В современных моделях шизофрении в качестве ключевого механизма заболевания рассматривают функциональное разобщение мозговых структур (нейронных сетей) [10-12]. В связи с этим показатели когерентного анализа ЭЭГ, отражающие взаимосвязи между определенными зонами коры в интегративной деятельности мозга, являются важнейшим инструментом выявления психических изменений при данном заболевании. Когерентность электрических сигналов мозга - количественный показатель синхронности вовлечения различных корковых зон при их взаимодействии [2, 4-6]. Высокая когерентность означает, что в двух точках регистрации электрических потенциалов имеет место совпадающая по частоте и константная по соотношению фаз активность. Помимо показателей когерентности, в современных работах, направленных на изучение согласованной работы нейронных ансамблей, используются оценки фазовой синхронии. Они отражают совпадение фаз волн в различных участках коры или привязку фаз к повторяющемуся стимулу. Соответственно различают пространственную фазовую и временную когерентность. Величина фазовой синхронии обычно определяется как круговая дисперсия и подобно показателям когерентности может принимать значения от 0 (отсутствие синхронии) до 1.

Синхронизацию осцилляторной активности считают основным средством коммуникации между нейронными сетями при выполнении различных когнитивных задач и связывают с колебаниями на γ-частоте (30-80 Гц). γ-Ритм вовлечен в осуществление таких важнейших психических процессов как опознание стимулов, внимание, рабочая память. Однако и другие ритмические диапазоны могут предоставить важные сведения об особенностях интегративной деятельности мозга. Так, есть данные о связи когерентности на α-частоте с процессами зрительного восприятия и межмодальной интеграции информации. θ-Ритм участвует в функциональном объединении субсистем, связанных с формированием и воспроизведением мнестических образов. Более того, полагают, что интеграция удаленных участков мозга при осуществлении когнитивной деятельности происходит на основе взаимодействия этих более медленных ритмов с β- и γ-осцилляциями [3, 21, 54, 55].

Многочисленные исследования продемонстрировали отклонения показателей когерентности у больных шизофренией от «нормы». В большинстве ранних публикаций отмечалось повышение когерентности сигналов, особенно медленных волн и β-ритма, с более выраженным эффектом для меж-, чем для внутриполушарных связей [17, 37]. Дальнейшие исследования выявили более сложную картину, позволяющую связать особенности когерентности с состоянием больных, доминирующей симптоматикой и лечением [18, 22, 23]. Кроме того, у хронических больных было обнаружено снижение пространственной и временной когерентности в высокочастотном β- и γ-диапазонах при различных нагрузках [7, 48, 53].

Нужно отметить, что значительная часть упомянутых исследований была выполнена на выборках больных, существенно различающихся длительностью заболевания. В большинстве работ преобладали хронические больные, и поэтому их результаты рассматривают как данные об изменениях параметров ЭЭГ на отдаленных этапах болезни на фоне проведенной фармакотерапии. Не вызывает сомнения, что для лучшего понимания природы шизофрении необходимо обследование пациентов с первым эпизодом заболевания до начала лечения [11, 34]. Шизофрения имеет прогредиентное течение, но многие изменения происходят на самых ранних ее стадиях. Следовательно, изучение первого эпизода может существенно дополнить данные о патобиологии шизофрении, полученные при обследовании хронических пациентов, так как способно ответить на вопросы - когда возникает та или иная аномалия, насколько она зависит от состояния и развивается ли в ходе болезни. При этом снимаются проблемы эффектов долговременного лечения нейролептиками. Изучение первого эпизода имеет не только научное, но и практическое значение. Показано, что метод когерентного анализа ЭЭГ позволяет обнаружить нарушения и перестройку интегративной работы мозга, связанной с выполнением когнитивных задач, в тех случаях, когда аномалии на поведенческом уровне трудно зафиксировать [43]. Это может быть использовано для раннего выявления нейрокогнитивного дефицита и соответственно своевременного назначения адекватной терапии. Однако исследования первого эпизода сопровождаются рядом методологических трудностей, связанных с отсутствием его однозначного определения и ограниченными возможностями постановки окончательного диагноза на ранних этапах шизофрении [30], и поэтому немногочисленны.

