В современной неврологии рассмотрение патогенеза многих заболеваний и вопросов восстановления нарушенных функций проводятся с учетом процессов нейропластичности. Нейропластичность - способность нервной системы в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы адаптироваться путем оптимальной структурно-функциональной перестройки. Согласно современным представлениям, репаративные процессы и компенсация нарушенных функций происходят за счет реорганизации ЦНС. Нейропластичность характеризуется способностью нейронов изменять свои функции, количество и типы продуцируемых нейротрансмиттеров или структуру. Нейропластичность сопровождается изменениями цитоскелета, рецепторно-барьерно-транспортной системы (мембрана, синаптические контакты), системы синтеза биополимеров (цитоплазма), системы внутриклеточного гомеостаза [23, 27]. Нейропластичность подразумевает также пластичность всех систем жизнеобеспечения нейрона, включая нейроглию и систему регуляции кровообращения головного мозга.
К основным механизмам пластичности головного мозга относятся изменение функциональной активности синапсов, изменение количества, протяженности и конфигурации их активных зон, изменение числа шипиков дендритов и синапсов на них, формирование новых синапсов, сопряженное с аксональным или дендритным спрутингом, длительное потенцирование или подавление, регулирующее эффективность синаптической передачи, изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов, компенсаторные возможности метаболизма на мембранном и молекулярном уровнях [31, 34].
Синаптическая пластичность является составляющей нейропластичности и рассматривается как свойство синапсов реагировать на физиологические и патологические воздействия изменением эффективности транссинаптической передачи информации [2, 31].
Выделяются следующие виды пластичности синапсов: 1) эволюционная, которая обеспечивает развитие простых нейронных сетей в сверхсложные мультимодульные сети, способные осуществлять высшие психические функции; 2) онтогенетическая, связанная с индивидуальным развитием и обеспечивающая приспособление организма к внешней и внутренней среде; 3) физиологическая, связанная с физиологической активацией функциональных систем; 4) реактивная, которая проявляется краткосрочной активацией синапсов после патологического воздействия на них различных факторов (ишемия, гипоксия, токсины); 5) адаптационная, связанная с длительной активацией существующих функциональных систем мозга и появлением новых функциональных систем мозга в процессе адаптации организма к окружающей среде; 6) репаративная, которая обеспечивает восстановление функциональных систем мозга после их повреждения и реализуется всем спектром повышения эффективности синаптического пула, от активации сохранившихся синапсов до неосинаптогенеза и роста нервных отростков [10, 18].
Существует несколько основных направлений регуляции синаптической пластичности мозга [10]: 1) избирательное воздействие на определенные компоненты системы межнейронной трансдукции (рецепторы, ионные каналы) и различные уровни внутриклеточной регуляторной системы (кальциевая, фосфоинозитидная, аденозин- и гуанозинмонофосфатная); 2) повышение адаптивных возможностей нейронов головного мозга в целом; 3) целенаправленная нейропротекция с помощью различных медикаментозных и немедикаментозных средств.
В последние годы получено множество доказательств вовлечения в процессы нейропластичности нейротрофических ростовых факторов (НРФ) в патогенезе развития ишемических и нейродегенеративных заболеваний. НРФ относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом возрасте НРФ защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [7, 33]. Существующие данные свидетельствуют о важной роли НРФ и в генезе нейродегенеративных процессов. Установлено, что интравентрикулярное введение фактора роста нервной ткани (NGF) может полностью предотвращать вызванную повреждением дегенерацию нейронов. В нескольких независимых исследованиях установлено, что введение мышиного NGF кроликам делает обратимой возрастную атрофию холинергических нейронов в ядрах основания мозга, что предупреждает нарушения памяти у экспериментальных животных [4]. В эксперименте удалось показать, что интрацеребральное введение NGF существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге.
Нейропластичность может реализовываться на молекулярном, синаптическом, нейронном и мультимодульном уровнях (отдел мозга или мозг в целом). В разной степени активация нейропластичности сопровождается стимуляцией экспрессии определенных генов, биосинтезом молекул рецепторов и ионных каналов, филаментозных белков синаптического цитоскелета, нейромедиатора, компонентов синаптической мембраны, молекул межклеточной адгезии, образованием незрелых контактов, их созреванием, активацией, гипертрофией и реорганизацией активных синапсов [10].
При каждом повреждении нервной системы после определенного латентного периода запускаются эндогенные нейропротективные реакции. Локальное повреждение ткани мозга также приводит к активации механизмов реактивной и репаративной нейропластичности. Первая является непосредственным ответом на патологическое воздействие сохранившихся нейронов, в то время как при репаративной включаются все компенсаторно-восстановительные механизмы [32]. Процессы нейропротекции и нейропластичности, регулирующиеся нейротрофическими факторами, во многом являются последовательными реакциями [33].
