Несмотря на огромное количество экспериментальных и клинических данных, накопленных в результате исследований шизофрении, а также сформулированных на их основе теорий, многие вопросы, относящиеся к этиологии и патогенезу этого заболевания, до сих пор остаются открытыми. Сделанные в прошлом столетии попытки внести ясность в молекулярные патомеханизмы шизофрении не увенчались успехом в силу гетерогенности данного заболевания с вовлечением в него патологических процессов на уровне нервной, иммунной, эндокринной и других систем организма [33, 37-39, 45, 58, 62].

Каждая из существующих теорий концентрируется на отдельных звеньях комплексной системы нарушений, однако это не позволяет в целом составить четкую картину относительно всей цепочки патогенетических нарушений и их взаимосвязи. Так, согласно генетической теории, генетический компонент рассматривается как один из основных факторов риска развития заболевания [10, 49, 60]. Нейрохимическая теория шизофрении, подкрепленная психофармакологическими исследованиями, основана на наличии локальных нарушений на уровне одной или нескольких нейротрансмиттерных систем мозга, в частности дофамин-, глютамат- и серотонинергической систем [17, 19, 38, 39, 45]. Согласно теории воздействия окружающей среды, социальная и семейная нестабильность являются факторами, способствующими возникновению заболевания [18, 20, 40, 47]. Вирусная теория шизофрении предполагает, что ключевым фактором индукции этой патологии является пренатальная вирусная инфекция (ретровирусы, вирусы семейства герпеса) [9, 48, 55, 64]. С точки зрения иммунологической теории, основные механизмы генерации и развития шизофрении обусловлены дисфункцией иммунной системы, в частности развитием аутоиммунных процессов (как первичных, так и вторичных) [45, 52, 56].

Из изложенного выше вытекает, что перечисленные гипотезы не отражают весь комплекс и взаимосвязь наблюдаемых при этом заболевании нарушений. Более адекватной в этом аспекте представляется теория о нарушении развития мозга, выдвинутая D. Weinberger в 1987 г. [61]. Позже R. Murray и соавт. [46] сформулировали основные ее положения: 1) нарушения развития мозга возникают на ранней стадии его развития; 2) активное действие казуального агента, вызывающего дефект, длится короткий период времени; 3) поведенческие последствия нарушений нейронального развития проявляются не сразу, а через довольно длительный промежуток времени.

Особенно интенсивное развитие теория о нарушении развития мозга получила в последнее десятилетие. На основании данных современных исследований предполагается, что первичным патогенетическим звеном шизофрении является пре- или перинатальный дефект или поражение мозга, причиной которого может быть вирусная инфекция, передающаяся от матери (во II триместре беременности), неполноценное питание матери (в I триместре беременности); инфекции, приводящие к дисфункции иммунной системы; гипоксия; геморрагии как следствие механических повреждений мозга; особенности сезона рождения (холодные зимние месяцы); перинатальный стресс; генетические факторы и др. [2, 40, 48, 56]. В результате такого поражения мозга нарушаются такие основные механизмы развития мозговых структур, как миграция нейронов, образование нервной трубки, пролиферация и дифференцировка нейронов, развитие аксонов и дендритов, миелинизация аксонов, формирование нейрональной пластичности, синаптогенез [2, 29, 33, 37, 40, 51]. В дальнейшем, когда в основном уже завершается процесс формирования ЦНС, могут появиться первые клинические проявления шизофрении. Во многих случаях они появляются под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды. В центре представлений о роли нарушений развития мозга в патогенезе шизофрении находятся предположения о нарушении межклеточных контактов на уровне синаптических структур и нейрональной пластичности [2, 29, 37, 40].

Экспериментальные доказательства правомерности существования теории о нарушениях развития мозга рассматриваются далее.

