Дистальная полинейропатия (ДПН), характеризующаяся нарушением структуры и функции периферических нервных волокон, рассматривается как осложнение сахарного диабета 1-го типа (СД1). Принято считать, что появление ДПН спустя несколько лет после манифестации СД связано с ухудшением компенсации нарушений углеводного обмена [3—5]. Поэтому обследование пациентов для выявления ДПН обычно проводится на 3-й год заболевания СД1 [13]. ДПН диагностируется на основе клинических неврологических симптомов и по результатам исследования методом электромиографии (ЭМГ). На основании этих данных оценивается степень тяжести осложнения. Стратегия электромиографических обследований детей, страдающих СД1, построена на идее вторичности неврологических нарушений по отношению к проявлению симптомов основного заболевания. Известно, что субклиническая (бессимптомная) стадия ДПН, диагностируемая в случае изменения двух или более показателей ЭМГ, выявляется у больных СД1 с очень высокой частотой, от 65—75 до 96% [1, 4, 14, 15, 18]. Однако группы обследуемых часто формируются либо из пациентов с продолжительным сроком заболевания [15], либо по тяжести ДПН без учета длительности СД [1].

Данное исследование проводилось с целью выявления зависимости между наличием ДПН у детей и подростков, больных СД1, и продолжительностью этого заболевания.

Формирование групп пациентов с диагнозом СД1 проводили на базе Российской детской клинической больницы с учетом возраста, пола, антропометрических данных, срока заболевания, динамики процентного содержания гликозилированного гемоглобина (HbAlc), гликемического профиля, потребности в инсулине на момент выписки (Ед/кг), данных ЭМГ, диабетических осложнений, сопутствующих заболеваний, клинического и биохимического анализов крови, данных ЭКГ, УЗИ. Было получено информированное согласие родителей детей на взятие крови для научных исследований, проведение которых было согласовано с этическим комитетом НИИ морфологии человека РАМН.

Обследовали 62 детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет с длительностью заболевания СД1 от 0 до 13 лет и не имеющих выраженных клинических признаков ДПН. ДПН считали выявленной при изменении двух или более параметров ЭМГ моторного и сенсорного нервов на одной стороне, т.е. речь шла о субклинической стадии ДПН. В этих случаях пациентам с ДПН была назначена соответствующая терапия.

Пациенты были распределены на две группы по длительности заболевания СД1. 1-я группа с ранним диабетом — с длительностью болезни до 1 года. Ее составили 19 детей, 10 девочек и 9 мальчиков; 2-я группа — с продолжительным диабетом — болеющие более 1 года — 43 человека, 19 девочек и 24 мальчика.

Клинические данные обследуемых детей приведены в табл. 1. Достоверные различия между группами пациентов, помеченные звездочкой, были найдены по таким параметрам, как потребность в инсулине и содержание холестерина.

Кроме того, дополнительно были обследованы 2 ребенка с высоким риском развития СД1 (отягощенная наследственность по СД1 и нарушение толерантности к глюкозе).

ЭМГ проводили на 4-канальной системе ЭМГ Nikolet VikingSelect («Nikolet biomedical», США) с использованием накожных электродов в фиксированное (утреннее) время суток. Больные находились в положении лежа. Каждому пациенту были исследованы: поверхностная ветвь малоберцового нерва (n. peroneus superficialis) и большеберцовый нерв (n. tibialis), двигательные икроножные (n. suralis) чувствительные нервы на обеих ногах в проксимальных и дистальных отделах, а также двигательные и чувствительные порции срединного нерва (n. medianus) на обеих руках в проксимальных и дистальных отделах. При проведении ЭМГ определяли следующие параметры: в двигательных нервах — амплитуду М-ответа и скорость распространения возбуждения (СРВ), в чувствительных — амплитуду потенциала действия (ПД) и СРВ. Для выявления субклинической стадии ДПН пользовались данными литературы о нормативных показателях ЭМГ [2, 5].

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 8.0 («StatSoft», USA). Для межгрупповых сравнений показателей ЭМГ использовали непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Достоверность различий в частоте нарушений показателей ЭМГ в группах рассчитывали с помощью углового преобразования Фишера. Различия между группами считали статистически значимыми при уровне значимости p≤0,05.

Установили, что частота выявления признаков ДПН в 1-й группе составила 74% (14 детей из 19), во 2-й группе — 72% (31 ребенок из 43). Следует отметить, что в группу обследованных с ранним сроком заболевания были включены 7 детей с впервые выявленным диабетом и у всех 7 пациентов были обнаружены субклинические признаки ДПН. Более того, при ЭМГ у упоминавшихся выше двух здоровых детей с высоким риском развития диабета один из обследуемых уже имел субклинические признаки ДПН.

Обнаруженные нарушения в нервных волокнах встречались с одинаковой частотой (p>0,05) в обеих группах пациентов.

В дальнейшем сравнение показателей ЭМГ проводили между группами детей с СД1, имеющих и не имеющих субклинические признаки ДПН. Группа детей, имеющих признаки ДПН, была разделена на 2 подгруппы: подгруппа 1 (ДПН-1) — дети, болеющие СД1 менее 1 года, и подгруппа 2 (ДПН-2) — дети, болеющие СД1 более 1 года. Средние значения показателей ЭМГ в различных группах пациентов и величины стандартного отклонения приведены в табл. 2.