Изучение процесса нейропластичности неотделимо от исследования другого важнейшего для клинической неврологии вопроса - апоптоза. В последние годы он рассматривается как одно из звеньев многих патологических процессов, в том числе ишемического повреждения мозга, нейродегенерации, демиелинизирующих заболеваний. Формирование и поддержание структурно-функционального постоянства тканей и органов биологических систем определяются сбалансированностью процессов размножения и гибели клеток. Учитывая значимость динамического баланса массы клеток для обеспечения полноценности функционирования любого органа и организма в целом, можно предположить, что в процессе эволюции выработались универсальные, надежные и разнообразные в иерархическом построении механизмы регулирования клеточной гибели и регенерации.
Первое гистологическое описание смерти клеток было опубликовано в 1859 г. Р. Вирховом [9]. Тогда она называлась «дегенерацией», «некрозом», «умиранием». В дальнейшем понятия «некроз» и «некробиоз» использовали для характеристики «медленной смерти», или необратимого изменения тканей в живом организме. Такое понимание сохранилось до сегодняшнего дня. В настоящее время принято выделять следующие основные типы клеточной смерти: апоптоз и некроз.
Апоптоз - определенный способ клеточной смерти в сформировавшейся ткани организма. Апоптоз является активным процессом реализации программы гибели клетки, он может инициироваться поступающими извне сигналами. Апоптоз представляет собой процесс, обязательный для существования многоклеточных организмов и играет важную роль в процессе эмбрионального развития, в функционировании иммунной системы, а также любой другой системы, так как апоптоз - составная часть нормального клеточного оборота [14].
Наиболее изучен апоптоз при такой важнейшей клинической проблеме, как ишемическое поражение мозга. Проблема ишемии мозга остается одной из самых острых проблем здравоохранения, что связано с ее высокой частотой и значимыми последствиями для пациентов и общества (высокий уровень инвалидизации и смертности). Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом. В 1998 г. в мире от мозгового инсульта умерли 5,1 млн человек и у 15 млн был зарегистрирован несмертельный инсульт. По прогнозам ВОЗ, к 2020 г. показатель смертности от мозгового инсульта составит 7,6 млн человек [12, 13, 21]. Помимо «эпидемии» инсульта перед здравоохранением стоит еще одна проблема - нейродегенеративных заболеваний. Среди них особое внимание должно уделяться болезни Альцгеймера в связи с развитием тяжелого когнитивного дефицита. По приблизительным подсчетам, деменцией в мире страдают около 30 млн человек, а к 2050 г. число больных достигнет 120 млн человек [24, 25].
Еще в конце 70-х годов прошлого века были сделаны первые попытки раскрыть механизмы последовательного изменения функционального состояния и морфологии ткани мозга на фоне ишемии. Предполагают, что процесс программированной гибели нейронов играет ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани. По данным Ч. Ворлоу и соавт. [6], «зона критической» или «нищей» перфузии, нейрональная функция снижается, но клетки все еще остаются жизнеспособными с сохраненным ионным гемостазом. Вследствие того, что резерв локальной перфузии исчерпан, нейроны в зоне ишемической полутени становятся чувствительными к дальнейшему падению перфузионного давления. Ишемическая полутень представляет собой не только топографический локус, но в большей степени динамический процесс, развивающуюся зону биоэнергетического сдвига [6, 7].
Подтверждено отсутствие тождества между понятиями острой фокальной церебральной ишемии, подразумевающей обратимость метаболических изменений в ткани мозга (ТИА) и формированием инфаркта мозга, т.е. стойкого морфологического дефекта. Эти состояния отличаются количественным и временны`ми аспектами ишемии и различиями в комплексе гемодинамических и метаболических нарушений.
В условиях гипоперфузии механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, в результате чего сначала развиваются функциональные расстройства, а затем и необратимые морфологические изменения мозга. При гипоперфузии мозга выявляются замедление кровотока, уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеток и клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток [8. 11].
Ишемическое воздействие приводит к существенной реорганизации межнейрональных взаимоотношений, активации синаптогенеза и изменению эффективности функционирующих синапсов [3, 10]. При хронической церебральной ишемии легкой степени отмечается умеренная активация механизмов синаптической пластичности, при умеренной недостаточности кровообращения - максимальная. Реорганизация сохранившихся синапсов сочетается с активацией неосинаптогенеза, дифференцировкой незрелых контактов. При тяжелой хронической церебральной ишемии пластичность реализуется в основном посредством механизмов реорганизации сохранившихся функционально активных синапсов, что, вероятно, является недостаточным для оптимального обеспечения эффективной межнейронной интеграции [10].
В Вене 1-3 марта 2009 г. состоялся II Международный конгресс, посвященный проблеме нейропластичности и нейропротекции, где обсуждались аспекты современных представлений об изменениях нейропластичности при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях, а также рассматривались вопросы нейропротекции[1].
