Коннектом у пациентов с инсультом

Ишемический и геморрагический инсульты — одни из самых частых причин инвалидизации и смертности во всем мире [1]. Несмотря на распространенность патологии, во врачебной практике нередки случаи, когда локализация и объем очага не соответствуют клиническим проявлениям, что затрудняет топическую диагностику и ограничивает понимание возможного исхода заболевания. В некоторых исследованиях было показано, что при подкорковом инсульте толщина коры в связанных с подкорковым очагом областях снижается [2]. Неврологический дефицит, наблюдаемый при инсульте, зависит не только непосредственно от очага, но и от последствий ретро- и антероградной дегенерации в удаленных областях, структурно связанных с очагом. Таким образом, недостаточно визуализировать очаг, необходимо рассматривать мозг как сеть, в которой связанные области оказывают влияние друг на друга.

С XX века появились и продолжают развиваться методы неинвазивного исследования структуры и функционального состояния мозга. В последние годы в связи с увеличившейся доступностью методов нейровизуализации активно начало развиваться направление исследования коннектома — совокупности связей или карты всех связей в нервной системе [3].

Изменения в структуре связей мозга, возникающие при формировании очага, и их дальнейшая перестройка в процессе восстановления могут как помочь объяснить механизмы развития неврологического дефицита, так и раскрыть принципы, на которых строится восстановление после перенесенного инсульта.

Цель обзора — рассмотреть методы исследования проводящих путей мозга и его функционального состояния у инсультного пациента, описать различия между разными видами коннектома, привести современные подходы к анализу нейровизуализационных данных, применяющиеся для оценки коннективности, и рассмотреть концепцию самоорганизованной критичности, потенциально способную объяснить функционирование мозга как динамической системы.

Коннектом может быть оценен на уровне отдельных нейронов и их связей (микроконнектом), популяций нейронов (мезоконнектом) и анатомически различных областей мозга и связывающих их проводящих путей (макроконнектом) [4].

Для прижизненного изучения изменений структуры связей головного мозга у пациентов в остром периоде инсульта возможно исследование макроконнектома. Среди неинвазивных методов, по данным которых возможно построение структуры связей, наибольшей доступностью в рамках неврологического отделения обладает МРТ. Изучение макроконнективности может проводиться на структурном уровне, с помощью диффузионно-тензорной МРТ (DTI), на функциональном — через оценку уровня кислорода крови с помощью функциональной МРТ (BOLD фМРТ) и выявления корреляции между активностью различных областей, и на эффективном, который также строится на данных фМРТ, но в отличие от функционального уровня позволяет определить направление связей между взаимодействующими областями мозга [5]. Функциональная коннективность носит описательный характер, в то время как эффективная коннективность основана на оценке моделей с целью поиска наиболее точно описывающей полученные эмпирические данные [6].

Для оценки структурной коннективности применяется трактография — метод визуализации проводящих путей с помощью DTI МРТ. В связи с ограничениями пространственного разрешения, несмотря на хорошее отображение крупных проводящих трактов, визуализация более мелких путей затруднена или невозможна. Исследование проводящих путей повлекло разработку DTI-атласов мозга и модели «виртуального мозга», которые могут помочь объяснить возникновение неврологического дефицита у пациентов с инсультом [7].

В отсутствие каких-либо заданий мозг проявляет спонтанную активность, которую можно зафиксировать с помощью фМРТ, визуализирующей насыщенные оксигемоглобином области мозга. Полученный паттерн спонтанной активности различных отделов мозга образует «сети покоя» [3]. К ним относятся сеть значимости, сеть по умолчанию, сеть предклинья, фронтопариетальная сеть, задняя и вентральная мультимодальные сети, орбито-аффективная сеть, слуховая сеть, сеть базальных ганглиев, первичная и вторичная зрительные сети, зрительно-пространственная сеть, языковая сеть, сенсомоторная сеть [8, 9].

Сеть значимости (Salience Network, SN) включает в себя дорсальную переднюю поясную извилину, обе островковых доли и преддополнительную двигательную область. Сеть значимости играет важную роль в регуляции функции других сетей, и нарушения в ней негативно влияют на другие сети. Сеть по умолчанию (Default Mode Network, DMN) активна только тогда, когда человек находится в состоянии покоя. Она ответственна за такие психические процессы, как самоанализ и обработка эмоциональных переживаний. DMN включает в себя заднюю поясную извилину, медиальную префронтальную кору и латеральную теменную кору. Сеть предклинья связана с сетью по умолчанию и отвечает за ориентацию в собственной личности, в обработке эмоциональных реакций, участвует в системе вознаграждения. В состоянии покоя скорость метаболизма в предклинье увеличивается. Языковая сеть включает в себя центры Брока и Вернике, префронтальную, височно-теменную кору и подкорковые области. Эта сеть отвечает за функции речи, понимания, чтения и участвует в обучении, так как в центре Брока расположены зеркальные нейроны, активирующиеся во время выполнения действий и при наблюдении за аналогичными действиями других людей. Сенсомоторная сеть обладает высоким уровнем функциональной корреляции между левым и правым полушариями. Эта сеть примечательна тем, что сигналы, поступающие от лица, рук и ног, хорошо отличимы друг от друга [9]. При структурном повреждении мозга, возникающем при инсульте, неизбежно изменение активности сетей покоя. В процессе восстановления сети покоя также претерпевают функциональное ремоделирование. Так как сети покоя можно исследовать у пациентов с тяжелыми неврологическими нарушениями ввиду отсутствия необходимости выполнения какого-либо задания, возможно их изучение для оценки динамики восстановления после инсульта.