Отмечая основные ососбенности спектральных характеристик ЭЭГ покоя больных шизофренией, большинство авторов указывают на увеличение мощности медленных, в основном Δ-, и быстрых волн на фоне редукции α-активности, а также на возможность формирования у больных, резистентных к терапии нейролептиками, «гипернормальной» ЭЭГ с усилением синхронизации в α-диапазоне [1, 27, 45]. Когерентный анализ ЭЭГ больных, записанной в состоянии покоя с закрытыми глазами, как правило, выявлял повышение когерентности относительно нормы [36-38]. Однако в некоторых работах [24, 39, 61] не найдено изменений внутриполушарной α-когерентности в ЭЭГ покоя ни при закрытых, ни при открытых глазах, независимо от того, принимали больные нейролептики или нет.

Одно из первых крупных ЭЭГ-исследований больных с недавним началом заболевания было проведено Т. Itil в 1964 г. [26]. Автор сравнил ЭЭГ покоя 73 острых больных шизофренией, преимущественно во время первого эпизода болезни, с ЭЭГ 100 пациентов, страдающих депрессией, и заключил, что у первых относительно последних существенно снижена α-активность. Более поздние работы с использованием показателей спектральной мощности ритмов выявили снижение выраженности α-ритма при усилении медленных и β-волн в ЭЭГ покоя пациентов уже на самых ранних этапах заболевания [8, 14, 42, 50, 56]. Анализ внутри- и межполушарной когерентности в Δ-, θ-, α- и β-полосах до начала лечения в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами обнаружил у больных увеличение когерентности относительно здоровых испытуемых преимущественно на частоте Δ-ритма. При этом Y. Nagase и соавт. [41] наблюдали увеличение когерентности между затылочными отведениями в Δ- и β-диапазонах, а между задневисочными - только в Δ-диапазоне. Y. Wada и соавт. [58, 59] сообщили об увеличении внутриполушарной когерентности в Δ-полосе, особенно в задних областях, у пациентов с первым эпизодом, однако изменений межполушарной когерентности не выявили.

Для высокочастотной части спектра ЭЭГ наблюдается иная динамика когерентности. Так, V. Yeragani и соавт. [63] показали, что у пациентов с первым эпизодом, не получавших лечения, имеет место значимое снижение правополушарной лобно-центральной когерентности в β- и γ-диапазонах. B.Б. Стрелец и соавт. [8] обнаружили у больных с первым эпизодом снижение числа значимых внутри- и межполушарных связей относительно нормы и хронических больных в β- и γ-диапазонах.

Снижение у больных по сравнению с нормой внутриполушарной когерентности в левой лобной области для ритмических диапазонов до 18 Гц показано в работе J. Tauscher и соавт. [52] при анализе ЭЭГ покоя с открытыми глазами. Из 16 больных, участвовавших в данном исследовании, 5 пациентов ранее никогда не получали нейролептических препаратов (4 с длительностью болезни 6-8 мес), остальным больным терапию отменяли на короткий период (длительность болезни у них составляла от 8 мес до 17 лет). Авторы провели сравнительный анализ показателей когерентности у этих подгрупп больных и не обнаружили значимых различий.

Обобщая результаты этих немногочисленных работ, можно заключить, что изменения когерентности спонтанной биоэлектрической активности наблюдаются уже в момент манифестации болезни. Причем наиболее типичным для больных с первым эпизодом можно считать увеличение когерентности в задних регионах на частоте Δ-ритма и ее снижение в высокочастотной части спектра, особенно выраженное между передними корковыми зонами.