В целом ряде сообщений [16, 17, 26] отмечалось особое значение нейропротективной терапии при цереброваскулярной патологии, а также в терапии нейродегенеративных заболеваний [19]. Наряду с этим обсуждалась роль нейропластичности в патогенезе аффективных расстройств.
Отметим, что последнее вполне соответствует ряду современных представлений [1, 38] о морфологических изменениях при депрессивных расстройствах. По данным прижизненной нейровизуализации было отмечено уменьшение объема лобной коры (толщины орбитофронтальной коры, размера нейронов и уменьшение глиальных клеток), уменьшение объема гиппокампа и базальных ганглиев (особенно при депрессии с поздним началом). Кроме того, у больных с депрессией выявляются функциональные изменения мозга в виде снижения кровотока и метаболизма глюкозы преимущественно в префронтальной коре, миндалине и гиппокампе. Учитывая, что большинство исследователей связывают нарушения нейрональной пластичности с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и, соответственно, гиперактивностью кортикотропин-рилизинг фактора, АКТГ и кортизола, привлекают к себе внимание данные о том, что и у больных с депрессиями было выявлено снижение мозгового нейротрофического фактора, нарушение метаболизма фосфолипидов, P-субстанции и других нейрокининов, нарушение чувствительности глутаматных рецепторов [15]. Возможно, развитие структурных изменений в головном мозге является следствием указанных нарушений [34, 39]. Более того, предполагают [5, 35, 37], что изменения в миндалине и гиппокампе играют одну из решающих ролей в персистировании симптомов депрессии, тревоги, в развитии когнитивного снижения (если таковые отмечаются при депрессии), а также хронической боли.
В связи с этим можно привести и наблюдения, свидетельствующие о том, что деменция и аффективные нарушения частично «пересекаются»: при депрессии, как говорилось выше, иногда имеется когнитивный дефицит, а у больных с деменцией могут развиваться эмоциональные расстройства [23, 36]. Этому соответствуют данные о некоторых общих факторах, принимающих участие в развитии антидепрессивного эффекта и формировании процессов памяти и обучения (цАМР, нейротрофический фактор и др.) [1]. Остаются неясными механизмы указанной общности. Возможно, здесь играют роль генетические и стрессорные факторы. Наибольшее внимание сейчас уделяют кортикотропин-рилизинг фактору и новому семейству пептидов - teneurin C-terminal associated peptides (TCAP). Действие этих пептидов подобно действию других нейротрофических пептидов [30]. Едиными для деменции и депрессии являются нарушения нейротрасмиттерных систем, в частности холинергической иннервации, а также поражение белого вещества [28].
Выявленные нарушения делают целесообразным использование у больных с депрессией препаратов, обладающих действием, подобным влиянию нейротрофических факторов [29].
В настоящее время особое внимание уделяется механизмам нейропротекции и эффективности соответствующих лекарственных препаратов, в том числе обладающих действием, сходным с ростовыми факторами. Использование трофических факторов позволяет в определенной мере стимулировать процессы пластичности при ишемическом поражении [22]. Введение NGF в эксперименте было признано значимой нейропротективной стратегией терапии сосудистых поражений мозга и нейродегенерацией, способной, с одной стороны, сохранять подвергающиеся дегенерации нейроны, а с другой - усиливать функции сохранившихся нейронов [7, 33]. Значимость упомянутых экспериментальных исследований чрезвычайно велика, поскольку они впервые позволили опровергнуть устоявшуюся догму, утверждающую, что человеческие нейроны не могут регенерировать. Однако доставка к нейрональным структурам больших белковых молекул нейротрофических факторов все еще остается трудно преодолимым с терапевтической точки зрения препятствием. В этой связи открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей и клиницистов к изучению подтверждения их воздействия на патогенез как ишемических, так и дегенеративных повреждений головного мозга [33].
Целый ряд современных препаратов влияют на нейротрансмиссию. Так, значительный положительный эффект был получен при использовании FGF, GDGF, BDNF [20].
Таким образом, полученные на сегодняшний день результаты позволяют прийти к выводу, что концепция нейропластичности имеет огромное значение для понимания закономерностей протекания различных патологических процессов в центральной нервной системе, а также прогноза восстановления нарушенных функций. В этом направлении продолжаются активные исследования, касающиеся изучения эндогенных факторов, которые могут повышать нейрональную и глиальную активность, увеличивать продолжительность жизни клетки, стимулировать аксональный рост и развивать новые межнейрональные связи. Можно ожидать, что установление закономерностей развития нейропластичности и определяющих ее факторов позволит открыть дальнейшие перспективы разработки новых лекарственных препаратов.
[1] Second joint congress of GCNN and SSNN. 6th congress of the global college of neuroprotection & neuroregeneration. 5th congress of society for the study of neuroprotection and neuroplasticity.