В исследовании E. Olafson и соавт. [10], посвященном восстановлению двигательной функции у пациентов с ишемическим инсультом в области моста, выявили корреляцию между функциональной реорганизацией и наблюдаемым восстановлением двигательной функции в период с 1-й по 2-ю недели после инсульта. Наибольшее функциональное ремоделирование претерпели наиболее пострадавшие области, при этом достигнутая за неделю с момента инсульта реорганизация тесно связана с остаточными двигательными нарушениями у пациентов через 6 мес, что позволяет предполагать прогноз относительно реабилитационного потенциала.

Во время восстановления после перенесенного инсульта происходит функциональное и структурное ремоделирование области, граничащей с очагом инсульта. Однако сети покоя могут не в полной мере отражать паттерны активации мозга, проявляющиеся при выполнении задания. В связи этим E. Olafson и соавт. [10] предположили, что наблюдаемое функциональное перепрофилирование ближайших к очагу областей, возможно, является не непосредственным изменением функций области, а отражением функциональной компенсации, изменений в сетевой топологии и структурной перестройки [10].

Для анализа данных фМРТ применяется анализ разреженных компонент (Seed-Based Analysis) [3], основанный на оценке парной корреляции между регионами интереса (Regions Of Interest, ROIs), которая производится после разделения объема мозга на области согласно атласам мозга, таким как Automated Anatomical Labelling (AAL), Tailarach Atlas, MN1-152 atlas [11]. Помимо анализа разреженных компонент, применяются методы декомпозиции, к которым относятся метод главных компонент (Principal component analysis, PCA) и анализ независимых компонент (Independent component analysis, ICA). Эти методы могут также применяться на этапе препроцессинга для удаления артефактов и уменьшения размерности данных [11].

Для работы с эффективной коннективностью применяется динамическое причинно-следственное моделирование (Dynamic Causal Modelling, DCM), которое представляет собой байесовскую систему, определяющую направление связей между группами нейронов. Отдельно для работы с сетями покоя применяется спектральное динамическое причинно-следственное моделирование (spDCM). Этот метод основан на биологически обоснованной модели, которая предсказывает кросс-спектральные характеристики данных BOLD фМРТ [12].

В анализе данных нейровизуализационных методов исследования применяется теория графов. Граф состоит из множества вершин (узлов) и связей между ними (ребер). Вершины представляют собой различные области мозга, в то время как ребра отображают связь между ними. Графы могут быть взвешенными, где у каждого ребра есть свои веса, отражающие величину корреляции, и невзвешенными, когда веса отсутствуют и ребра показывают только наличие соединения между вершинами [13]. В случае с невзвешенным графом вершины становятся регионами интереса, которые, как и в случае с анализом разреженных компонент, распределяются согласно атласам, где представлены бинарные сети. В этих сетях между вершинами связь может либо быть, либо отсутствовать. Такой граф можно представить в виде матрицы смежности, которая в таком случае будет иметь вид бинарной матрицы. Для бинарных матриц было разработано большинство инструментов теории графов [11].

Существует несколько подходов к бинаризации. Так, бинарную матрицу можно получить с помощью установки порогового значения вручную, обычно методом проб и ошибок. Те корреляции, что оказываются ниже порогового значения, обозначаются нулем, а те, что выше, — единицей. Однако такой выбор порогового значения может быть трудно обосновать. Для решения этой проблемы возможно применить массовый одномерный подход. В этом случае для каждого ребра графа выполняется статистический тест, после чего проводится коррекция с использованием поправки Бонферрони или коэффициента ложного обнаружения (False Discovery Rate, FDR). Также возможно применение метода фиксированной плотности, при котором определенная часть ребер остается соединенной, а остальные удаляются [11, 13].

Далее вычисляются такие описательные метрики, как средняя длина кратчайшего пути, коэффициент кластеризации и распределение степеней.

Средняя длина кратчайшего пути вычисляется между всеми парами узлов в сети, при этом если две вершины никак не соединены, то расстояние между ними приравнивается к бесконечности. Таким образом, вершины без связей отбрасываются, иначе средняя длина пути будет также равна бесконечности.

Коэффициент кластеризации показывает, какова плотность сформированных соединений узлов и образуют ли узлы одну группу. Средний коэффициент кластеризации для сети отражает, насколько сильно в сети распространена тенденция к образованию групп.