Способность мелькающих световых стимулов вызывать «навязанный» ритм ЭЭГ, определяемый частотой стимуляции, известна как реакция усвоения ритма (photic driving response, или steady state visual evoked potential) и используется для определения реактивности мозговых структур в диагностических исследованиях ЭЭГ при различных заболеваниях. Мозг отвечает на частоту мельканий устойчивой ЭЭГ-активностью в разных ритмических диапазонах, с наиболее отчетливым резонансным эффектом или гармониками на частотах 10, 20, 40 и 80 Гц. При исследовании реакции усвоения ритма при шизофрении было выявлено изменение ответной реакции в виде недостаточного изменения мощности вызванного ритма в α-полосе и снижения мощности ответа в β- и γ-диапазонах [28, 29, 31]. Есть также данные об изменениях динамики ответа: более медленном установлении амплитуды после начала стимуляции и более медленном ее снижении по окончании [15]. Сведения о когерентности при фотостимуляции у хронических больных в литературе отсутствуют, хотя M. Ford и соавт. [17], используя усредненные оценки когерентности при спокойном бодрствовании, гипервентиляции и фотостимуляции, показали, что у больных шизофренией коэффициентов меж- и внутриполушарной когерентности в α- и θ-диапазонах больше, чем при аффективных расстройствах и у гериатрических пациентов.

У нелеченых больных с первым эпизодом шизофрении обнаружены аномалии реакции усвоения ритма при фотостимуляции с частотой 10 Гц в виде снижения амплитуды навязанного -ритма в задних отделах левого полушария и ее увеличения в лобных областях [56, 57]. Помимо этого показано, что при фотостимуляции с частотой 5, 10 и 15 Гц внутриполушарная когерентность во всех частотных диапазонах в левых задних регионах у больных выше, чем в норме [59]. Когерентность повышалась при переходе от покоя к стимуляции в обеих группах, но у больных изменения были меньше, особенно в задних отделах левого полушария. По мнению авторов работы, эти данные указывают на дефект функциональной реорганизации корково-корковых связей при фотостимуляции у больных. Кроме того, у пациентов относительно нормы межполушарная когерентность при стимуляции была повышена. Однако для межполушарной когерентности изменения при переходе от покоя к стимуляции у больных были больше, чем у здоровых, что может свидетельствовать о снижении латерализации функций у больных с первым эпизодом шизофрении [58].

С помощью фоностимуляции при обследовании хронических больных шизофренией было продемонстрировано уменьшение у них относительно нормы мощности и синфазности γ-волн в условиях навязывания ритма [13, 25, 32, 35]. К. Spencer и соавт. [49], обследовавшие больных шизофренией и аффективными психозами в первые дни их первой госпитализации, проанализировали навязанный ритм на частоте γ- и β-колебаний в лобно-центральных регионах. Больным предъявлялись блоки стимулов с частотами 20, 30 и 40 Гц. В обеих группах был обнаружен дефицит вызванной γ-активности. Это касалось как фазовой синхронии, так и мощности для частот 30 и 40 Гц. При этом у больных шизофренией для частоты 40 Гц дефицит был более выражен в левом полушарии. Аномалии у больных не коррелировали с терапией, полом или возрастом. Вместе с тем наблюдалась положительная связь между некоторыми ЭЭГ показателями (т.е. их близостью к норме) и выраженностью позитивных симптомов шизофрении.

Результаты процитированных работ Y. Wada и соавт. [58, 59] и K. Spencer и соавт. [49] указывают на существование на первых этапах шизофрении аномалий формирования левополушарных корково-корковых связей в ответ на ритмическую стимуляцию в виде усиления когерентности на частотах 5-15 Гц и недостаточной синфазности активности в γ-полосе относительно нормы. Следует, однако, отметить, что, поскольку ранее аналогичные данные о снижении мощности и синфазности ответа в γ-полосе были получены для биполярных расстройств и психозов с ранним началом, эти особенности могут быть связаны с психотическим состоянием в рамках различных нозологий [49]. В частности, они могут отражать более высокий фоновый уровень активации (arousal) нервной системы у психотических больных по сравнению со здоровыми, поскольку показано, что более высокой активации соответствуют меньшая выраженность синфазности ответа на ритмическую стимуляцию на частоте 40 Гц [20].

Нарушения синхронной работы нейронных структур наиболее ярко проявляются при когнитивных нагрузках. Имеющиеся данные указывают на снижение у хронических больных шизофренией когерентности в -полосе в лобных регионах, особенно слева, при выполнении задач, адресованных этим отделам коры [24, 39, 40]. В то же время при копировании фигур и текстов (что можно считать «правополушарными» задачами) у больных шизофренией отмечено повышение относительно нормы и аффективных пациентов меж- и внутриполушарной когерентности в θ-диапазоне [37]. Снижение пространственной и временной когерентности быстрого β- и γ-ритмов выявляется у хронических больных шизофренией как при восприятии сложных зрительных стимулов [47, 48, 53], так и при выполнении задач на рабочую память [44].

У больных с первым эпизодом динамика показателей когерентности во время выполнения различных когнитивных задач для частотных полос до 20 Гц остается практически не изученной. Вместе с тем все большее внимание исследователей привлекают особенности индуцированной и вызванной (т.е. связанной по времени с предъявлением стимулов) быстрой активности (более 20 Гц). В.Б. Стрелец и др. [7, 9] оценивали спектральную мощность и когерентность в диапазоне 20-40 Гц у острых больных с первым эпизодом в сравнении с хроническими больными и контрольной группой здоровых при выполнении задания, в котором требовалось считать часы по воображаемому циферблату. Такая задача предположительно адресована обоим полушариям мозга. Больные с первым эпизодом характеризовались «избыточной» мощностью волн в префронтальных отделах, а хронические - недостаточной мощностью в префронтальных и теменно-затылочных отведениях правого полушария. Когерентный анализ выявил существенное снижение числа внутри- и межполушарных функциональных связей у всех больных по сравнению с контролем, что отражает снижение интегративной активности между всеми корковыми зонами. При этом больные с первым эпизодом характеризовались полным отсутствием межполушарных когерентных связей, а хронические - их определенным восстановлением в задних регионах, что авторы объясняют проведением информации преимущественно через подкорковые структуры, а не через мозолистое тело, как в норме.

В ряде исследований была проведена оценка фазовой синхронии γ-ритма в ответ на предъявление больным с первым эпизодом шизофрении простых сенсорных стимулов. Использовалась парадигма oddball. В ней испытуемому предъявляют звуковые стимулы двух тональностей в случайном порядке: стандартные (обычно это более низкие звуки, они подаются с высокой вероятностью) и целевые (высокие редкие) звуки. Испытуемые должны считать целевые звуки или реагировать на них нажатием на кнопку. Эта задача позволяет оценивать избирательность внимания и часто используется для исследований методом вызванных потенциалов (ВП). Анализ ВП показал, что и редкие целевые, и частые нейтральные стимулы вызывают комплекс колебаний N100-P200, пик которых приходится на 100-200 мс постстимульного периода, но только целевые стимулы вызывают выраженную волну Р300 с латентностью около 300 мс. Аналогично оба типа стимулов вызывают ранний пик (150 мс) синхронизации γ-волн, а целевые - еще и отчетливый поздний пик γ-синхронизации (250 мс). В серии работ последних лет было показано, что у хронических больных относительно нормы фазовая синхрония снижена как в подготовительно-перцептивный период, связанный с антиципацией и сенсорной обработкой стимулов (от –150 до 150 мс относительно предъявления стимула), так и во время второго временного интервала, который соотносят с когнитивной обработкой целевого сигнала (200-550 мс от предъявления стимула). Следует отметить, что исследователи использовали показатели фазовой синхронии, усредненные по многим отведениям, а именно отведениям от передних (F1/2, F3/4, F7/8, Fz) и задних (T5/6, P3/4, Pz, O1/2) регионов коры, левого и правого полушария, а также по всем 19 отведениям, что позволило им судить о работе распределенных по мозгу нейронных сетей, а не только локальных корковых зон. Топографический анализ показал, что выявленные у хронических больных аномалии имели место в передних регионах коры в оба изученных интервала, причем в первый временной интервал они были локализованы в левой гемисфере. Кроме того, в течение второго временного интервала отмечалось аномальное повышение синфазности γ-волн в задних отделах коры [33]. В отличие от хронических больных, у пациентов с первым эпизодом нарушения ограничивались периодом раннего временного интервала. Они заключались в снижении величины и увеличении латентности фазовой синхронии, а также в инверсии переднезаднего градиента с более высокими показателями синхронии в задних отделах относительно передних, в то время как в «норме» наблюдалась противоположная закономерность [51]. При этом было показано, что в различия, связанные с хронификацией заболевания, женщины вносят больший вклад, чем мужчины. Женщины с первым эпизодом болезни имели относительно более благоприятные показатели, чем мужчины, а именно меньшую латентность пика синхронизации γ-волн раннего ответа. В то же время на хронической стадии женщины продемонстрировали более существенные нарушения, чем мужчины, обнаружив более выраженное снижение показателя глобальной фазовой синхронии позднего ответа [46]. Цель еще одной работы этой группы исследователей заключалась в том, чтобы проследить динамику нарушений синхронизации γ-ритма в парадигме oddball в первые годы после начала шизофрении и сопоставить их с динамикой изменения объема серого вещества (по данным МРТ) [60]. Авторы обследовали 35 пациентов со средней длительностью болезни 4 мес и повторно в среднем через 2,5 года. На этот раз авторы выявили у больных с первым эпизодом снижение фазовой синхронии γ-ритма как раннего, так и позднего ответа. Однако для разных интервалов имели место разные топографические особенности. Ранний ответ был редуцирован в левой височной области и теменно-затылочных регионах билатерально. Для позднего имела место редукция в левой височной и левой теменно-затылочной областях и билатерально в лобных регионах. Через 2,5 года у больных на фоне лечения отмечалось усиление γ-ответа в левом полушарии, особенно в задних отделах. Объем серого вещества в разных регионах коры был снижен уже при первом эпизоде болезни и продолжал снижаться во время периода наблюдения, особенно отчетливо в лобных и задних регионах. Оказалось, что нормализация γ-ответа происходила параллельно ослаблению симптоматики и коррелировала со снижением объема серого вещества, больше в правом полушарии. Причем имела место значимая отрицательная корреляция между возрастанием γ-синхронии в левой височной области и позитивными симптомами (синдромом нарушения реальности). Нужно отметить, что корреляции с медикацией отсутствовали. Авторы полагают, что увеличение γ-синхронии может отражать компенсаторные механизмы, формирующиеся в ответ на потерю серого вещества мозга.

В перечисленных работах анализировали пик γ-активности относительно ее предстимульных значений. G. Flynn и соавт. [16] показали, что у больных с первым эпизодом шизофрении имеет место генерализованное увеличение абсолютных показателей фазовой синхронии γ-ритма на протяжении 800 мс после предъявления стимула, наиболее выраженное в левом центрально-височном регионе. Авторы связывают избыточную абсолютную синхронизацию с психотическими симптомами и неспособностью адекватно перерабатывать релевантные стимулы, что и отражается в недостаточной реорганизации активности, обнаруженной в предшествующих исследованиях.

На основании приведенных данных можно заключить, что у больных с первым эпизодом шизофрении имеет место общее увеличение синхронии -ритма, но при этом снижено его динамические усиление в ответ на простые сенсорные стимулы, особенно в лобных регионах коры. Следует отметить, что в двух работах с использованием парадигмы oddball, проведенных другими группами исследователей, были получены результаты, отличные от описанных выше. Так, у хронических больных не было выявлено отклонений от нормы по фазовой синхронии γ-ритма [48], а у больных с первым эпизодом заболевания, не леченных нейролептиками, обнаружили снижение интенсивности позднего ответа (220-350 мс) в правой фронтальной области, но не нашли аномалий раннего ответа [19]. Тем не менее результаты работ согласуются в том, что указывают на гипофронтальность уже на ранних стадиях развития болезни.

