В данной статье вопрос о применении омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в неврологии рассматривается по отдельным группам заболеваний.

Сосудистые заболевания головного мозга остаются важнейшей медико-социальной проблемой, значимость которой определяется их широкой распространенностью, высокой частотой смертности и инвалидизации, а также тяжелым социально-экономическим бременем, которое ложится на семью больного и общество в целом [1].

В настоящее время хорошо изучена роль таких факторов риска развития ишемического инсульта, как артериальная гипертония, атеросклероз, нарушение ритма сердца, инфаркт, курение, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, изменение в системе гемостаза, употребление алкоголя. Имеющиеся эпидемиологические и клинические данные указывают на потенциально высокую эффективность омега-3 ПНЖК в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Противовоспалительный, антиатеросклеротический, антиагрегантный и нейропротекторный эффекты омега-3 ПНЖК делают весьма перспективным их использование для терапии и профилактики инсульта и других форм цереброваскулярной патологии.

Нейропротекторный эффект омега-3 обусловлен производными омега-3 ПНЖК - нейропротектинами и резолвинами. Экспериментальное исследование [12] нейропротекции омега-3 при окклюзии средней мозговой артерии, проводившееся с использованием многопараметрической МРТ, в течение 24 ч от начала ишемии, позволило установить расширение пенумбры в среднем на 18-20%, в то время как при приеме докозагексаеновой кислоты (ДГК) происходило значимое снижение площади поражения головного мозга - 17% (p=0,001).

В другой серии экспериментов [7] применение ДГК на 3-м часу после экспериментальной ишемии привело к значительному уменьшению неврологического дефицита и общего объема инфаркта (по данным МРТ) – на 40%. Общий объем поражения в группе животных, получавших ДГК, был снижен во всех временны`х точках. Анализ липидной фракции подтвердил, что омега-3 потенцировал синтез нейропротектина D1 в пенумбре, ускоряющего нейрорепаративные процессы. Было также установлено [31], что предварительный прием животными ДГК (перед проведением экспериментальной окклюзии) укрепляет ERK- и Bcl-2-опосредованные механизмы выживания нейронов. Положительный эффект ДГК заключался в уменьшении нарушений гематоэнцефалического барьера, снижении отека мозга, понижении уровней малонового диальдегида, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и каспазы-3 - одного из основных ферментов каскада апоптоза. Повышение антиоксидантного потенциала (о чем свидетельствует снижение уровня МДА, повышение активности супероксиддисмутазы и уровней глутатиона) обнаруживается только тогда, когда омега-3 принимаются ежедневно в течение достаточно длительного времени.

Известно, что при инсульте наблюдаются инфильтрация лейкоцитов и повышение экспрессии провоспалительных генов, что способствует провоспалительному компоненту повреждения нервной ткани, а аспирин, широко применяющийся для предотвращения цереброваскулярных заболеваний, активизирует дополнительные пути обмена, которые включают продукцию резолвинов - производные омега-3. Было обнаружено [28], что производное ДГК, известное как 10,17 S-докозатриен, ингибирует инфильтрацию лейкоцитов, их активацию (уровни сигнального белка NfkappaB) и индукцию циклооксигеназы-2 в моделях экспериментального инсульта, т.е. наличие определенного синергизма при использовании омега-3 ПНЖК и аспирина.

В ряде работ [19, 22, 29] было установлено, что регулярное употребление рыбы (и, следовательно, омега-3 ПНЖК) снижает риск ишемического инсульта. Например, в исследовании [29] когорты из 4775 участников 65-98 лет, было зарегистрировано 626 случаев инсульта в течение 12 лет. Многофакторный анализ показал, что потребление рыбы было обратно пропорционально риску инсульта (p=0,04), прежде всего ишемического (p=0,02); при приеме рыбы от 1 до 4 раз в неделю, риск ишемического инсульта снижался на 27% по сравнению с потреблением рыбы менее 1 раза в месяц. В двух других исследованиях, которые охватывают 43 671 мужчину 40-75 лет, за 12 лет наблюдений было зарегистрировано 608 случаев инсульта. Их анализ показал, что риск ишемического инсульта был на 43% ниже среди тех, кто чаще ел рыбу.

В одном из исследований учитывался также фактор курения. Так, G. Mahe и соавт. [27] при обследовании 124 пациентов (среди них 66% курильщиков) с ишемическим инсультом, подтвержденным МРТ, и 50 здоровых (34% курильщиков) было установлено, что пациенты с ишемическим инсультом характеризовались более высоким потреблением насыщенных жирных кислот (p<0,001) и более низким ненасыщенных - омега-3 ПНЖК (p=0,013); результаты оставались статистически значимыми даже после поправок на возраст и пол. В этой же работе было отмечено, что течение инсульта у пациентов с атеросклерозом сонной артерии было более тяжелым, чем у пациентов без атеросклероза этой артерии (p=0,024). Авторы сделали вывод, что включение рыбы в рацион питания и обогащение диеты препаратами стандартизированных омега-3 ПНЖК может быть полезным в профилактике ишемического инсульта, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска.

Нормальное функционирование зрительной системы невозможно без слаженной системы трофических факторов, элиминационных биохимических систем и адекватной антиоксидантной системы. Витамины, микроэлементы, биофлавоноиды и омега-3 ПНЖК участвуют на всех этапах работы зрительной системы [5]. Отклонения в обеспеченности микронутриентами приводит к дегенеративным изменениям и ускоренному старению тканей глаза. И, напротив, накопление ДГК в мембранах клеток ЦНС необходимо для оптимального функционирования сетчатки и других отделов головного мозга, в том числе участвующих в распознавании зрительных образов. ДГК не только служит антиоксидантом, но и обладает значительным регенераторным потенциалом клеток зрительных рецепторов [26].

В ряде клинических исследований было охарактеризовано положительное воздействие препаратов и пищевых смесей на основе ДГК на функцию зрения.

Зависимость остроты зрения новорожденных от их обеспеченности омега-3 ПНЖК была изучена [9] в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. 244 новорожденных были рандомизированы на прием в течение 12 мес одной из 4 смесей, содержащих эквивалентное число калорий и различные количества омега-3: 0 (контроль), 0,32, 0,64 и 0,96% ДГК. Острота зрения измерялась зрительно-индуцированными потенциалами. К 12-му месяцу новорожденные на контрольной смеси характеризовались пониженной остротой зрения по сравнению с детьми, получавшими даже смесь с минимальным содержанием ДГК (p<0,001).

Есть также исследование, касающееся пигментного ретинита [8]: обследовали 208 пациентов 18-55 лет, которые были рандомизированы на получение 1200 мг/сут ДГК+15 000 МЕ/сут витамина А (ретинола пальмитат) либо на насыщенные жирные кислоты + витамин А. Во всей когорте более низкие уровни ДГК в эритроцитах соответствовали более низкой чувствительности полного поля в течение 4 лет наблюдений (p=0,05). Прием ДГК+витамин А способствовал статистически значимой приостановке развития заболевания по сравнению с группой, получавшей насыщенные жиры и витамин А.

Было установлено, что омега-3 ПНЖК оказывают протективный эффект при макулярной дегенерации и катаракте [35]: наблюдения 3654 больных показали, что прием одной порции рыбы в неделю способствовал снижению риска развития ранней макулярной дегенерации (ОШ 0,69, 95% ДИ 0,49-0,98), в первую очередь среди участников с более низким потреблением линолевой кислоты (ОШ 0,57, 95% ДИ 0,36-0,89). Наблюдения в течение 5 лет в этой же когорте [36] показали, что более высокий прием омега-3 ПНЖК снижает риск центральной катаракты (р=0,0027); также снижался риск субкапсулярной катаракты (р=0,015).

Защитный эффект омега-3 ПНЖК проявляется у больных позднего возраста [14]. Так, в когорте 38 022 медсестер и женщин-врачей (возраст 54,6±7,0 лет) оценивались параметры диеты и наличие диагноза «возрастная дегенерация макулы». На момент начала исследования ни одна из участниц не имела данного диагноза, а через 10 лет наблюдений дегенерация макулы (в большинстве случаев сочетание друз и изменений пигментного эпителия сетчатки) была выявлена у 235 человек. Потребление одной и более порций рыбы в неделю соответствовало снижению риска заболевания на 42% при сравнении с теми, кто потреблял менее одной порции в месяц. Женщины с самым высоким потреблением ДГК характеризовались существенно более низким риском дегенерации макулы (ОШ 0,62, 95% ДИ 0,44-0,87). Сделан вывод, что регулярное потребление ДГК связано со значительным снижением риска возрастной дегенерации макулы и может оказаться полезным в первичной профилактике заболевания.

Перспективным направлением использования омега-3 ПНЖК в офтальмологии считают [18] применение омега-3 для терапии «сухого глаза». В эксперименте резолвины и нейропротектин D1, синтезируемые в организме из омега-3, способствовали увеличению объема смачивающей жидкости и уменьшению воспаления, что позволяет предотвращать такие клинические осложнения, как эрозия роговицы и язвы. В проспективном двойном слепом исследовании [39] 36 пациентов с «сухим глазом» были рандомизированы для получения 450 мг ЭПК+300 мг ДГК или плацебо в течение 90 дней. Обследуемые заполняли опросник субъективной симптоматики болезней слизистых глаза, прошли различные офтальмологические обследования (включая окрашивание роговицы, флюорометрию, тест Ширмера 1-го типа, эвапорометрию), были проведены оценка липидного состава и сбор секрета тарсальных гланд. В конце исследования глазная симптоматика исчезла у 70% пациентов, принимавших омега-3, а в группе плацебо - только у 7% пациентов. Тест Ширмера и флюорометрия указали на увеличение секреции и объема слезной жидкости в группе пациентов, получавших омега-3.

Многие заболевания нервной системы, особенно раннего возраста, формируются во время беременности и нарушения питания матери провоцируют развитие этих заболеваний. Во II и III триместрах беременности особо важную роль в развитии мозга плода, в том числе зрительных, когнитивных и нейромоторных функций, играет ДГК. В экспериментальных исследованиях [11, 40] с культурой нервной ткани было установлено, что ДГК способствует росту нейритов, формированию синапсов, экспрессии синаптических белков и повышает синаптическую активность. И наоборот, дефицит ДГК ингибирует рост нейритов и синаптогенез, способствует уменьшению уровней белков синапсинов и глутаматных рецепторов. Эти эффекты ДГК на рост нейронов могут представлять важные клеточные аспекты поддержки когнитивных функций плода и впоследствии новорожденного.

Что касается лечения детей, то прежде всего следует упомянуть работу C. Henriksen и соавт. [20], которые показали, что ПНЖК способствуют развитию нервной системы у детей; в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 141 ребенок с массой тела при рождении <1500 г (возраст 1-10 дней) были рандомизированы на прием 32 мг ДГК+31 мг АРК на 100 мл материнского молока или необогащенного молока в течение 9 нед. Оценка нейропсихического развития через 6 мес от начала исследования показала, что прием омега-3 ПНЖК приводил к лучшему «когнитивному баллу» (53,4 балла) по сравнению с контрольной группой (49,5 балла).

В ряде исследований [16, 17, 32] изучалось влияние разных по содержанию ДГК питательных смесей на когнитивное развитие детей. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании [17] 181 новорожденный (возраст 1-9 дней) получали одну из 4 питательных смесей в течение 12 мес. Смеси различались по содержанию ДГК: 0, 0,32, 0,64 и 0,96%; все смеси содержали 0,64% арахидоновой кислоты. Когнитивные функции оценивались в 18 мес по шкале развития ребенка Бейли (BSID II). Показатели когнитивного развития были выше у детей, получавших любую смесь с ненулевым содержанием ДГК (104 и 98 баллов, р=0,02). Таким образом, пищевые добавки с ДГК в течение 1-го года жизни способствуют повышению когнитивного развития в 18-месячном возрасте. Содержание ДГК в 0,32% является вполне адекватным для улучшения когнитивных функций. Кроме того, дети, получавшие смеси с добавками ДГК, имели более высокие баллы тестов на целенаправленное поведение [16]. Так, в одном из двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [32] группа из 175 детей 4 лет была рандомизирована для получения 400 мг ДГК/сут или плацебо в течение 4 мес. Результаты регрессионного анализа указали на статистически значимую положительную корреляцию (p=0,018) между уровнем ДГК в крови и баллами словарного теста в картинках, понимания слов на слух и расширения словарного запаса.

Влияние обеспеченности организма ребенка омега-3 ПНЖК при рождении на последующее когнитивное развитие детей исследовалось в группе из 154 детей (средний возраст 11 лет) с использованием оценки памяти по шкале Векслера и калифорнийскому тесту на запоминание слов [10]. Было установлено, что дети, имевшие при рождении более высокие уровни ДГК в пуповине, показали лучшую производительность по оценкам памяти.

В специальном лонгитудинальном исследовании [21] медицинские данные и данные о питании были собраны для 14 000 женщин в период беременности и впоследствии для их детей (возраст до 8 лет). У детей к возрасту 3,5 года, рожденных от женщин с низким потреблением омега-3 (менее 111-139 мг/сут на 2000 калорий пищи), во время беременности отмечались замедленные темпы формирования нормальной тонкой моторики. При потреблении омега-3 ПНЖК 114-181 мг/сут на 2000 калорий средний вербальный IQ к возрасту 8 лет не достигал оптимального уровня развития. Потребление беременными омега-3 ПНЖК в количествах 445-917 мг/сут на 2000 калорий снижало риск депрессии у женщин и предупреждало низкие темпы нервно-психического развития их детей [21].

Гиперактивность, дефицит внимания и, особенно, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) являются одним из наиболее важных медико-педагогических проблем современности. Активно исследуются как причины развития данного состояния, так и возможности эффективной и безопасной фармакотерапии. В настоящее время терапия СДВГ не представляется адекватной, если не исключены химические факторы риска (курение, алкоголь, уровень свинца и других нейротоксикантов, включая пищевые красители) и не включены в диету определенные витамины и витаминоподобные вещества, в том числе омега-3 ПНЖК и эссенциальные макро- и микроэлементы.

Значение омега-3 ПНЖК в таких случаях было доказано в ряде работ. В экспериментах на животных было установлено, что диета с дефицитом ПНЖК способствует нарушениям повседневной моторной активности, ритма выработки мелатонина и уровней дофамина в стриатуме [25, 38], а животные с дефицитом ПНЖК характеризуются повышенной суточной (p<0,01) и особенно ночной (p=0,001) двигательной активностью; повышенной активацией дофаминергической функции полосатого ядра (p<0,05); нарушениями ритма выработки мелатонина; хронической опорно-двигательной гиперактивностью [24].

Имеются и соответствующие клинические наблюдения, указывающие на связь между дефицитом омега-3 ПНЖК и риском гиперактивности и СДВГ. У детей с СДВГ наблюдались значительно более низкие уровни ДГК ПНЖК и общего количества омега-3 ПНЖК [15]. Нарушения уровней омега-3 ПНЖК связаны с повышенными уровнями насыщенных и мононенасыщенных жиров у пациентов с СДВГ. У 58 пациентов с СДВГ (средний возраст 8,5 лет) спектр жирных кислот фосфолипидной фракции эритроцитов был нарушен: уровни олеиновой кислоты были выше, а арахидоновой и ДГК значительно ниже (p<0,05) у пациентов с СДВГ [13].

В одном из американских исследований [6] диагноз СДВГ был поставлен 35 (24%) студентам из 147; 112 здоровых составили группу контроля. Было установлено, что у студентов с СДВГ доля омега-3 ПНЖК была значительно ниже в фосфолипидах, в плазме и в эритроцитах, в то время как уровни насыщенных жирных кислот были выше. Было также отмечено, что потребление насыщенных жиров (жирные сосиски, чипсы, картофель фри, майонез, гамбургеры и т.д.) на 30% выше в группе пациентов с СДВГ.

R. McNamara и соавт. [30] установили, что омега-3 ПНЖК способствуют поддержке продолжительного внимания на уровне сетей нейронов, т.е. нормальному уровню коркового контроля (по данным ФМРТ). Это проявляется аккуратностью в одежде, соблюдением гигиены, культурой потребления пищи и др. В группе принимавших ДГК (400 или 1200 мг/сут) наблюдалась более высокая активация дорсолатеральной префронтальной коры по сравнению с группой плацебо. Дополнение диеты льняным маслом [23] приводит к значительному снижению гиперактивности у детей с СДВГ.

При исследовании детей с нарушениями зрительного внимания [37] им назначали плацебо или 250 мг/сут омега-3 ПНЖК: в группе принимавших ПНЖК уровни ДГК в плазме и эритроцитах возросли и наблюдалось улучшение зрительного внимания (+3,4 балла), в то время как в группе плацебо произошло ухудшение зрительного внимания (–0,42 балла, p<0,001).

Сходные результаты были получены в случаях гиперактивности с агрессией и оппозиционно-вызывающим поведением: в рандомизированном исследовании [34] 50 детей с СДВГ одна группа получала смесь ПНЖК (480 мг/сут ДГК, 80 мг/сут ЭПК, 40 мг/сут арахидоновой кислоты, 96 мг/сут гамма-линоленовой кислоты) и 24 мг/сут альфа-токоферола ацетата, а другая - плацебо (оливковое масло). Прием смеси ПНЖК с токоферолом привел к значительному увеличению доли ДГК, ЭПК и альфа-токоферола в фосфолипидах плазмы и в эритроцитах, что сопровождалось существенным уменьшением выраженности оппозиционно-вызывающего поведения от клинического до субклинического уровня (p=0,02). Положительный эффект лечения ПНЖК при СДВГ в соответствии с оценкой родителей и учителей основных симптомов (невнимательность, гиперактивность, импульсивность) был получен и N. Sinn и J. Bryan [33].

В настоящее время в России активно проводятся исследования по использованию детских препаратов омега-3 ПНЖК в профилактике когнитивных нарушений

у детей с СДВГ. Например, изучение эффектов препарата мульти-табс интелло кидс с омега-3 ПНЖК (Кузенкова Л.М. и соавт. [4]) в группе из 20 детей 6-8 лет, принимавших препарат в течение всего 2 мес, было отмечено уменьшение возбудимости (p<0,05) и утомляемости (p<0,03) по сравнению с группой сравнения. В этом исследовании было установлено также статистически значимое улучшение зрительного восприятия, скорости зрительно-моторной координации в сложных реакциях на световой стимул: скорость реакции на световой стимул достоверно возросла (р<0,03).

В состав препарата мульти-табс интелло кидс с омега-3 входит высокоочищенная, стандартизированная фармацевтическая субстанция омега-3 ПНЖК в количестве 138 мг/таб, соотношение ДГК:ЭПК равно 5:1 (115 мг ДГК, 23 мг ЭПК на 1 таблетку). Соотношение ДГК:ЭПК, равное 5:1, отличает мульти-табс интелло с омега-3 от многочисленных, нестандартизированных БАД типа «рыбий жир». Фармацевтическая субстанция ДГК+ЭПК стабилизирована небольшими дозами витаминов С - 10 мг и Е - 2,5 мг/таб и производится на основе экстракта жира из рыб с коротким жизненным циклом, практически не накапливающим токсичных металлов (ртуть, кадмий и т.д.). Препараты мульти-табс с омега-3 производятся в двух формах: в виде запаянных капсул с жидкой формой и в виде сиропа (мульти-табс сироп омега-3) [1].

Ухудшение системы питания приводит к резкому росту «болезней цивилизации». Обычно термин «болезни цивилизации» ассоциируется с атеросклерозом, гипертонией ИБС, инсультом, ожирением, сахарным диабетом. Гораздо реже очевидные отклонения в поведении, особенно у детей, подростков, лиц молодого и даже среднего возраста связывают с недостаточным поступлением в организм эссенциальных макро- и микронутриентов, особенно магния, йода, и, как показывают исследования последних лет, омега-3 ПНЖК. Заметим, что из года в год увеличивается число работ по изучению эффектов омега-3 ПНЖК (см. рисунок).

Число публикаций по исследованиям омега-3 ПНЖК в неврологии.

На основе систематического анализа экспериментальных, клинических и молекулярных исследований в настоящей работе рассмотрен спектр неврологических применений одного из эссенциальных микронутриентов – омега-3 ПНЖК. Систематизированные в этой работе результаты исследований подтверждают, что терапия когнитивных нарушений, деменции, депрессии, инсульта, гиперактивности посредством омега-3 ПНЖК может быть весьма эффективной. Профилактика неврологических расстройств становится возможной за счет оптимизации состояния цереброваскулярной системы, равно как и вследствие нейротрофических эффектов омега-3 ПНЖК. Следует подчеркнуть, что нейротрофический эффект омега-3 ПНЖК (прежде всего, в форме ДГК) не только актуален в возрастной неврологии, он весьма важен для нормального развития ЦНС новорожденных, детей раннего и школьного возраста. Воплощение в жизнь концепции «умного питания» [40] - важная часть правильного воспитания и информационной среды, которые должны формировать физически здоровых и социально адекватных членов общества.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, гранты 09-07-12098, 09-07-00212-а и 09-07-00211-а.