Возможности применения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексной терапии навязчивых состояний при психических расстройствах разного генеза

Актуальность исследования навязчивых состояний связана с высокой их распространенностью при психических расстройствах, а также недостаточной эффективностью лечения. Изученные нами состояния рассмотрены в рамках двух нозологических форм: невроз навязчивых состояний (ННС) - рубрики F42.0-F42.9 по МКБ-10 и болезнь генерализованных тиков (БГТ) - болезнь Туретта - рубрика F95.2 [4, 7, 8].

Несмотря на очевидные клинические различия указанных групп заболеваний, их этиологические аспекты имеют общие черты. Доказанной, в частности, является триггерная роль в запуске психопатологического процесса стресса, в первую очередь, психоэмоционального [1, 3, 4]. Накопленный нами опыт [1] позволяет утверждать также значимость не только психотравмирующей ситуации, но и наличие иммунного и нейроэндокринного дисбаланса в момент действия психогении.

Традиционная терапия ННС включает прицельное фармакотерапевтическое воздействие на ГАМКА-бензодиазепиновый рецепторный комплекс с помощью анксиолитиков - агонистов бензодиазепиновых рецепторов [3]. Лечение БГТ базируется на применении антидофаминергических средств (антипсихотиков) [2, 4, 8]. Несмотря на довольно веские факты, говорящие о генетической детерминированности, по крайней мере, части случаев синдрома Туретта, попытки картировать ген либо гены, ответственные за развитие синдрома, до настоящего времени оказались безуспешными. Для решения вопроса об объяснении эффекта антидофаминергических средств у части больных ведется поиск возможного сцепления гена болезни Туретта с генами D1 и D2 дофаминовых рецепторов [5, 6, 8, 9]. Но пока не получено убедительных доказательств, подтверждающих возможность подобного сцепления, что, очевидно, обусловливает недостаточную клиническую эффективность антипсихотических средств [2, 4, 5, 8]. Это может свидетельствовать о вовлечении в патогенез болезни генерализованных тиков и других механизмов, модифицирующих функционирование указанных рецепторных систем.

Достаточно обоснованной может быть гипотеза о стресс-опосредованной активации свободнорадикальных процессов в головном мозге, нейроэндокринном и иммунном дисбалансе, с развитием деструктивно-гипоксических изменений клеточной мембраны нейронов, нарушением метаболизма и рецепции основных тормозных и возбуждающих нейротрансмиттерных систем - ГАМК-бензодиазепиновой, возбуждающих аминокислот, монаминергической (дофаминергической, серотонинергической, адренергической), пептидергической и др.

Целью настоящей работы была попытка клинико-фармакологического обоснования высказанной гипотезы.

В исследование были включены 84 больных; 50 мужчин в возрасте от 16 до 32 лет (средний возраст 23,4 года) и 34 женщины в возрасте от 20 до 35 лет (средний возраст 24,7 года).

Критерием включения больных в исследование было наличие указанных заболеваний. Критериями исключения из исследования являлись: острые и хронические заболевания внутренних органов, онкопатология, длительный предшествующий прием психотропных препаратов, клаустрофобия, непереносимость исследуемых лекарственных средств. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании.

