективности фармакотерапии. В последние годы появились убедительные экспериментальные доказательства нарушения структуры тесных контактов и дизрегуляции белков-транспортеров ГЭБ при таких нарушениях развития головного мозга, как аутизм, шизофрения, эпилепсия, а также нейродегенерациях (болезни Альцгеймера и Паркинсона) [14].

Болезнь Альцгеймера (БА) - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ухудшением когнитивных функций и поведенческими изменениями, что ассоциировано с нарушениями структуры синапсов и потерей нейронов вследствие отложения β-амилоида и т-белка в ткани мозга, развитием митохонд­риальной дисфункции, окислительного стресса, дизрегуляцией ионного гомеостаза. Изменение проницаемости ГЭБ характеризует самые начальные стадии развития БА [35], что связывают с развитием амилоидной васкулопатии [19]. Нарушение целостности ГЭБ при БА, очевидно, вызвано повреждением клеток эндотелия вследствие токсического действия ?-амилоида, однако существует гипотеза об амилоидстимулированных неоангиогенезе и гиперваскуляризации, приводящих к повышению проницаемости ГЭБ [10]. Ключевыми событиями в формировании дисфункции церебрального эндотелия, определяющей развитие патологической проницаемости ГЭБ при БА, считают прямую токсичность ?-амилоида в отношении эндотелиоцитов, развитие воспаления, нарушение процессов восстановления эндотелия, цитокининдуцированное повреждение клеток-компонентов ГЭБ, альтерацию лейкоцит-эндотелиальных взаимодействий. Не менее интересной представляется роль нарушения межклеточной коммуникации (нейроно-астроглиальная и астроглия-эндотелиальная) в рамках нейроваскулярной единицы в изменении проницаемости ГЭБ при БА и нарушении транспорта амилоида через ГЭБ [32].

Об изменении структуры и проницаемости ГЭБ при другом нейродегенеративном заболевании - болезни Паркинсона (БП) имеются единичные данные [13].

Ранее считалось, что при БП нет изменений барьерной функции в системе кровь-цереброспинальная жидкость, что предполагает неповрежденный ГЭБ. Позднее обнаружили, что проницаемость ГЭБ при БП увеличивается в substantia nigra (SN) и стриатуме. Кроме того, в нигростриальном пути имеются множественные небольшие повреждения сосудов и клеток, а также скопления активированной микроглии. Провоспалительные цитокины (α-ФНО, ИЛ-1β и ИЛ-6), высвобожденные активированной микроглией, индуцируют перегруппировку и изменение экспрессии белков плотных контактов (ZO-1 и окклюдин), что приводит к патологической проницаемости ГЭБ. Другой причиной изменения проницаемости является увеличение экспрессии белков клеточной адгезии (селектин ICAM-1), которые облегчают миграцию иммунных клеток в области воспаления и дегенерации через парацеллюлярные механизмы [17].

У пациентов с БП обнаружено снижение активности одного из транспортных белков (P-гликопротеин - P-gp)), при этом зафиксировано повышенное проникновение [11C]верапамила (субстрат для Р-gp) в средний мозг. При нарушении транспортных систем ГЭБ отмечается накоп­ление продуктов метаболизма и токсинов, что может привести к нейротоксичности, окислительному стрессу, активации микроглии и развитию нейродегенеративных заболеваний [5, 6, 17, 34].

Маркерами нарушения проницаемости ГЭБ при БП могут являться нейроспецифические белки: нейроноспецифическая енолаза (НСЕ), глиофибриллярный кислый белок (GFAP), α-гликопротеид, которые попадают в периферическую кровь при массивном разрушении клеток ЦНС, - так называемый феномен прорыва ГЭБ [1, 3]. Однако эти же маркеры обнаруживаются и при другой патологии, например перинатальном гипоксически-ишемическом поражении головного мозга [2].

Расстройства аутистического спектра представляют собой группу нарушений развития, характеризующихся изменениями в социальном взаимодействии, а также ограниченными, повторяющимися и стереотипными моделями поведения. Сложный характер этих нарушений в сочетании с отсутствием биологических маркеров для диа­гностики создают проблемы в осуществлении контроля за распространенностью аутизма. В настоящее время идентифицированы некоторые гены-кандидаты, ассоциированные с развитием аутизма у части пациентов, что позволяет предположить ключевые пути патогенеза с учетом роли соответствующих белков в регуляции активности клеток головного мозга (убиквитинпротеинлигаза, субъединица рецептора ГАМК, рецептор серотонина 5-HT2A, транспортер серотонина, гамартин, аденилсукцинатлиаза, аденозиндезаминаза, рилин и др.); определен ряд нейрохимических корреляций аутистического поведения (гиперсеротонинемия, гипердофаминемия, гипернорадреналинемия, холинергический дефицит, гипоокситоцинемия, нарушение продукции эндогенных опиоидов); изучается вклад экзогенных факторов (инфекция, интоксикация, в том числе в пренатальном периоде) в патогенез нарушения развития головного мозга [26, 28]. Однако роль нарушения целостности ГЭБ при аутизме ранее не рассматривалась.

