Почти 60-летняя история антипсихотической терапии шизофрении способствовала накоплению огромного опыта, который не только позволяет проводить сравнение между отдельными препаратами, но также делать определенные общие выводы, в том числе важные [30] для развития биологической психиатрии, особенно ее разделов, касающихся механизмов работы мозга при различных заболеваниях, в частности, при шизофрении. Речь идет о приближении к биологическому пониманию отдельных клинических феноменов, например таких, как бред и галлюцинации [1, 29], с учетом тенденции к смене доминирования клинической модели шизофрении биопсихосоциальной [1, 2, 5, 11, 25]. Все это определяет эволюцию отдельных принципов антипсихотической терапии шизофрении.

Как известно, традиционно выделяется 3 этапа лечения шизофрении: купирующий, стабилизирующий и этап длительной, или поддерживающей, терапии [1, 5]. В практической работе мы обычно противопоставляем купирующую и длительную терапию, исходя из представляющихся различными задач и мишеней для лечения. Основной целью купирующей терапии в острой фазе болезни является скорейший обрыв или ослабление тяжести психоза и другой сопутствующей симптоматики (возбуждения, агрессии, дезорганизованного поведения и аффективных расстройств). Задачи же длительной терапии включают наряду с обеспечением противорецидивного эффекта восстановление максимально возможного уровня социального функционирования и формирование устойчивой ремиссии [1, 2, 4]. При этом особенностью антипсихотической терапии шизофрении является то, что эти вроде бы принципиально различающиеся задачи купирующей и длительной терапии могут решаться с использованием одних и тех же препаратов и даже в одинаковых диапазонах доз.

Касаясь терапии в острой фазе, нельзя не остановиться на так называемой избыточной терапии. Известно, что принцип «агрессивности» купирующей нейролептической терапии доминировал в 60-70-е годы прошлого столетия. Предполагалось, что для достижения быстрого, а главное, более глубокого эффекта необходимо применение антипсихотиков в высоких дозах на грани их переносимости. В отдельных исследованиях, а в последующем и рекомендациях допускались дозировки, существенно превышающие терапевтический максимум (так называемые мегадозы, химический шок). Однако позже в целом ряде методологически корректных исследований была показана несостоятельность этого подхода. Различия в эффективности между высокими и средними дозировками были недостоверны при существенно лучшей переносимости последних [3]. Оптимальным стало считаться применение «минимально эффективных доз» (МЭД), определяемых по неврологическому порогу [3]. МЭД должна быть чуть ниже дозировки, вызывающей минимальные экстрапирамидные симптомы (изменение почерка и т.д.). Вместе с тем этот подход представляется также уязвимым, поскольку не учитывает скорость титрации и время, за которое развивается критический уровень блокады дофаминовых рецепторов 2-го типа в нигростриарной области. Соответственно порог неврологической переносимости крайне сложно определить точно. Кроме того, определение МЭД во многом утратило свою актуальность после появления антипсихотиков второго поколения (АВП) ввиду их существенно лучшей переносимости. Таким образом, лечение в острой фазе не должно быть «избыточным».

Главной целью длительной терапии является достижение ремиссии и, в последующем, ее удержание, т.е. предотвращение рецидива болезни. При шизофрении достижение указанной цели невозможно без эффективного терапевтического воздействия на весь спектр расстройств, включая негативную симптоматику и проявления когнитивного дефицита [1, 5, 8, 12, 21, 24, 32]. Но терапевтический прогноз и исходы при шизофрении во многом определяются приверженностью пациентов к соблюдению терапевтических рекомендаций. Этот показатель в значительной степени зависит от возможности достижения баланса между эффективностью и переносимостью лечения [1, 5, 21]. К сожалению, эта проблема до настоящего времени остается открытой. В проведенных недавно масштабных мультицентровых независимых исследованиях было показано, что до 70% пациентов прекращают принимать назначенную терапию в течение 1 года, в основном по причинам недостаточной эффективности и безопасности [21].

