Когнитивные нарушения при сосудистых заболеваниях головного мозга

Сосудистые когнитивные нарушения (СКН) — синдром когнитивных расстройств, связанных с цереброваскулярными заболеваниями. СКН включают весь спектр когнитивных нарушений (КН): от умеренных до сосудистой деменции ишемической или геморрагической этиологии и/или обусловленной факторами сердечно-сосудистого риска (ФССР), возможно, в сочетании с нейродегенеративной патологией. Распространенность СКН достаточно высока. Сосудистая деменция является второй наиболее распространенной причиной деменции в США, составляя от 15 до 20% клинически диагностированных случаев деменции в Северной Америке и Европе. В Азии и некоторых развивающихся странах предполагаемое бремя сосудистой деменции приближается к 30% [1]. Возможно, в реальной практике частота СКН значительно выше. Все больше данных указывает на то, что цереброваскулярная патология является наиболее важным фактором риска деменции с аддитивным или синергическим взаимодействием с нейродегенеративной патологией. В клинико-патологическом анализе, проведенном в рамках проектов The Religious Orders Study и The Memory and Aging Project, только в 9% аутопсийных случаев была изолированная болезнь Альцгеймера (БА), у 40% — БА плюс выраженная сосудистая патология (макроскопические инфаркты, церебральная амилоидная ангиопатия, атеросклероз или артериолосклероз), у 44% — БА плюс сосудистая, а также другая нейродегенеративная патология [2].

Основной вклад в развитие СКН вносят ФССР. Почти 10% взвешенного популяционного риска развития деменции приходится на четыре фактора: курение (5,2%), артериальная гипертония (АГ, 1,9%), сахарный диабет (СД, 1,2%) и отсутствие физической активности (1,6%) [1]. Показано, что состояние ФССР, оцененных в среднем возрасте, позволяет предсказать КН и деменцию в более позднем возрасте [3]. АГ, высокий уровень холестерина, СД и курение в среднем возрасте связаны с увеличением риска деменции на 20—40%, причем в зависимости от их количества, так что риск деменции увеличивается с 1,3 при наличии одного фактора риска до 2,4 при наличии четырех ФССР [3]. Очень важно, что влияние ФССР может быть скорректировано путем раннего изменения образа жизни и приемом лекарств.

ФССР преобладают среди лиц пожилого и старческого возраста. В рамках широкомасштабного Фрамингемского исследования риск развития АГ в течение жизни составлял >90% [4]. В связи со старением населения в дальнейшем прогнозируется увеличение числа пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что неизбежно приведет к росту числа больных с СКН.

Различные виды цереброваскулярного поражения могут привести к СКН. К ним относятся болезнь мелких сосудов головного мозга, атеросклероз крупных артерий, кровоизлияния в мозг, кардиоэмболический инсульт и другие менее распространенные варианты инсульта. Возраст, генетические факторы, а также факторы окружающей среды и образа жизни приводят к развитию ФССР, субклинических заболеваний артерий и в итоге вызывают нарушение мозгового кровотока и дисфункцию нейрональных сетей, которые являются отличительными признаками СКН. Наиболее частый механизм, лежащий в основе СКН, — хроническое нарушение регуляции регионального мозгового кровотока (англ.: cerebral blood flow, CBF), при этом гипоксия, повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление являются дополнительными механизмами [5]. Регуляция CBF является достаточно сложным механизмом. Необходимы обеспечение адекватной доставки кислорода и питательных веществ и быстрая адаптация к колебаниям гемодинамики. Хотя мозг имеет более высокую потребность в кислороде и глюкозе по сравнению с другими органами, он содержит лишь незначительные запасы энергии и, таким образом, сильно зависит от состояния CBF и поступления энергетических субстратов. Регуляция CBF должна поддерживать постоянное метаболическое снабжение, нормальные кровоток и внутричерепное давление, а также предотвращать повреждение от проникновения потока высокого давления из крупных сосудов в дистальное микроциркуляторное русло [6].

Наибольший акцент в настоящее время делается на выявлении лиц с ранними КН, обусловленными ФССР и сосудистой патологией, поскольку они подвержены высокому риску прогрессирования СКН, и профилактические меры могут в определенной степени предотвратить это развитие. Субклинические поражения белого вещества головного мозга и микроинфаркты являются наиболее частыми причинами СКН. Распространенность поражения белого вещества достигает 50% у людей в возрасте от 45 лет и до 95% — в возрасте 80 лет [7, 8]. Распространенность бессимптомных инфарктов головного мозга составляет до 40% в зависимости от возраста и представленности ФССР [9]. В Роттердамском [10] и Фрамингемском [11] исследованиях наличие бессимптомных инфарктов удваивало риск развития деменции. В исследовании NOMAS бóльшее бремя поражений белого вещества и немые инфаркты были ассоциированы с ухудшением когнитивных функций и увеличением скорости психомоторных реакций [12]. Кроме того, у людей в возрасте 70 лет и старше с большей выраженностью поражения белого вещества наблюдались худшие показатели эпизодической и семантической памяти. В исследовании The Religious Orders Study микроинфаркты головного мозга были связаны с нарушениями эпизодической и семантической памяти, скорости восприятия [13]. Метаанализ показал, что распространенность микроинфарктов головного мозга в 2 раза выше у пациентов с деменцией [14].