Эпидемиологические данные. Во многих эпидемиологических исследованиях была отмечена связь между шизофренией и осложнениями беременности и родов [13, 27, 32, 43]. Основываясь на мета-аналитических обзорах популяционных исследований последних лет выделяют три группы соответствующих осложнений, ассоциированных с шизофренией: 1) осложнения беременности (кровотечение, диабет, резус-несовместимость, поздний токсикоз беременных); 2) аномальный эмбриональный рост и развитие (низкая масса тела, врожденные уродства, уменьшенная головная окружность) и 3) родовые осложнения (маточная атония, асфиксия плода, непредвиденное кесарево сечение). Кроме того, как было сказано выше, пренатальные и перинатальные инфекции также могут неблагоприятно воздействовать на развитие мозга, приводя к развитию шизофрении [9, 48, 55, 63]. Особенно подчеркивается роль пренатальной вирусной инфекции во II триместре беременности. Однако природа вируса, приводящего к таким последствиям, не определена. В качестве возможных кандидатов, в частности, рассматриваются вирус гриппа типа А [23], ретровирусы, вирусы кори, ветряной оспы, Коксаки В5, полиомиелита и дифтерии [21, 44, 50], семейства герпеса [11], гепатита В [55]. В отношении последних установлено, что дети матерей с повышенным уровнем антител к вирусу герпеса типа 2 характеризуются повышенным риском заболевания шизофренией [11].

Преклинические данные свидетельствуют о том, что у больных шизофренией до манифестации заболевания имеются такие поведенческие и неврологические отклонения, как нарушения внимания, координации движения, сенсорной интеграции, взаимоотношений с окружающими [12, 25].

Нейроморфологические исследования. Посмертные исследования мозга сфокусированы на цитоархитектонике мозговых структур, морфометрическом анализе нейронов, выявлении времени и природы нарушений их миграции, образовании нейрональных связей и других процессах развития мозга. В этом контексте опубликовано много работ, свидетельствующих о различных дефектах протекания соответствующих процессов при шизофрении. В частности, речь идет о дeзорганизации ориентации пирамидных нейронов, что интерпретируется как нарушение миграции нейронов. Последствия аномальной миграции нейронов было отмечено, в частности, при изучении цитоархитектоники префронтальной и энторинальной областей коры головного мозга и гиппокампа, а также в белом веществе префронтальной области [1]. Существуют также данные, свидетельствующие о нарушении кластеризации нейронов (изменение их количества в отдельных кластерах) в области энторинальной коры [2]. Изменения цитоархитектоники наблюдались и в других участках кортико-лимбической области головного мозга больных шизофренией [2, 16]. Такие исследования позволили констатировать аномалии в размерах, количестве и ориентации корковых и подкорковых нейронов, снижение занятой нейропилем площади в коре больших полушарий, дефекты формирования корковых слоев, атрофию дендритного дерева нейронов и дефицит синапсов [2, 33]. Кроме того, были выявлены изменения структуры самого нейропиля (межклеточные сплетения отростков нейронов) при отсутствии видимых повреждений соответствующих нейронов [57], которые могут отражать нарушения синаптических контактов.

Прижизненные исследования мозга больных шизофренией методом ядерно-магнитного резонанса также показали изменения корковых и подкорковых структур мозга. Так, при шизофрении по сравнению с нормой наблюдается уменьшение массы серого вещества коры головного мозга в целом, особенно в префронтальной, височной и париетальной областях [2].

Считают, что многие из перечисленных изменений в ЦНС у больных шизофренией происходят после нейрональной миграции (это, в частности, относится к нарушениям пространственного распределения нейронов в нейропиле дорсолатеральной префронтальной области коры головного мозга) [2].

Ряд работ, проведенных на посмертно взятой ткани мозга больных шизофренией, касался экспрессии белков, играющих важную роль в развитии мозга. Одним из таких белков является рилин, который вовлечен в процессы нейрональной миграции и созревания. В период эмбрионального развития рилин, синтезируемый и секретируемый клетками Кахаля-Ретциуса (рано образующимися нейронами, которые заселяют маргинальную зону коры мозга), включается в состав белков внеклеточного матрикса коры головного мозга, где участвует в процессах миграции нейронов, стимуляции развития дендритных шипиков и в регуляции синаптогенеза [2]. В зрелом мозгу рилин экспрессируется ГАМКергическими нейронами коры и гиппокампа, функция которых пока не установлена. У больных, страдающих шизофренией, наблюдается пониженное число рилин-позитивных клеток и низкая экспрессия мРНК и рилина в префронтальной коре, гиппокампе и мозжечке [22]. Семейство белков гена Wnt - еще один пример, связанный с нарушением нейронального развития на уровне экспрессии белка. Внеклеточно секретируемые белки семейства Wnt связываются с мембранными рецепторами, запуская комплексный сигнальный каскад, приводящий к подавлению активности киназы гликоген-синтазы 3β (GSK-3β). GSK-3β предотвращает деградацию β-катенина и повышает опосредованный им уровень транскрипции важных генов - регуляторов развития мозга. Wnt играет ключевую роль на многих этапах развития мозга, включая нейрогенез, развитие аксонов и синаптогенез. Исследования Wnt-опосредованного сигнального каскада при шизофрении выявили понижение β- и γ-катенинов в гиппокампе, увеличение количества Wnt-1 иммунореактивных нейронов в гиппокампе и понижение GSK-3β в префронтальной коре [3]. GSK-3 участвует также в каскаде сигнальной трансдукции аберрантного апоптоза при шизофрении [37]. В иммуноцитохимических исследованиях было установлено также снижение НАДФ-диафоразы - фермента, локализованного в нейронах коры.