В зависимости от нозологической формы заболевания и вида фармакологического воздействия больные были разделены на 4 группы: 1-я группа (22 человека) - пациенты с ННС, получавшие традиционную психофармакотерапию, включавшую бензодиазепиновый анксиолитик диазепам в суточной дозе 20 мг в 2 приема в течение 20 дней. Больные 2-й группы, состоящей из 22 пациентов с аналогичным диагнозом, наряду с диазепамом, применяемым в такой же, как и в 1-й группе дозе, получали антигипоксант и антиоксидант мексидол в течение первых 10 дней в дозе 200 мг (4 мл 5% раствора) в сутки внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора, затем в последующие 10 дней - по 100 мг и иммунокорректор тимоген 0,1 мг внутримышечно в течение первых 10 дней. Все пациенты этой группы также проходили лечение методом гипербарической оксигенации в барокамерах «БЛКС-Люкс» (Россия) при избыточном давлении 0,8-1,0 атм. с периодом изопрессии 40 мин - по 1 сеансу в сутки первые 10 дней. 3-ю (17 человек) и 4-ю (23 человека) группы составили пациенты с БГТ. В 3-й группе лечение проводили антипсихотическим средством галоперидол по 10 мг 2 раза в сутки внутрь и анксиолитиком диазепамом 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней. Больные 4-й группы получали те же препараты, что и пациенты 2-й группы, но в более высоких дозах: мексидол - 400 мг в сутки (8 мл 5% раствора) в сутки внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора в первые 10 дней с последующим уменьшением дозы до 200 мг в сутки в последующие 10 дней, диазепам - 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 20 дней, иммунокорректор тимоген 0,1 мг внутримышечно в течение первых 10 дней ежедневно, затем 0,1 мг внутримышечно через день №5. Одновременно проводили сеансы гипербарической оксигенации в течение 20 дней 2 раза в сутки. Антипсихотические средства пациенты данной группы не получали.

Клиническую эффективность лечения оценивали по частоте и степени выраженности основных психопатологических синдромов при оценке по стандартизированным шкалам Авруцкого-Зайцева.

В рамках общепринятого соматического обследования определяли количество и функциональную активность нейтрофилов, количество Т- и В-лимфоцитов, концентрацию иммуноглобулинов сыворотки крови классов M, G и А, комплементарную активность крови, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) разной молекулярной массы, системные показатели иммунитета. Методом иммуноферментного анализа (анализатор ANTOS-2020, Швейцария) исследовали концентрацию соматотропного, адренокортикотропного, тиреотропного гормонов гипофиза, уровень гормонов щитовидной железы, кортизол. Кровь забирали из локтевой вены в 9 ч утра натощак. В качестве контроля использовали кровь 50 здоровых доноров.

Динамику психического состояния эндокринных и иммунных реакций оценивали до лечения, на 10-й и 20-й дни терапии.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью стандартного пакета программ Statistics на персональном компьютере с процессором Intel Pentium III.

Несмотря на разную глубину и психопатологическое различие синдромов, наблюдаемых при ННС и БГТ, их структура по отдельным составляющим при этих заболеваниях имеет некоторые общие черты (табл. 1, 2).

Традиционная медикаментозная терапия (1-я и 3-я группы) снижала остроту реагирования пациентов на психотравмирующие обстоятельства и эмоциональное напряжение, нормализовала вегетативные, в частности, вегетососудистые реакции и сон. При ННС - подавляла обсессивную симптоматику, при БГТ - снижала степень выраженности сложных моторных тиков и вокализмов, однако полной редукции симптомов не наступало. При этом медикаментозное лечение было сопряжено с рядом недостатков. К 15-20-му дню терапии наблюдалось усиление таких симптомов, как физическая истощаемость, чувство слабости, вялости, идеаторная и двигательная заторможенность.