С точки зрения патофизиологии СКН — очень неоднородная группа пациентов, и последние диагностические критерии СКН выделяют четыре фенотипические категории, включая подкорковую ишемическую сосудистую, постинсультную, мультиинфарктную и смешанную деменцию [15]. Обычно при субкортикальной ишемической сосудистой деменции наблюдаются постепенное прогрессирование исполнительной дисфункции и снижение скорости обработки информации. Наиболее информативной для выявления указанных нарушений является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment, MoCA) [16]. При постинсультных нарушениях наиболее значимыми являются КН, обусловленные локализацией инсульта. Как правило, эти нарушения должны присутствовать либо сразу после инсульта, либо в течение 6 мес и не иметь значительного регресса [15]. Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта и критериями Международной ассоциации исследований в области нейронаук (NINDS-AIREN) указывается, что наибольшее влияние на когнитивные функции оказывают очаги, захватывающие угловую извилину, таламус, базальную часть переднего мозга, базальные ганглии, зоны кровоснабжения задних (включая гиппокамп) и передних мозговых артерий [17]. В настоящее время наиболее значимыми стратегическими структурами для развития глобального когнитивного снижения считаются левая угловая извилина, левые базальные ганглии и белое вещество вокруг них [18].

Мультиинфарктная деменция в соответствии с критериями The Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study (VICCCS) [15] означает участие множественных крупных корковых инфарктов в развитии СКН, а нейропсихологическое исследование может выявить такие корковые симптомы, как апраксия, афазия, игнорирование и др.

Вероятно, наиболее распространенной формой является смешанная деменция, при которой у больного присутствует сочетание СКН и нейродегенеративной патологии, например БА, хотя возможны комбинации с другими нейродегенеративными заболеваниями. Когнитивный профиль пациентов в этом случае может быть очень похож на профиль пациентов с чистой БА с преимущественно амнестическим синдромом, однако характеристики нейровизуализации будут отличаться.

В контексте патологического звена для развития КН при цереброваскулярных заболеваниях, БА, болезни Паркинсона рассматривается белок S100B [19]. S100B — многофункциональный внеклеточный сигнальный Ca²⁺-связывающий белок [20], сверхэкспрессия которого коррелирует с такими заболеваниями, как БА, шизофрения, рассеянный склероз, эпилепсия [21]. S100B активно высвобождается астроцитами, кишечной глией [22], адипоцитами [23] и взаимодействует с различными рецепторами, запуская внутриклеточные сигнальные пути. Среди механизмов, вовлеченных в регуляцию физиологических функций (рост нейронов, их выживание и регенерация) и патологические процессы (БА, атеросклероз, СД), обсуждается роль взаимодействия S100B с рецептором конечных продуктов гликирования белков (англ.: Receptor For Advanced Glycation End Products, RAGE) [24]. RAGE представляет собой мультилигандный 3-доменный рецептор, C-концевой цитоплазматический домен которого служит для передачи сигналов in vivo. Дисрегуляция экспрессии RAGE-рецепторов отмечается при атеросклерозе, нейродегенерации, воспалительных заболеваниях [25].

Проявление тех или иных функций S100B зависит от его концентрации и активации RAGE-рецепторов. Физиологические концентрации S100B могут способствовать нормализации гомеостаза Ca²⁺, дифференцировке клеток и нейрональному восстановлению. Высокие уровни S100B коррелируют с деструктивными процессами: нейровоспалением, нейродегенеративными заболеваниями, старением, препятствуя восстановлению тканей [26]. Низкая концентрация S100B стимулирует нейротрофические процессы [27, 28]. С внеклеточными функциями S100B могут быть связаны уменьшение образования активных форм кислорода НАДФН-оксидазой и изменения экспрессии и активности ферментов, ответственных за уровень оксида азота [29].

Влияние на активность S100B без нарушения его физиологических функций является целью разработки лекарственных препаратов [30]. Одним из перспективных подходов для разработки препаратов с ноотропным эффектом является воздействие на S100B. Проспекта (ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ») — ноотропный препарат, содержащий антитела к мозгоспецифическому белку S100B, аффинно очищенные, модифицированные (10 000 ЕМД¹). Препарат, модифицируя функциональную активность S100B, улучшает интегративную деятельность мозга на всех уровнях организации нейронных систем [31]. Благодаря этому Проспекта нормализует интегративную активность мозга [31], что проявляется ноотропным, нейропротективным, нейротрофическим, антиоксидантным, антиастеническим эффектами.