Генетические данные свидетельствуют о наличии у больных шизофренией дефектных генов, продукты которых вовлечены в процессы развития мозга. Молекулярно-генетические исследования последних лет выявили аллельные варианты генов, связанные с онтогенезом. В данную группу, в частности, входят DISC1, NRG1, DTNBP1, G72/DAOA и COMT [2, 19, 30, 42]. В таблице представлены сведения о хромосомной локализации и функциях этих генов. Рассмотрим каждый из них в отдельности.

NRG1 (Нейрегулин-1). Ген NRG1 находится на 8-й хромосоме. Ассоциация полиморфных аллелей этого гена с наследственной отягощенностью шизофренией была впервые обнаружена H. Stefansson и соавт. [54] в исландской популяции и позднее на шотландской популяции. Составление генетической карты локуса 8р и гаплотипный ассоциативный анализ выявили основной гаплотип, характерный для шизофрении, состоящий из пяти единичных нуклеотидных полиморфизмов и двух сопутствующих маркеров на 5 конце гена [2]. Последующие исследования с вовлечением других популяций подтвердили взаимосвязь между NRG1 и наследственной предрасположенностью к шизофрении [41]. NRG1 выполняет в ЦНС разнообразные функции, в частности известно, что он участвует в процессах развития глиальных клеток, модуляции миграции нейронов, пролиферации и дифференциации нейроэпителиальных клеток, а также действует на уровне рецепторов N-метил-О-аспартата, регулируя глутаматергическую трансмиссию [2, 36].

DTNBР1 (Дисбиндин-1). DTNBP1 - это белок, состоящий из 352 аминокислот с молекулярной массой 40 кДа, в структуре которого выделяют двуспиральный домен (между 88 и 177 аминокислотными остатками), способный связывать дистробревин, откуда его второе название - дистробревин-связывающий белок. Ген, кодирующий DTNBP1, находится на 6-й хромосоме [4]. Этот белок найден в нейрональных клетках разных участков мозга, в особенности им богаты пресинаптические участки гиппокампа, полосатого тела, черного вещества и некоторых других мозговых структур [2]. Существуют данные иммуногистохимических исследований, свидетельствующие о возможной роли DTNBP1 в синаптической пластичности и нейротрасмиссии в гиппокампе [57]. Определены гаплотипы гена DTNBP1, ассоциированные с наследственной предрасположенностью к шизофрении; было найдено 3-8 единичных нуклеотидных полиморфизмов у больных шизофренией в Ирландии, Англии, Уэльсе, Нидерландах, Германии, Израиле и Китае [2, 53].

DISC1 образуется в результате хромосомных перегруппировок, включая разрывы двух генов, один из которых расположен на 1-й, а другой - на 11-й хромосоме, их последующую транслокацию, в результате чего хромосомы обмениваются генами на участках разрыва и каждая из них включает на место разрыва участок, происходящий от другой. В случае обеих хромосом транслоцированный участок обозначается как ген DISC1. При исследовании шотландской родословной с положительной семейной историей шизофрении [6] показана ассоциация гена DISC1, a следовательно, описанной выше транслокации генов, с наследственной предрасположенностью к этому заболеванию. Последующие исследования с вовлечением других популяционных групп больных также подтвердили ассоциацию DISC1 с шизофренией [31]. Белок, кодируемый DISC1, локализован в различных участках нервной клетки в комплексе с другими белками, включая DISC1-ассоциированные белковые комплексы, найденные в центросомах, митохондриях, на постсинаптической мембране. Существуют данные, указывающие на возможную роль DISC1 в таких процессах развития мозга, как миграция нейронов, формирование нейритов и внутриклеточный транспорт [2, 19, 42].