Указанное обстоятельство определяет огромный интерес к применению антипсихотиков с новыми механизмами фармакологического действия. В этом отношении привлекают к себе внимание препараты фармакологической группы парциальных агонистов D2-рецепторов. Первым и пока единственным зарегистрированным препаратом этой новой группы является арипипразол (амдоал) [23, 28]. Препарат также обладает свойствами парциального агониста серотониновых 5-НТ1А-рецепторов и антагониста серотониновых 5-НТ2А-рецепторов. Являясь частичным агонистом D2-рецепторов, арипипразол действует как функциональный антагонист в областях, характеризующихся высоким содержанием дофамина, а в зонах с пониженным его содержанием он выступает как функциональный агонист [9, 13]. Считается, что в областях с нормальным содержанием дофамина (например, нигростриарная и тубероинфундибулярная) его активность не проявляется [13, 14]. Соответственно, предполагается, что у пациентов с шизофренией арипипразол должен уменьшать выраженность психотической симптоматики, снижая дофаминергическую активность в мезолимбических структурах. Одновременно он воздействует на когнитивные расстройства и негативную симптоматику, выступая в качестве функционального агониста и повышая дофаминергическую активность в передних областях головного мозга [9]. При этом препарат не вызывает значимых гиперпролактинемии и неврологических побочных эффектов, оставляя интактными тубероинфундибулярные и нигростриарные пути. Кроме того, предполагается, что антагонизм по отношению к серотониновым 5-НТ2А-рецепторам сопряжен с эффективностью по отношению к негативной симптоматике и депрессии [7, 22], а парциальный агонизм к 5-НТ1А-рецепторам связан с анксиолитическим действием и, возможно, прокогнитивыми эффектами [18]. Таким образом, исходя из фармакологического профиля и рецепторной активности, арипипразол должен рассматриваться как функциональный стабилизатор дофаминергической системы, что предполагает эффективность по отношению к широкому спектру симптомов шизофрении при благоприятном профиле безопасности [9, 15].

В настоящем обзоре представлен краткий анализ основных исследований по применению арипипразола на этапе поддерживающей терапии.

Одним из первых исследований препарата [27] было сравнение арипипразола с плацебо у пациентов с шизофренией, находящихся в состоянии стабильной терапевтической ремиссии. В данном двойном слепом 26-недельном исследовании оценивали время до наступления обострения психоза при использовании арипипразола и плацебо. Арипипразол назначался в дозе 15 мг в сутки. В этом случае наблюдался значительно больший период до развития обострения, а сама доля пациентов с экзацербацией психотической симптоматики была достоверно меньшей в сравнении с группой, получавшей плацебо. Различия между группами, определяемые по динамике общего балла PANSS, выявлялись уже к 6-й неделе терапии, достигая максимума к периоду ее окончания.

В двух двойных слепых контролируемых 52-недельных исследованиях арипипразола препаратом сравнения являлся галоперидол [17]. Первое из них проводилось в США, а второе в 137 центрах по всему миру. Ввиду одинакового дизайна база данных обоих исследований была обобщена. Всего были рандомизированы 1294 пациента в соотношении 2:1 - в группу терапии арипипразолом вошел 861 больной, галоперидолом - 433. Применялись стабильные дозировки: арипипразол 30 мг в сутки, галоперидол 10 мг в сутки. Исследователи по окончании первых 7 дней терапии имели возможность однократно уменьшить дозу при наличии клинических показаний. При сохранении «слепого» дизайна доза арипипразола могла быть снижена до 20, а галоперидола - до 7 мг. Основным результатом явилась сопоставимая эффективность арипипразола (72%) и галоперидола (69%), оцениваемая по шкалам PANSS и CGI, при этом арипипразол превосходил галоперидол по влиянию на негативную симптоматику и симптомы депрессии (шкала MADRS) при длительной терапии. Как известно, важнейшим показателем в длительных исследованиях является время, в течение которого пациент остается на назначенной терапии. По этому параметру (время до отмены препарата по любым причинам) арипипразол достоверно превосходил галоперидол. К 52-й неделе продолжали лечение 52% пациентов, получавших арипипразол, и 44% больных, лечившихся галоперидолом. Наконец, еще один показатель - время от начала терапии до развития обострения - позволил констатировать преимущества арипипразола.

Известные ограничения интерпретации результатов контролируемых исследований связаны с «жесткими» критериями включения (исключение резистентных пациентов, больных с лекарственной зависимостью, суицидальным риском, сопутствующей соматической и коморбидной патологией и т.д.), а также невозможностью использования гибких схем дозирования препаратов. Данное обстоятельство определяет интерес к так называемым натуралистическим исследованиям, особенно для анализа эффективности препарата на этапе длительной терапии ввиду близости таких исследований к условиям реальной клинической практики [10, 16]. К настоящему времени проведено два масштабных натуралистических исследования, в которых проводилось сравнение арипипразола с другими антипсихотическими препаратами. В первом из них - мультицентровом рандомизированном открытом исследовании (ВЕТА) [31] - оценивались результаты крат­косрочной терапии (8 нед). Во втором - мультицентровом рандомизированном открытом исследовании (STAR) [19] - изучались результаты длительного лечения (26 нед). Это исследование проводилось в амбулаторных условиях в 98 центрах 12 стран Евросоюза. Основным критерием включения являлась необходимость смены антипсихотика пациенту ввиду недостаточной эффективности либо плохой переносимости прежней терапии. Всего были включены 593 пациента с шизофренией, из них 555 были рандомизированы. Терапия арипипразолом проводилась 284 больным, а 271 пациент контрольной группы получал лечение по выбору лечащего врача (оланзапин - 80, кветиапин - 110, рисперидон - 81). Переход на новый антипсихотик осуществлялся перекрестно за 14-дневный период. В случае арипипразола рекомендованная стартовая доза в течение 2 нед составляла 15 мг, а в последующем она варьировала в диапазоне от 10 до 30 мг. Оланзапин назначался в дозе от 5 до 20 мг, рисперидон - от 2 до 16 мг и кветиапин - от 100 до 800 мг в сутки. Исследовательскими инструментами в этих работах являлись шкалы CGI и оценочный опросник исследователя (IAQ). Опросник IAQ состоит из 10 пунктов, относящихся к психической и соматической сферам, что позволяет по 5-балльной системе одновременно комплексно оценивать не только эффективность, но и безопасность лечения. Общий результат включает сумму баллов по пунктам: позитивные симптомы, негативные симптомы, когнитивные функции, настроение, седация, нарушения сна, увеличение массы тела, гиперпролактинемия, экстрапирамидные нарушения и акатизия. Оценка проводилась на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й, 18-й и 26-й неделях лечения. Дополнительными инструментами являлись две шкалы для оценки качества жизни (Quality of Life Scale - QLS и Impact of Weight on Quality of Life - IWQoL), а также два опросника - предпочтения лекарственной терапии (POM) и оценки качества жизни Euro-QoL-5D. Основным результатом исследования явилось статистически достоверно большее число респондеров (пациентов, у которых по шкале CGI было зарегистрировано «существенное» или «очень выраженное» улучшение) при терапии арипипразолом. В группе лечившихся арипипразолом оказался также более низким балл по шкале IAQ, что свидетельствовало о лучшем соотношении показателей эффективности и безопасности лечения. Различия между арипипразолом и другими препаратами выявлялись уже на 4-й неделе лечения и сохранялись до окончания терапии. В наибольшей степени арипипразол превосходил другие препараты по пунктам «негативные симптомы», «седация», «повышение массы тела», «когнитивные функции» и «настроение». Также лучшие результаты в основной группе были получены при анализе показателей качества жизни и удовлетворенности лечением. Так, ответ по опроснику РОМ «намного лучше» среди пациентов, лечившихся арипипразолом, был дан в 59% случаев, а при использовании других препаратов - в 30%. Среди родственников, которые также заполняли опросник, это соотношение составляло соответственно 58% к 30% [19].

Особый интерес в рассматриваемом исследовании представляет анализ безопасности терапии. Всего нежелательные явления регистрировались у 77% пациентов, получавших арипипразол, и у 71% больных контрольной группы, в подавляющем большинстве их нельзя было расценить как серьезные. В группе лечившихся арипипразолом это были преимущественно бессонница (24,1%), тревога (16%), головная боль (13,5%) и беспокойство (5%), степень выраженности которых была легкой. Сравнительный анализ по так называемым знаковым побочным эффектам выявил следующие результаты: у 13,5% пациентов основной группы регистрировались экстрапирамидные нарушения и у 8,9% - акатизия. В контрольной группе эти показатели были несколько ниже: 5,6 и 2,3%. В группе лечившихся арипипразолом клинически значимая гиперпролактинемия была выявлена у 16,8%, в контрольной группе этот показатель был существенно хуже - 54,4%. В группе пациентов, получавших арипипразол, в среднем отмечалось снижение массы тела на 0,9 кг (0,7%), в контрольной группе масса тела увеличилась на 2,2 кг (3,2%). Такая же разнонаправленная тенденция в разных группах наблюдалась и среди части пациентов, у которых изменения массы тела были существенны (≥7%). Так, существенная прибавка массы тела в контрольной группе наблюдалась у 21,2% больных (при терапии арипипразолом - у 7,3%), а существенное снижение массы тела регистрировалось в группе арипипразола у 15,8% пациентов (в контрольной - у 9,1%). В целом сходные тенденции наблюдались и по показателям липидного обмена. Терапия арипипразолом в сравнении с другими антипсихотиками в меньшей степени ассоциировалась с повышением показателей липопротеинов низкой плотности (39,1 и 60%), триглицеридов (47,8 и 59,7%) и холестерина (52,9 и 70,2%) [19].

Отчетливая тенденция к снижению массы тела после перевода на арипипразол у пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом с нейролептическим ожирением была подтверждена в недавно опубликованном метаанализе [6]. Авторы провели анализ данных 47 исследований, в которые были включены 784 пациента. Большинство больных переводились на арипипразол с оланзапина - 352 (46%) и рисперидона - 226 (30%), а также типичных нейролептиков - 168 (22%). У небольшой части пациентов увеличение массы тела развилось при терапии амисульпридом - у 17 (3%), клозапином - у 11 (1%) и кветиапином - у 10 (1%). После перевода на арипипразол среднее снижение массы тела составило 2,55 кг, причем в подгруппе больных шизофренией этот показатель оказался выше и составил 2,67 кг. Существенное снижение массы тела (≥7%) регистрировалось у 10,2% больных [6].

Оценка влияния терапии арипипразолом на когнитивные функции при шизофрении явилась предметом еще одного длительного исследования, проведенного в Корее [20]. В открытое исследование продолжительностью 26 нед с гибким режимом дозирования был включен 61 пациент с шизофренией в стабильном состоянии. Основаниями для перевода на арипипразол были недостаточная эффективность и/или переносимость предшествующего лечения, а также низкая комплаентность. Большинство пациентов на терапию арипипразолом были переведены с лечения рисперидоном (57,4%), а также оланзапином (19,7%), амисульпридом (13,1%) и других анти­психотиков (9,8%). Протоколом допускалось назначение корректоров экстрапирамидной симптоматики и гипнотиков, тогда как прием антидепрессантов, нормотимиков, психостимуляторов и других антипсихотиков был запрещен. Основными инструментами оценки явились батарея компьютеризированных тестов нейрокогнитивного функционирования, а также шкала позитивных и негативных синдромов PANSS, шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS) и шкала оценки социального и профессионального функционирования (SOFAS). Полностью завершили 26-недельный курс терапии 35 (57,4%) больных, причем число выбывающих пациентов уменьшалось по мере увеличения продолжительности приема арипипразола. Единственным предиктором прекращения приема препарата оказалась стартовая доза арипипразола 15 мг (77,8%), тогда как при изначальном назначении дозы 10 мг этот показатель был существенно ниже (36,5%). Несмотря на то что в исследование включались пациенты, находившиеся в относительно стабильном состоянии, в процессе лечения оно продолжало постепенно улучшаться. Так, суммарный балл PANSS достоверно снижался, а показатели социального функционирования (SOFAS) повышались. Среди когнитивных показателей статистически значимое улучшение обнаружили такие как вербальная память, исполнительские функции и зрительно-моторная скорость. Улучшение когнитивных функций коррелировало с положительной динамикой негативных симптомов по подшкале общепсихопатологических симптомов PANSS. Зависимости изменения когнитивных показателей от динамики позитивных симптомов выявлено не было.

Таким образом, анализ длительных исследований по применению арипипразола подтверждает, что препарат обладает широким спектром эффективности в отношении как позитивных, так и негативных и когнитивных симптомов при шизофрении. Важной особенностью является благоприятный профиль переносимости, включающий низкий уровень развития метаболических нарушений, гиперпролактинемии, экстрапирамидной симптоматики и седации. Клиническое применение арипипразола - представителя последнего поколения антипсихотических препаратов - может предоставить новые возможности в лечении у пациентов с шизофренией, особенно на этапе длительной терапии.