Таким образом, изменения ЭЭГ, свидетельствующие о патологии интегративной деятельности мозга, присутствуют уже во время первого эпизода шизофрении. Можно говорить о нарушении взаимосвязи различных областей коры в виде снижения латерализации функций и недостаточной реорганизации активности в медленно-волновых диапазонах при различных нагрузках, а также о дефиците вызванной γ-активности. При этом аномалии γ-активности при первом эпизоде имеют генерализованный характер, но наиболее выражены в префронтальных отделах и левом полушарии. Хронификация болезни связана с частичным восстановлением γ-синхронии в задних регионах коры.

В данной статье обобщены результаты изучения двух ЭЭГ-показателей зональных взаимодействий: когерентности, отражающей линейную связь между сигналами, регистрируемыми в двух отведениях, и фазовой синхронии, указывающей на совпадение фаз колебаний, независимо от их амплитуды, в разных регионах коры или одной области коры в ответ на повторяющиеся стимулы. Существуют также ЭЭГ-исследования первого эпизода шизофрении, основанные на применении теории нелинейных систем. Они также свидетельствуют о нарушениях синхронизации электрической активности между различными областями коры в самом начале болезненного процесса. Их обзор дан в работе S. Begre и T. Koenig [11].

Вместе с тем следует отметить, что имеющиеся данные об интегративной деятельности мозга у больных с первым эпизодом шизофрении не только малочисленны, но в определенной степени противоречивы. Кроме того, работы обладают рядом методологических недостатков, одним из которых является отсутствие четкого определения первого эпизода. В исследования, как правило, включают пациентов, впервые обратившихся за психиатрической помощью. При этом длительность заболевания к этому моменту может превышать 12 мес. Кроме того, в момент ЭЭГ-обследования больные могут быть как нейролептически наивными, так и получающими разнообразное, в том числе антипсихотическое лечение.

Чтобы оценить связь ЭЭГ-аномалий и нарушений когерентности, в частности с этиопатогенезом шизофрении, особенно важно проанализировать их изменения на временной оси от стадий, предшествующих болезни, к первому эпизоду и хронической стадии болезни. В отношении когерентности такого комплексного исследования пока не проводили. Имеется лишь несколько сообщений относительно лиц с высоким генетическим риском шизофрении, характеристики ЭЭГ которых можно условно рассматривать как особенности, предшествующие развитию болезни. Так, одной группой авторов выявлено снижение межполушарной когерентности для задневисочных отведений в медленно-волновом диапазоне (до 5 Гц) в состоянии покоя [61], а также лобно-височной когерентности, связанной с ответом в парадигме oddball [62] у больных и их здоровых братьев. Другие исследователи сообщили об усилении у сиблингов больных относительно контроля внутри- и межполушарной когерентности на частотах до 30 Гц в лобно-центральных регионах ЭЭГ покоя при закрытых глазах и нарушениях динамики изменений когерентности при открывании глаз, сходных с таковыми у больных, но выраженных в меньшей степени [36]. В этом исследовании, помимо сиблингов, участвовало 26 больных пробандов, 15 из которых обследовались во время первого эпизода, имели длительность заболевания не более 2 мес, не лечились нейролептиками, однако авторы не приводят данных относительно этой подгруппы больных.

Полученные с помощью когерентного анализа данные о нарушении объединения нейронов в ансамбли, обеспечивающие психические процессы, у больных с первыми манифестными проявлениями заболевания свидетельствуют в пользу гипотезы о патологии развития нервной системы как основы шизофрении. Продолжение подобных исследований поможет более четко разделить дефекты развития нервной системы и компоненты нейродегенерации в патогенезе шизофрении и на этой основе оптимизировать начальные этапы лечения.