Вместе с тем в подтверждение недавно высказанной гипотезы о существенной роли иммунных нарушений в развитии аутизма отмечено изменение проницаемости ГЭБ при этом заболевании, что связывают с активацией процесса трансэндотелиальной миграции лейкоцитов. Интересно, что снижение уровня растворимой формы молекулы CD31 (эндотелиальное происхождение) - sPECAM-1, контролирующей процессы роллинга и миграции лейкоцитов через клетки эндотелия, коррелирует с выраженностью поведенческих нарушений у детей с аутизмом [27].

Другим не менее важным фактором, регулирующим проницаемость ГЭБ при аутизме, являются циркулирующие аутоантитела в отношении фетальных белков головного мозга, появлению которых способствуют состояния, ассоциированные с высоким риском развития заболеваний аутистического спектра (перинатальный стресс, воспаление) [7].

В целом иммунологическая дисфункция и воспаления являются основными факторами в нарушении целостности ГЭБ. Примечательно, что усиленная адгезия и миграция лейкоцитов через ГЭБ формируют некоторые звенья патогенеза аутизма, при этом наибольшее внимание уделяют изучению роли тучных клеток в стресс-индуцированном повышении проницаемости ГЭБ, что способствует развитию нейровоспаления, активации и повреждению клеток. В числе механизмов, запускающих такие процессы, - ответ на поврежденные клеточные макромолекулы (DAMPs), например митохондриальные ДНК, секретируемые во внеклеточное пространство в очаге иммунного воспаления и обладающую нейротоксическим действием, проявляющиеся поведенческими изменениями [38].

Воспалительный процесс, затрагивающий микроциркуляторное русло, вызывающий активацию глиальных клеток и секрецию медиаторов воспаления в клетках головного и спинного мозга, наблюдается при различной патологии ЦНС. При этом на эндотелиоцитах увеличивается экспрессия молекул адгезии, что способствует проникновению лейкоцитов в мозговую ткань. Например, увеличение продукции эндотелиоцитами ИЛ-6 и PGE2 предполагает, что эти медиаторы участвуют в передаче воспалительного сигнала на другие клетки головного мозга (астроциты, микроглия, перициты и периваскулярные макрофаги) [4, 25, 30, 41]. Наличие цитокинов в цереброспинальной жидкости было описано при БА и шизофрении [23]. Помимо этого, при прогрессировании этих заболеваний наблюдается увеличение пассивного транспорта веществ через открывшиеся плотные контакты, повышение везикулярного транспорта.

Эти наблюдения формируют доказательную базу концепции о роли нейроиммунных взаимодействий в регуляции развития ЦНС и так называемого барьерогенеза, нарушение которых оказывает существенный эффект не только в раннем постнатальном периоде, но и в отдаленные сроки индивидуального развития [37]. Дисфункция ГЭБ, возникающая в период эмбрионального развития головного мозга, может иметь результатом запуск механизмов, нарушающих процессы нейро-, синаптогенеза и в итоге приводящих к развитию шизофрении, аутизма, БА [33]. В этом контексте не менее интересными представляются данные об изменении проницаемости и структуры ГЭБ при физиологическом старении [11, 15], определяющие характер изменений в стареющем мозге и особенности проявлений острой и хронической нейродегенерации.

Ключевые события, определяющие нарушения проницаемости ГЭБ при дефектах развития головного мозга, острой и хронической нейродегенерации, приведены в табл. 3.

Следует отметить, что до сих пор почти не изучены контролирующие проницаемость ГЭБ клеточно-молекулярные механизмы во взаимосвязи с процессами нейро-, синаптогенеза, апоптоза в ЦНС, а также изменениями сложных форм поведения в (пато)физиологических условиях. Несомненно, такие исследования внесут важный вклад в понимание закономерностей развития и функцио­нирования головного мозга. Кроме того, понимание молекулярных механизмов регуляции фунциональной активности компонентов ГЭБ является обязательным условием для разработки новых эффективных методов фармакотерапии, в том числе с применением средств доставки или препаратов, направленно изменяющих проницаемость ГЭБ [42], что в совокупности с другими нейробиологическими и нейрохимическими данными обеспечит прорыв в терапии заболеваний, связанных с нарушением развития ЦНС или нейродегенерацией.

Работа выполнена при поддержке гранта в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (Соглашение № 8061, 2012-2013 гг.).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail