Поддерживающая терапия является одним из важных аспектов в лечении шизофрении в силу того, что остается важным звеном в профилактике рецидивов заболевания. Специально проведенные исследования показали, что преждевременная отмена терапии положительно коррелирует с низкой эффективностью лечения и соответственно увеличивает риск рецидива заболевания [5, 7, 12]. Так, по данным одного из рандомизированных двойных слепых сравнительных исследований [5], более длительный период времени до отмены антипсихотических средств коррелирует с более выраженной редукцией психопатологической симптоматики. Стабильность приема препарата рассматривается как значимый предиктор более благоприятного течения шизофрении: преждевременное прекращение приема препарата связано с 5-кратным повышением риска рецидива [19].
В настоящее время одной из важных терапевтических стратегий является длительное использование антипсихотических препаратов. Появление новых поколений антипсихотиков (с меньшим числом побочных эффектов и более удобных в использовании) способствовало оптимизации поддерживающей терапии, однако не решало всех проблем.
По мнению ряда исследователей, в ряду факторов, препятствующих проведению эффективной противорецидивной терапии, можно выделить низкий терапевтический комплаенс [9], с которым связана высокая частота отмены терапии [16]. Низкий комплаенс зачастую оказывает влияния на такие показатели течения заболевания, как длительность госпитализаций и частота обострений [13, 21]. Так, J. McEvoy и соавт. [13] в своем исследовании показали, что длительность госпитализации у пациентов с низким комплаенсом достоверно меньше, чем у больных, соблюдавших предписанный режим терапии. В другом исследовании [21] было установлено, что пациенты с неудовлетворительным соблюдением режима терапии госпитализировались в 2,4 раза чаще, чем пациенты с удовлетворительным соблюдением режима терапии. Несоблюдение больными шизофренией предписанного режима терапии имеет разные причины, начиная от особенностей действия используемых препаратов (частые нежелательные явления) и заканчивая влиянием самого заболевания на поведение пациента (некритичность к своему состоянию, когнитивные нарушения) [17]. По данным J. Cramer и R. Rosenheck [4], в среднем только 58% больных, получающих антипсихотические препараты, соблюдают предписанный режим терапии. При этом частота неполного соблюдения режима терапии у больных шизофренией при применении антипсихотиков увеличивается с течением времени после выписки из стационара. Так, P. Weiden и A. Zygmunt [23] установили, что даже в условиях усиленного наблюдения за приемом лекарств (мониторинг со стороны персонала, подсчет таблеток, дневники пациентов, отчет аптеки, определение концентрации препарата в крови) по меньшей мере 50% пациентов не соблюдали режим в течение первого года и 75% - в течение второго года после выписки из стационара.
Известно, что проблема несоблюдения больными шизофренией режима терапии во многом может быть решена использованием депонированных форм антипсихотиков. В настоящее время помимо уже давно используемых депонированных препаратов, таких как флуфеназин и галоперидол, появляются депонированные формы атипичных антипсихотиков. Они более предпочтительны для длительной терапии в силу того, что обладают меньшей токсичностью и невысоким риском развития экстрапирамидной симптоматики. Одним из таких препаратов является палиперидона пальмитат - депонированная форма палиперидона.
Палиперидон относится к классу производных бензисоксазола. Он является центрально действующим антагонистом дофаминовых рецепторов 2-го типа (D
Палиперидона пальмитат является практически нерастворимым эфиром. В процессе его производства при диспергировании в жидкости образуются наночастицы с увеличенной площадью поверхности. В отличие от традиционных депонированных лекарственных форм на основе масляного растворителя, этот метод позволяет получить наносуспензию палиперидона пальмитата в воде. После введения палиперидона пальмитата изотонический водный буфер легко проникает в мышечную ткань, а малорастворимые в воде частицы палиперидона пальмитата локализуются в месте инъекции. Они очень медленно растворяются в межклеточной жидкости перед тем, как подвергнуться гидролизу эстеразами мышечной ткани до пальмитиновой кислоты и действующего вещества палиперидона.
В ряде рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований [2, 3, 6, 8, 11, 15] была установлена антипсихотическая активность палиперидона пальмитата при лечении шизофрении и определен его профиль безопасности (переносимости) посредством тестирования разных доз препарата и способов введения. Было выявлено, что по профилю нежелательных явлений палиперидона пальмитат не отличается от своих предшественников - палиперидона-ER, респиридона и рисполепта конста - и не имеет каких-либо новых, характерных именно для него нежелательных эффектов. В ходе как кратковременного, так и длительного применения была показана хорошая антипсихотическая активность препарата в периоды обострения и в рамках поддерживающей терапии.
Цель настоящего натуралистического исследования - изучение эффективности палиперидона пальмитата в качестве поддерживающей (противорецидивной) терапии. В задачи исследования не входила непосредственная оценка его антипсихотической активности, тестировалась лишь возможность перевода пациентов с пероральных антипсихотиков на депонированный препарат. Исходя из этого, в исследование включались больные шизофренией без выраженной психотической симптоматики (в состоянии ремиссии), а также пациенты с вялотекущей шизофренией.
Материал и методы
Изученная выборка пациентов была сформирована из числа больных, проходивших стационарное лечение в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств Научного центра психического здоровья РАМН в 2012-2013 гг.
В выборку были включены больные негативной шизофренией, соответствующие следующим критериям: длительность заболевания не менее 3 лет; непрерывный прием антипсихотических препаратов не менее 2 лет; доминирование в клинической картине негативных расстройств, при минимально выраженной позитивной симптоматике; согласие на использование депонированной формы антипсихотика. Критериями исключения были сопутствующие органические заболевания ЦНС и тяжелая соматическая патология в фазе декомпенсации; наличие в анамнезе выраженных аллергических реакций; резистентность к палиперидону в анамнезе.
Таким образом, в изученную выборку вошли 14 пациентов, 6 мужчин и 8 женщин, средний возраст которых был 33,8 года. Бо'льшую часть выборки составили пациенты с вялотекущей (неврозоподобной) шизофренией (F.21.3) - 9 наблюдений. У 4 диагностирована параноидная (приступрообразная) шизофрения в стадии ремиссии (F.20.015), у 1 - кататоническая шизофрения, также в стадии ремиссии (F.20.215). Длительность заболевания варьировала от 5 до 10 лет (в среднем 7,5 года).
В психическом статусе пациентов на момент включения в исследование доминировали негативные проявления и неврозоподобная симптоматика. Последняя была представлена преимущественно астеническими проявлениями, расстройствами тревожно-фобического круга (ипохондрические фобии, генерализованная тревога) и неглубокими аффективными нарушениями (депрессии легкой степени тяжести, дистимия). Среди негативных расстройств преобладали явления астенического характера (с выраженной редукцией энергетического потенциала, явлениями аутохтонной астении и неглубокими когнитивными нарушениями) - 8 случаев, а также дефицитарные нарушения спектра псевдоорганического дефекта (с грубыми нарушениями мышления, снижением общего уровня личности, интеллектуальным обеднением).
К моменту включения в исследования все пациенты получали рутинную психофармакотерапию (комбинированное использование антидепрессантов и антипсихотиков различных групп) не менее 2 нед. В качестве основного антипсихотика поддерживающей терапии использовались: рисперидон - у 4 больных, оланзапин - у 2, кветиапин - у 2, арипипразол - у 1, сульперид - у 1, остальные 4 пациента принимали галоперидол в дозах до 10 мг/сут.
Палиперидона пальмитат назначали на следующий день после отмены предыдущего антипсихотика. Препарат вводили по стандартной схеме: 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 нед (обе инъекции в дельтовидную мышцу). В дальнейшем (в случае отсутствия значимых нежелательных явлений и признаков ухудшения психического состояния), через 4 нед, проводили третью инъекцию в дозе 75 мг. Планируемая продолжительность исследования составила 8 нед.
Ввиду того что к моменту включения в исследование все пациенты принимали тригексифенидил (в дозах от 2 до 8 мг/сут), дальнейшее лечение также проводилось с использованием данного корректора без изменения суточной дозировки. Продолжено было и лечение антидепрессантами, использовавшимися по прежней терапевтической схеме. В процессе исследования допускалось изменение режима дозирования антидепрессанта - его замена или отмена.
В исследовании использовались оценочные шкалы: шкала позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS) и шкала общего клинического впечатления (CGI). Оценка проводилась еженедельно. В виду того что задачей исследования являлась оценка эффективности палиперидона пальмитата в качестве средства поддерживающей терапии, критериями положительного ответа на терапию были показатели «без изменений», «незначительное улучшение», «улучшение» и «выраженное улучшение» по CGI.
Оценка безопасности лечения учитывала данные физикального обследования, лабораторные показатели, а также зарегистрированные нежелательные явления (по модифицированной шкале оценки побочных эффектов - UKU).
Результаты и обсуждение
Группу респондеров составили 12 (85,7%) пациентов. Лишь у 2 больных к концу 4-й недели было зафиксировано ухудшение состояния. Следует отметить, что в обоих случаях речь шла о больных с неврозоподобной шизофренией, с преобладанием тревожно-фобических расстройств. У остальных 12 пациентов выборки к моменту завершения исследования состояние определялось (по CGI) как «улучшение» (4), «незначительное улучшение» (5), «без изменений» (3).
В группе респондеров в течение первых 3-х недель терапии не было зафиксировано достоверной динамики состояния, однако к концу 1-го месяца отмечались признаки положительной динамики. У 2 больных с отрицательным ответом на терапию ухудшение состояния проявлялось усилением тревоги к концу 2-й недели терапии и стойко сохранялось в течение всего периода наблюдения (4 нед). В этих случаях дальнейшее использование палиперидона пальмитата было признано нецелесообразным.
На рис. 1 и 2 показана динамика среднего балла PANSS в целом и по подшкалам.
Как видно из представленных данных, исходный средний балл PANSS в выборке был изначально относительно невысок (что определялось критериями включения в исследование). В целом выборка характеризовалась низким баллом по подшкале позитивных симптомов и достаточно высокими показателями по подшкалам негативных расстройств и общей психопатологии.
Динамика среднего балла PANSS показывает, что перевод пациентов на палиперидона пальмитат не сопровождается ухудшением психического состояния. При этом значимое клиническое улучшение регистрируется достаточно поздно - к середине 2-го месяца лечения. Как видно из рис. 2, именно в эти сроки наблюдается достоверное снижение показателей подшкал негативных расстройств и общей психопатологии.
Клинически улучшение проявлялось снижением интенсивности в первую очередь неврозоподобной симптоматики - в значительной степени редуцировались астенические проявления, а также ипохондрическая фиксация на состоянии. Выявлена также положительная динамика тревожно-фобической симптоматики, однако с учетом того что большинство пациентов получали сопутствующую терапию антидепрессантами, обладающими анксиолитической активностью, уверенно судить о влиянии препарата на проявления тревоги не представляется возможным.
Динамика негативных расстройств реализовывалась прежде всего повышением общего уровня активности. Пациенты лучше вовлекались в социальные взаимодействия, становились более общительными и инициативными. В 6 наблюдениях отмечено улучшение когнитивных функций, что проявлялось более легкой концентрацией внимания, снижением интенсивности регистрировавшихся ранее нарушений мышления (ментизм, соскальзывание, разноплановость).
Таким образом, данные проведенного натуралистического исследования показали, что использование палиперидона пальмитата в качестве основного антипсихотического средства в поддерживающей (противорецидивной) терапии больных шизофренией является хорошей альтернативой традиционному (пероральному) использованию антипсихотических препаратов.
Следует отметить, что представленные результаты, по всей вероятности, отражают лишь часть спектра психофармакологической активности палиперидона пальмитата, поскольку получены на небольшой выборке больных с доминирующими негативными расстройствами. Соответственно, необходимы дальнейшие исследования других выборок с использованием различных лекарственных стратегий (в том числе и монотерапии).
Что касается вопроса безопасности использования палиперидона пальмитата, то дизайн настоящего исследования (предполагающий его совместное использование с другими психотропными препаратами и корректором экстрапирамидных нарушений) не позволил сделать надежных выводов. Однако следует отметить, что перевод пациентов на палиперидона пальмитат не потребовал коррекции средних суточных доз тригексифенидила. Таким образом, не было выявлено тенденции к усилению экстрапирамидной симптоматики по сравнению с предшествующей терапией. Данное обстоятельство, как и факт, что за 2 мес терапии не было выявлено значимых нежелательных явлений, свидетельствует в пользу безопасности препарата.