Препарат Проспекта всесторонне изучен в серии многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием взрослых пациентов с КН различных генеза и степени выраженности и астеническим синдромом [32—35]. Применение препарата Проспекта в течение 24 нед продемонстрировало клинически значимое улучшение когнитивных функций (шкала MoCA) у 91,9% пациентов с умеренными КН в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта vs 82,1% пациентов, принимавших плацебо (p=0,02). Средний балл по шкале MoCA за 24 нед применения препарата Проспекта увеличился на 3,8 (p=0,04 по сравнению с плацебо). В ходе терапии препаратом Проспекта наблюдалось восстановление активности в повседневной жизнедеятельности по шкале Бартел у 90,1% пациентов с постинсультными двигательными нарушениями (p=0,03 по сравнению с плацебо). Количество нежелательных явлений (НЯ) не различалось в двух группах (p=1,00). Клинически значимых изменений показателей жизненно важных функций, отклонений лабораторных показателей на фоне приема исследуемой терапии не выявлено [32].

Терапия препаратом Проспекта на протяжении 4 нед способствовала статистически значимому снижению значений по шкале оценки выраженности усталости (англ.: Fatigue Severity Scale, FSS) на 16,5 балла (p=0,0016 по сравнению с плацебо) у пациентов молодого и среднего возраста с постковидной астенией. У 99% пациентов на фоне приема препарата Проспекта наблюдалось уменьшение выраженности астенического синдрома (p=0,04). Антиастенический эффект препарата сохранялся у 90% пациентов в течение 1 мес после окончания терапии. Количество НЯ у пациентов с постковидной астенией, принимавших препарат Проспекта, было сопоставимым с количеством НЯ у пациентов в группе плацебо (p=1,00) [33].

Показана терапевтическая эффективность препарата Проспекта у пациентов пожилого и старческого возраста с сосудистой деменцией при его приеме в течение 24 нед в виде уменьшения выраженности КН. На фоне лечения препаратом Проспекта наблюдалось увеличение значений по шкале MoCA на 3,3 балла (p<0,0001 по сравнению с плацебо). Терапия препаратом Проспекта способствовала значимому снижению выраженности психических, поведенческих симптомов сосудистой деменции, что проявлялось снижением значений по Нейропсихиатрической рейтинговой шкале для клиницистов (англ.: Neuropsychiatric Inventory-Clinician rating scale) на 17,1 балла (p=0,0028 по сравнению с Плацебо), по мнению как врачей, так и ухаживающих лиц. Не зарегистрировано случаев негативного взаимодействия препарата Проспекта с бета-адреноблокаторами, препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, блокаторами кальциевых каналов, антикоагулянтами, гиполипидемическими препаратами, противовоспалительными, противоревматическими средствами, анальгетиками [34].

В ходе РКИ применение препарата Проспекта в течение 90 дней для лечения умеренных КН у пациентов с инфарктом мозга в бассейне сонных артерий способствовало статистически значимому увеличению среднего балла по шкале MoCA на 3,9 (p=0,0006 по сравнению с плацебо) при отсутствии статистически значимых различий с группой плацебо в отношении показателей безопасности [35].

В исследовании в реальной клинической практике с участием более 11 тыс. пациентов с КН различного происхождения [36], астеническим синдромом, в том числе на фоне соматических и цереброваскулярных заболеваний [37], подтверждены заявленные эффекты препарата Проспекта. Полученные в серии исследований результаты свидетельствуют о высокой эффективности и убедительном профиле безопасности препарата Проспекта в лечении КН различного генеза и астении у пациентов в возрасте от 18 лет.

СКН являются весьма распространенной в практике неврологической патологией. При этом о сосудистой этиологии КН свидетельствуют нейропсихологические особенности выявляемых расстройств, отражающие их связь с дисфункцией лобных отделов головного мозга. Наличие, наряду с нейропсихологическими симптомами лобной дисфункции, первичных нарушений памяти свидетельствует в пользу смешанной сосудисто-дегенеративной этиологии КН. Терапия СКН, направленная как на лечение основного заболевания (АГ, гиперхолестеринемии, реологических нарушений), так и на нейрохимические механизмы КН, способствует повышению качества жизни пациента и его родственников при любой выраженности нарушений. Наибольшего эффекта терапии следует ожидать при ее начале на этапе легкой деменции или КН, не достигающих стадии деменции.

Работа выполнена при поддержке ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».

The work was carried out with the support of the Research and Production Company «MATERIA MEDICA HOLDING».

¹Единицы Модифицирующего Действия.