В дальнейшем частоту нарушений показателей ЭМГ, относящихся к чувствительным и двигательным нервам, сравнивали между подгруппами ДПН-1 и ДПН-2. В обеих подгруппах наиболее частые отклонения встречались в икроножном нерве (сенсорная часть), для которого процент отклонений составил 80 и 71% для каждой из подгрупп соответственно, в меньшей степени — в поверхностной ветви малоберцового нерва (моторная часть) — 66,7 и 42%, в большеберцовом (моторная часть) — 53 и 6,5% и срединном (сенсорная часть) — 40 и 45%.

На основании этих данных можно предположить, что развитие ДПН в период формирования СД1 может иметь несколько причин. Не исключено, что нарушение целостности гематоэнцефалического барьера приводит к аутоиммунизации белками нервной ткани и впоследствии — к аутоиммунной агрессии против интенсивно формирующихся периферических нервных окончаний и развитию ДПН. По-видимому, подобный механизм может быть и скрытой причиной начала аутоиммунного разрушения β-клеток островков Лангерганса, которые синтезируют белки, характерные для ЦНС [8]. Частота выявления ДПН неодинакова как в различных нервах, так и в их сенсорных и моторных компонентах. Это наблюдение может быть объяснено гетерохронностью роста исследованных нервов у детей. Сенсорная часть икроножного нерва у детей обладает самой высокой морфогенетической активностью. Ее чувствительные окончания во время формирования новых нервно-мышечных соединений наиболее уязвимы для аутоиммунных атак, поскольку еще не защищены швановскими оболочками. По этой причине признаки ДПН чаще всего наблюдаются в сенсорной части n. suralis. Некоторыми исследователями высказывается предположение об аутоиммунной природе возникновения и развития ДПН [17].

Наименьшая частота поражения была отмечена для моторной части срединного нерва — 6,7 и 16%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что с наиболее высокой частотой поражается сенсорная часть икроножного нерва, а с наименьшей — нервы верхних конечностей (срединный нерв), что согласуется с данными литературы для взрослых с недавно диагностированным СД1 [14] и для детей с СД1, болеющих более 4 лет [15].

При выявлении достоверности различий в частоте нарушений между группами по угловому преобразованию Фишера было установлено, что в группе с небольшой длительностью заболевания СД1 (до 1 года) частота нарушений показателей ЭМГ в малоберцовом и большеберцовом нервах была достоверно выше (p<0,05), чем в группе с большей длительностью болезни (от 1 года до 13 лет). Частота нарушений в других нервах от срока заболевания не зависела (см. рисунок).

Частота нарушений параметров ЭМГ в различных сенсорных и моторных нервах в подгруппах детей с СД1 и ДПН.

Примечание. Указана достоверность различий в проценте нарушений между подгруппами.

Для иллюстрации найденной зависимости снижения частоты поражений в некоторых нервах при увеличении длительности заболевания можно привести результаты ЭМГ у пациентов с впервые выявленными субклиническими проявлениями ДПН и данные их повторного обследования, проведенного через 1 год, когда у 3 пациентов была отмечена нормализация показателей ЭМГ. Подобное снижение частоты поражений в малоберцовом и большеберцовом нервах по мере увеличения длительности заболевания может быть результатом лечения как диабета (нормализация уровня глюкозы), так и нейропатии.

Многие исследователи [1, 11, 14, 19] причиной нарушения функциональной активности нервов называют плохо скомпенсированный диабет, показателем которого является высокий процент HbAlc в крови. Для проверки этого предположения провели корреляционный анализ показателей ЭМГ и процентного содержания HbAlc и установили достоверную корреляцию только между HbAlc и амплитудой М-ответа большеберцового нерва и между HbAlc и СРВ по малоберцовому нерву (r равен –0,71 и –0,61 соответственно при р<0,05) и только в группе пациентов с небольшим сроком заболевания. По остальным нейрофизиологическим параметрам корреляция с HbAlc отсутствовала как в подгруппе ДПН-1, так и в подгруппе ДПН-2.

Впервые проведенный сравнительный анализ частоты ДПН в группах больных СД1 с небольшим сроком заболевания (до 1 года) и с длительными сроками заболевания (от 1 года до 13 лет) позволил установить, что в обеих группах процент таких больных с ДПН очень высок и практически одинаков (74 и 72% соответственно).

Как уже отмечалось, ДНП принято рассматривать как вторичную патологию, возникающую на 3—5-й годы после выявления СД1 [13]. Считается, что развитие ДПН происходит благодаря увеличению доли полиолового пути утилизации глюкозы в шванновских клетках [7] и увеличению степени гликозилирования белков. Оба этих фактора являются следствием повышения уровня глюкозы. Проведенный корреляционный анализ параметров ЭМГ различных нервов с процентом HbAlc выявил зависимость между этими параметрами только для моторной части большеберцового и малоберцового нервов, в то время как для других нервов такой корреляции обнаружено не было.

Представленные данные позволяют сделать заключение о том, что индукция диабета и нейропатии происходит одновременно и, возможно, под воздействием одних и тех же стимулов. Известно, что большой вклад в развитие СД1 вносит хронический воспалительный процесс, когда в крови пациентов на ранних стадиях болезни обнаруживают повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-α, γ-ИФН, ИЛ1-β, 2, 6, 8, 16; CCL5, CXCL10) [6, 9, 10, 12, 16, 21]. Принимая во внимание высказанные ранее предположения об участии нейрогенных механизмов в развитии СД1 [8, 20] и полученные в данном исследовании результаты, свидетельствующие о высокой частоте нейрофизиологических нарушений, не зависящей от степени компенсации углеводного обмена и продолжительности СД1, можно высказать предположение о самостоятельном развитии ДПН, не сопряженном с СД1.

Развитие ДПН на самых ранних стадиях СД1 у детей и подростков делает необходимым своевременное начало соответствующей терапии.