При комплексном лечении (2-я и 4-я группы) положительная динамика наблюдалась с 5-го дня терапии: при БГТ на момент поступления в стационар сложные непроизвольные движения клонического характера выявлялись у 19 человек (82% обследуемых 4-й группы), к 5-му дню лечения данный симптом полностью редуцировался у 6 пациентов (26% от обследуемых 4-й группы), у остальных пациентов (56%) с данным нарушением степень выраженности сложных тиков значительно уменьшилась - с 2,72±0,19 до 1,88±0,20 балла, при этом простые тики и вокализмы сохранялись. К 10-му и, в большей степени, к 15-му дню лечения уменьшилась частота дистонических и клонических сложных моторных тиков, значительно снизилась степень выраженности сложных вокальных тиков и речевых ритуалов у пациентов 4-й группы. Редукция навязчивых действий происходила от более сложных к простым: к 20-му дню терапии у большинства пациентов 4-й группы - 19 (82,6%) человек полностью исчезли вокализмы и сложные двигательные тики, у ряда пациентов с неполной редукцией данных расстройств выраженность симптомов была минимальной: сложные моторные тики клонического характера сохранялись у 2 (8,6%) больных, степень выраженности симптома снизилась до 0,65±0,23 балла, тики дистонического характера выявлялись у 1 (4,3%) пациента, степень выраженности расстройств составляла 0,69±0,19 балла, вокализмы наблюдались у 3 (12,9%) с выраженностью симптома 0,75±0,21 балла. Простые двигательные расстройства в виде поворотов головы, подергиваний плечами, вздрагивания, непроизвольных движений в конечностях в 4-й группе были крайне редкими, слабо выраженными и появлялись лишь при волнении у 5 (21,7%) пациентов. При ННС у пациентов 2-й группы редукция обсессивно-фобических расстройств наблюдалась в более ранние сроки в сравнении с 1-й группой: к 10-му дню терапии выявлено снижение степени выраженности обсессивных мыслей (с 2,64±0,20 до 1,96±0,24 балла), навязчивых действий (с 1,82±0,19 до 1,24±0,19 балла), счета (с 1,88±0,15 до 1,42±0,17 балла), сомнений (с 2,45±0,14 до 1,32±0,16 балла), расстройств внимания (с 2,23±0,29 до 1,71±0,18 балла) и была более полной к 20-му дню терапии. Следует отметить, что положительная динамика к 10-му и 20-му дням лечения при болезни Туретта была достигнута в 4-й группе без применения нейролептиков. Показатели психической активности (см. табл. 1, 2) под влиянием лекарственной комбинации во 2-й и 4-й группах также восстанавливались, что значительно повышало общую оценку адаптации.

В иммунном статусе пациентов с ННС и БГТ выявлены однотипные, но, в зависимости от заболевания, - различной степени выраженности неспецифические дисфункции иммунных реакций (см. рисунок).

При исследовании иммунного гомеостаза во 2-й и 4-й группах были выявлены иммуномодулирующие свойства комбинации гипербарической оксигенации, антиоксиданта мексидола, иммунокорректора тимогена и анксиолитика диазепама (см. рисунок). Наблюдалось восстановление фагоцитарной и метаболической активности сегментоядерных нейтрофилов, некоторое снижение мелких ЦИК, в группе ННС системные показатели иммунитета соответствовали уровню здоровых доноров, что говорит о повышении согласованности функционирования различных звеньев иммунологической защиты. В 4-й группе при БГТ индекс нагрузки оставался повышенным (4,2±0,2) относительно здоровых доноров (2,9±0,3), однако его значение стало соответствовать физиологической норме.

Были установлены также значительные нарушения эндокринного статуса у пациентов с синдромом навязчивостей (табл. 3).

Назначение средств с антиоксидантной, антигипоксической и иммуномодулирующей активностью сопровождалось достоверной положительной динамикой концентрации гормонов гипофиза. В частности, во 2-й группе повышенные под влиянием стресса концентрации соматотропного и адренокортикотропного гормонов снизились в 2,4 и 1,4 раза соответственно. У пациентов с БГТ в 4-й группе нормализовывался уровень тиреотропного гормона (с 0,41±0,23 до 1,58±0,31 мкМЕ/мл) и гормонов периферических эндокринных желез, в некоторых случаях (11 пациентов, 48%) достигая уровня здоровых.

Проведенное исследование свидетельствует о высокой эффективности комплексной терапии с применением мексидола, гипербарической оксигенации, тимогена и диазепама в комплексной терапии изучавшихся психических расстройств. Фармакологический синергизм при сочетании традиционных психофармакологических средств и препаратов метаболического типа действия проявляется не только в выраженном клиническом эффекте, но и в снижении частоты развития нежелательных эффектов психотропных средств, а также в оптимизации нейроиммуноэндокринных взаимодействий.