Результаты ряда исследований указывают, что мутации в генах G72, DAOA и СОМТ также ассоциированы с наследственной отягощенностью шизофренией (см. таблицу), однако существующие в этом аспекте данные противоречивы [2, 19, 24].

Апоптоз (запрограммированная гибель клетки) - это сложный механизм гибели клетки, который активно функционирует при нормальном развитии мозга, а его нарушения играют существенную роль при развитии различных патологических процессов. Активация апоптоза в ЦНС приводит к ускоренной элиминации нейронов и клеток нейроглии. Как показывают исследования, некоторые триггеры апоптоза могут приводить к запуску локального «нелетального» - аберрантного апоптоза, приводящего к разрушению отдельных участков клетки без ее гибели. В рамках теории о нарушении развития мозга аберрантный апоптоз рассматривается как один из возможных патологических механизмов шизофрении [5, 14, 15, 29, 34].

Морфологически аберрантный апоптоз характеризуется сморщиванием клетки с образованием пузырчатых мембран, конденсацией хроматина, фрагментацией ДНК и тела клетки и фагоцитозом ее остатков [8]. Основной механизм апоптоза сфокусирован на регуляции активностей цистеинзависящих аспартат-регулируемых протеаз, известных как каспазы [26]. Каспазы-инициаторы (каспазы-8-10) стимулируют протеолитическую активацию каспаз-эффекторов (каспаза-6 и -7) и каспазы-3, ответственную за процесс апоптоза в ЦНС. Процесс активации включает постадийное отщепление пептидных фрагментов, в результате чего каспазы-эффекторы и каспаза-3 расщепляются на множество структурных фрагментов со специфическими функциями. Идентифицировано три основных механизма активации каспазы-3: митохондриальный (внутренний) путь, путь разрушения рецепторов (внешний) и воспалительный путь (опосредованный каспазой-1) [7]. В развитии апоптоза выделяют митохондриальный путь -запуск апоптоза путем связывания митохондриального цитохрома с с каспазой-3. Высвобождение цитохрома с регулирует семейство про- и антиапоптотических белков (Вс1-2). В качестве триггеров апоптоза могут выступать оксидативный стресс, провоспалительные цитокины, система комплемента, некоторые токсины, митохондриальная дисфункция и аномальная внутриклеточная концентрация кальция [14, 15].

Существует несколько предположений о роли аберрантного апоптоза в рамках теории нарушения развития мозга при шизофрении. Одно из них связано с упоминавшимся выше синаптическим дефицитом в коре головного мозга [29]. Считают, что недостаточное развитие синаптических контактов может быть обусловлено запуском нелетального аберрантного апоптоза, приводящего к разрушению отдельных участков нейронов и соответственно синапсов без гибели клетки в целом. Основой для этого предположения являются экспериментальные данные, указывающие на повышенное соотношение Bax/Bcl-2 (50%), свидетельствующее о повышенной апоптотической активности, и пониженный (на 30%) уровень Bcl-2 в височной области коры головного мозга у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами [35]; пониженный уровень Bcl-2 указывает на возможное снижение Bcl-обусловленной нейропротекторной функции мозга, что может быть связано с нарушением нейротрофики в результате нейрональной атрофии и разрушения синапсов [29]. Согласно второму предположению, аберрантный апоптоз, приводя к формированию дефектных нервных клеток, приводит к изменению цитоархитектоники и нарушениям синаптической пластичности. В связи с этим в аспекте апоптоза получают новую интерпретацию факты, касающиеся роли таких факторов, как ишемия, гипоксия и появление провоспалительных цитокинов [59], которые, будучи ассоциированными с ранними (пре- и перинатальными) повреждениями ЦНС, считаются факторами риска развития шизофрении [27, 28]. Естественно, роль самого аберрантного апоптоза в патогенезе шизофрении еще нуждается в подтверждении.