В последнее время в медицинской документации и литературе используется терминология статистической классификации МКБ-10 [13], где нет даже названия основного заболевания (нозологическая форма) [8] и неоправданно широко применяются синдромальные диагнозы типа «серозный менингит», «герпетический энцефалит» и др. [5]. Такой подход приводит к ошибочному определению сущности конкретного заболевания и назначению неадекватного лечения [12]. К сказанному следует добавить, что с развитием «новейших диагностических технологий» и их практическим применением интерпретация результатов лабораторных и инструментальных исследований, выводы многочисленных авторов о роли вирусов (особенно вирусы простого герпеса (ВПГ) 1, 2-го типа, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6-го типа (ВГ-6) «в этиопатогенезе (этиологии)» различных заболеваний по меньшей мере вызывают недоумение, к чему редколлегия журнала уже привлекала внимание читателей [22].

Появление в выпуске №2 журнала обсуждаемой статьи, в которой авторы утверждают наличие у больной 14 лет «атипичного течения вирусологически подтвержденного герпетического энцефалита», делает необходимым вернуться к рассмотрению некоторых вопросов диагностики острых нейроинфекций с позиций доказательной медицины. При всей внешней обеспеченности рассматриваемой публикации результатами использования современных методов обследования, ее содержание вызывает много вопросов.

Вся система доказательств в представленном в статье наблюдении по сути построена на основании ложного допущения, будто выделение (обнаружение) вируса или его антигена в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) равноценно диагнозу и является свидетельством текущего инфекционного процесса в ЦНС. Наряду с вирусологическими данными авторами в качестве «характерных» для герпетического энцефалита приводятся также результаты нейровизуализации, изменения ЭЭГ и серологического исследования.

При обсуждении вирусологического аспекта проблемы начнем с рассмотрения особенностей течения инфекционного процесса, обусловленного ВПГ1,2, ЦМВ и ВГ-6 и другими представителями группы герпетических вирусов. Первичное инфицирование в подавляющем большинстве случаев происходит в раннем детском возрасте, на протяжении всей последующей жизни человека эти возбудители постоянно находятся в организме (это состояние определяется различными близкородственными понятиями — здоровое носительство, вирусоносительство, хроническое инфицирование, персистенция (вируса), латентная (дремлющая) инфекция), выделение их во внешнюю среду зачастую происходит бессимптомно. Так, в латентной фазе инфекции факторами передачи ВПГ1 могут быть слюна, секрет генитального тракта и др.

В утвержденных Департаментом здравоохранения Москвы методических рекомендациях [4] указывается, что обнаружение в клинических пробах ДНК или РНК возбудителей латентных инфекций еще не означает наличия патологического процесса, не может автоматически интерпретироваться как диагноз заболевания и определять необходимость проведения специфической («этиотропная») терапии. Речь идет о том, что в диагностике герпесвирусных инфекций, способных к длительному латентному пребыванию в организме, «для подтверждения активного процесса молекулярно-биологические (ПЦР) должны применяться в комплексе с другими лабораторными методами (ИФА, НРИФ, культуры клеток)» [9].

Что касается серологических методов при первичной инфекции, диагностическое значение имеют выявление антител (АТ) класса IgM и/или 4-кратное и более нарастание титров АТ класса IgG в парных сыворотках, полученных в ранние сроки от начала болезни [4]. Именно это условие чаще всего нарушается. При реактивации или реинфекции формируется так называемый вторичный иммунный ответ с одновременным появлением IgM и образованием IgG в более короткий срок (7—14 дней). Если при первичной инфекции достаточно выявить сероконверсию — появление Ig M как таковых, то для вторичного ответа «доказательством может служить только их 4-кратное нарастание» [17].

Содержание АТ в сыворотке и ЦСЖ больной, по-видимому, выявляли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Хотя в статье метод не указан, известно, что этим методом определяются комплексные АТ классов М и G, которые свидетельствуют об инфицировании, но не всегда позволяют связать клинические проявления именно с ВПГ (или ЦМВ и т.д.). Необходимо учитывать, что 1) титр АТ (серопозитивность) не всегда соответствует клиническим проявлениям, 2) АТ класса М могут обнаруживаться в крови в течение нескольких месяцев или лет после первичного инфицирования, 3) АТ к ВПГ выявляются у 90—95% лиц старше 15 лет, не имеющих клинических симптомов герпетической инфекции.

При решении всех этих вопросов в практическом плане можно ориентироваться на воспроизводимую с рядом изменений таблицу

Таблица

Уровни АТ класса IgG могут оказаться при определении относительно высокими, но и здесь необходимо сделать ряд замечаний. В рассматриваемой работе собственно титры АТ к ВПГ не указаны, ответ приводится в показателях так называемой «оптической плотности», что не одно и то же. Минимальный показатель в ответах подобного типа равен нулю, максимальный — обозначается «>>3,0» (резко положительный), но нужно еще знать, что все это означает: «коэффициенты позитивности, КП», «оптическая плотность, ОП», «авидность АТ» и т.д. Например, с какого разведения сыворотки начинается опыт и т.п. Традиционные ответы, выраженные в титрах АТ, легко читаются, понятны, сопоставимы. Так, для реакции связывания комплемента (РСК) при начальном разведении 1:2 уже титр 1:8 будет диагностическим (скажем, в случае RW крови), титры 1:64—1:128 высокими, а титр 1:512 — очень высоким. Для ИФА обычно начальными и берут разведения, близкие к 1:800, редко — 1:200 и ниже. Соответственно ответ 1:1600 в первом случае будет лишь слабо положительным, во втором — диагностически значимым (4-кратный рост). Максимальные титры в ИФА могут достигать 1:73 000—1:220 000. К сожалению, сейчас редко кто из вирусологов работает по классическим методикам из-за дороговизны реактивов. Практически все перешли на работу с «коммерческими наборами», которые имеют ряд недостатков, уже обсуждавшихся в литературе [26]. Это касается и тест-систем для диагностики ВПГ1,2 [26]. К тому же следует учитывать, что тест-системы могут быть разработаны собственно не для диагностики и научных исследований, а с целью скрининга — выявления степени инфицированности населения [25].

В рассматриваемой работе не приведены данные о содержании у больной АТ к другим возбудителям, в первую очередь — близкородственным (ЦМВ, варицелла-зостер вирусу, вирусу Эпштейна—Барр), т.е. отсутствуют группы сравнения (внешний контроль), что также является существенным недостатком. При этом следует обратить внимание на то, что «одновременная положительная сероконверсия к нескольким вирусным антигенам не является непременным доказательством смешанной инфекции» [14]. Ошибки подобного рода нередко встречаются.

Авторы ссылаются на значение небольших колебаний уровней IgG к ВПГ с 56-го по 144-й день болезни, однако в материалах не приведено их достоверное изменение в течение сроков наблюдения. Вследствие широкой распространенности герпетической инфекции выявление специфических АТ в сыворотке (даже при высоком титре) не имеет диагностического значения [2]. О значении IgM в качестве доказательства первичного инфицирования, реактивации латентной инфекции или реинфекции было сказано выше. Полное отсутствие у больной АТ этого класса за весь период болезни говорит само за себя.

Таким образом, утверждение авторов, что ими приводится наблюдение «вирусологически подтвержденного» герпетического энцефалита при дифференцированном подходе к трактовке приведенных в статье результатов исследования сыворотки и СМЖ, можно признать недостаточно убедительными.

Наряду с результатами вирусо- и серологического обследования авторы рассматриваемой публикации в качестве «характерных (типичные)» для герпетического энцефалита приводят изменения, полученные при МРТ головного мозга. В литературе, действительно, получила весьма широкое распространение точка зрения, будто «одно- или двустороннее повреждение (ВПГ) височной доли…» [10], «особенно в медиобазальных отделах, островке» [16], «преимущественно в области старой мозговой коры, глубине височной доли, области аммонова рога и базальной лобной коре» [20] подтверждает специфическую природу очага. Этому утверждению находят простое объяснение: «нейрональный путь проникновения (вирус из носоглотки) в ЦНС», который в итоге «попадает в луковицы обонятельных нервов, в тригеминальные ганглии» [24]. При этом всегда указывают, что «при остром развитии герпетического энцефалита в веществе мозга формируются очаги колликвационного некроза…» [16], полагая понятия «герпетический энцефалит» и «некротический энцефалит» тождественными. При этом не всегда учитывается, что приведенное положение — только гипотеза. ВПГ является не безусловным, а только «наиболее вероятным этиологическим фактором подобного поражения [18]. Вместе с тем сравнительно ограниченное количество подобных наблюдений, равно как и широкое распространение латентного носительства ВПГ среди людей, начиная с детского возраста (90—98% населения [16]), создает значительные трудности в трактовке патогенеза и этиологической роли ВПГ в генезе острых некротических энцефалитов [18]. Достоверными являются основанные на выделении вируса в культуре ткани [17] диагностические способы и соответствующие клинические данные. Естественно полагать, что «некротический энцефалит не должен считаться синонимом герпетического, такой процесс может развиться и при других вирусных энцефалитах» [20] (и не только вирусных).

Что касается описанной авторами больной Ш., то при первом заболевании, с 26.12.10 по 26.01.11 (когда в ЦСЖ была выявлена ДНК ВПГ, но АТ не исследовались) речь об «энцефалите» вообще не шла. При повторном заболевании в феврале 2011 г. — герпетическая его природа не была доказана вирусологическими и серологическими исследованиями, не было получено достоверных признаков реактивации ВПГ, воспалительные изменения в ЦСЖ отсутствовали. В статье не приводится и стандартное описание МРТ головного мозга и, вероятно, допущена опечатка и следует читать «МРТ…в Т2 режиме», поскольку в режиме Т1 очаг выглядит более темным, а более светлым — на Т2-ВИ. Удивляет, что при таком анамнезе у больной, повторно госпитализированной 15.02.11 с жалобами на головную боль, слабость, снижение памяти, наличием при поступлении температуры 38,5°С, менингеальных симптомов, ЦСЖ была исследована только через 7 дней (22.02.11).

В неврологии в некоторых случаях (инфекционные заболевания ЦНС) установление диагноза целиком основано на результатах поясничной пункции и исследования ЦСЖ [23].

Если верхняя граница нормального числа клеток в ЦСЖ составляет 5 в 1 мкл (15/3; но «5000 клеток в 1 мл» [3]), при различных неинфекционных заболеваниях ЦНС обычно наблюдается небольшой цитоз до 20 в 1 мкл, то при инфекционных заболеваниях с поражением оболочек и вещества мозга «отмечаются несравненно более грубые изменения» [23]. Полученный у больной Ш. за 4 мес болезни с 15.02.11 однократно цитоз 11 клеток — явно недостаточное основание утверждать о наличии «энцефалита». Авторы, изучавшие острые вирусные инфекции у детей, в частности Е.В. Лещинская и И.Н. Мартыненко [11], подчеркивают, что именно плеоцитоз является одним из серьезных критериев при проведении дифференциальной диагностики между острым энцефалитом и энцефалопатией, органическим поражением ЦНС различного генеза.

В литературе [2] указывается, что «вероятность ложноположительных результатов диагностики (при обследовании ЦСЖ методом ПЦР на ВПГ) близка к нулю». Подобное утверждение справедливо только для случаев первичной инфекции (первая встреча с этим вирусом). Интерпретация результатов молекулярно-генетических методов диагностики при исследовании биологического материала от больных с хронически протекающими инфекционными процессами всегда представляет существенные трудности [7], особенно при хронической (персистирующая) инфекции, с пожизненным паразитированием возбудителя в организме. Генетический материал при этом сохраняется в биологических жидкостях неопределенно долгое время. Именно это обстоятельство даже при условии гибели возбудителя препятствует использованию подобных методов (ПЦР) для установления факта излеченности» [7].

Ложноположительные результаты при обследовании ЦСЖ чаще всего могут получаться из-за присутствия в ней форменных элементов. Эти клетки (лимфоциты, полинуклеары), как и мононуклеарные фагоциты (моноциты, макрофаги), эритроциты, тромбоциты несут на своей поверхности специфические рецепторы и могут являться «мишенью» для ВПГ и других возбудителей. Тест ПЦР с ЦСЖ может давать ложноположительные результаты также вследствие контаминации ЦСЖ кровью при выполнении люмбальной пункции. При том что жидкость окрашивается видимым образом «в розово-красный цвет, если содержание эритроцитов превышает 500 в 1 мкл» [23]. Сказанное дает основание утверждать, что авторы, которые для подтверждения диагноза гепетического энцефалита высоко оценивают метод ПЦР, по существу себя же и опровергают, поскольку характеризуют герпетический энцефалит как острый некротизирующий геморрагический процесс.

При рассмотрении опубликованной статьи Е.П. Деконенко и соавт. нельзя не остановиться и на клиническом, т.е. нозологическом аспекте проблемы. Клиника инфекционных болезней требует формулирования нозологического диагноза. Случай с больной Ш., которой в больнице был установлен диагноз «серозный менингит», а в инфекционной больнице Москвы — «герпетический энцефалит», наглядный пример использования такой формулировки диагнозов, в которой нет названия основного заболевания, ибо диагностика «герпетического энцефалита» остается сугубо синдромологической» [18]. По нашему мнению, регистрация указанных диагнозов не должна проводиться.

Органопатологический подход при неправильной трактовке сущности заболевания, ложноположительных результатах обследования может повлечь за собой и назначение неадекватного лечения. Это касается и назначения ацикловира по поводу «серозного менингита», т.е. при воспалении оболочек мозга. Ацикловир является противовирусным препаратом, но не противовоспалительным средством. Если авторы обсуждаемой статьи считают, что ацикловир «улучшает исходы заболевания», то это не подтверждается повторной госпитализацией больной Ш. с ухудшением состояния здоровья. При этом есть данные, что при инфекциях, протекающих с синдромом менингита, естественная санация ЦСЖ в подавляющем большинстве случаев и без какого-либо специфического лечения завершается к концу 3-й недели болезни [21]. Повторное назначение больной ацикловира «в максимальной дозе в течение 2,5 нед с переходом на пероральный прием в течение месяца» было тем более безосновательным.

В области лечения имеется ряд ложных установок. Это относится прежде всего к переписываемому с 80-х годов прошлого века бездоказательному утверждению, будто ацикловир снизил летальность от герпетического энцефалита с 70—80 до 35% и менее (при этом не упоминается, что при специальной проверке сведения о зарегистрированных «случаях ГЭ» оказываются завышенными на 50% и более) [6]. Проблема практически полностью перешла в плоскость необоснованного применения ацикловира, ибо оно не опирается на серьезную доказательную базу. Другая догматическая установка связана с длительностью применения ацикловира. Он не влияет на сформировавшиеся очаги деструкции (которые, по данным КТ, МРТ, в «типичных» случаях определяются с 3—5-го дня болезни) [11]. Ацикловир не обладает свойствами «нейропротекции» и не влияет на когнитивные расстройства. Неверное освещение рядом современных авторов проблемы «энцефалитов» с позиций органопатологии приводит к участившимся случаям ошибочной интерпретации данных КТ- и МРТ-обследования больных.

«Острые нейроинфекции» — это не синдром, а особая группа инфекционных болезней со своей клинико-анатомической спецификой, обусловленной наличием признаков воспаления оболочек и вещества мозга [1—3, 15, 19].

В их диагностике на первом месте по степени значимости (доказательность), должен быть нозологический подход.