Степень узла является количеством ребер, которыми узел связан с другими вершинами. Распределение степеней оценивается между всеми узлами в системе. Вершины, связанные со многими соседними узлами, называются хабами [11]. Хабы, имеющие много связей и часто соединяющие отдельные группы вершин, являются слабым звеном, ведь в случае их поражения, которое может быть при инсульте, среднее кратчайшее расстояние между нейронами может значительно увеличиться.

Важным свойством организации коннектома является феномен «элитарного клуба» (rich-club organization), при котором информационным хабам свойственно в большей степени образовывать связи между собой, чем с другими узлами [3]. M. Schirmer и соавт. [14] в 2019 г. показали, что оценка количества пораженных в результате инсульта элитарных клубов превосходит другие хорошо зарекомендовавшие себя клинические переменные в моделях исхода ишемического инсульта.

Одной из разновидностей графов является граф «мир тесен» (Small-world network), который отличен тем, что среднее расстояние между любыми двумя вершинами сравнительно мало и зависит от количества вершин. Такое строение графа позволяет оптимизировать скорость и эффективность передачи информации [15—17]. Так, сокращение длины пути между двумя несвязанными друг с другом вершинами отражает процесс восстановления мозга после повреждения [18].

Помимо теории графов, можно получить представление о характеристиках сети мозга с помощью методов алгебраической топологии или топологического анализа данных (topological data analysis, TDA). В отличие от теории графов топологический анализ позволяет оценивать различные характеристики сети, обращаясь к структуре сети высокого порядка, выходящей за рамки попарных соединений. При этом топологический анализ часто обеспечивает бóльшую точность при работе зашумленными данными по сравнению с анализом графов. С его помощью можно описать как локальные сети, так и сеть в целом, определить «форму» сети и ее инвариантные свойства — свойства глобальной сети, которые не изменяются, независимо от выбранного способа представления сети [15, 19].

Как было указано выше, при получении матрицы смежности возникают проблемы при определении уровня пороговых значений. Топологический анализ решает эту проблему с помощью фильтрации — исследования функциональной связности при всех возможных пороговых значениях в сети.

В топологическом анализе также применяется понятие симплициального комплекса, который является многомерной структурой, состоящей из симплексов — простейших возможных многогранников в заданном пространстве. Так, набор вершин является симплексом 0-мерного пространства (0-симплекс), ребра — симплекс 1-мерного пространства (1-симплекс). Также в топологическом анализе выделяют треугольники (2-симплекс), тетраэдры (3-симплекс) и более высокие k-мерные структуры. Применительно к анализу коннективности возможно построение симплициальных комплексов из клик — групп узлов, соединенных вместе [19].

Топологические фазовые переходы могут дать представление о процессах, происходящих во время фазовых переходов, например при переходе жидкости в пар. Применительно к неврологической патологии потенциально можно сравнить топологический профиль фазового перехода для исследуемой и контрольной групп [19].

В этой связи вызывает интерес концепция самоорганизованной критичности, согласно которой для поддержания эффективности передачи информации между удаленными нейронами динамика мозга пребывает в состоянии, близком к критической точке (точке бифуркации) — переходному состоянию между упорядоченной и хаотичной фазами [20]. Понятие самоорганизованной критичности было привнесено в нейронауку из статистической физики, где критическая точка возникает при переходе из одного фазового состояния в другое при определенных значениях управляющих параметров (например, температура для модели Изинга в статистической физике [21] или количество нейронов, которые могут быть активированы одним нейроном в нервной системе). Так, в 2003 г. J. Beggs и D. Plenz [22] во время регистрации спонтанной активности локальных популяций нейронов зафиксировали последовательную активацию нейронов, которая описывается уравнениями, характеризующими также лавинообразное движение. Такой паттерн активности был назван «нейронными лавинами». Распространение «нейронных лавин» соответствует степенному закону с показателем степени — 3/2 при параметре ветвления, близком к значению 1, который характеризует среднее количество нейронов, которые могут быть активированы одним нейроном. В случае значения <1 возбуждение в системе затухает и «нейронная лавина» быстро уменьшается в размерах, в то время как при значениях выше 1 возбуждение одного нейрона провоцирует чрезмерную активность сети, что может быть свойственно эпилептической активности [22]. Кроме того, интересен факт того, что степенной закон с показателем степени –3/2 связан со свойствами безмасштабности сети [22], что позволяет получить такие же результаты при анализе данных, полученных с помощью фМРТ. Было показано, что у пациентов при развитии очага сеть переходит в субкритическое состояние. Затем с ремоделированием связей происходит восстановление критичности [20].

Однако есть данные, что наблюдаемые нарушения могут быть результатом исключительно потери целостности коннектома без выхода мозга из критической точки, и переход в субкритическое состояние на самом деле может быть иллюзорным [23]. Кроме того, J. Touboul и A. Destexhe [24] в 2017 г. показали, что подобные свойства могут проявляться в системах без учета критичности. В своей работе они выявили, что экспериментальные наблюдения «критических» показателей могут возникать естественным образом в крупномасштабных системах при их описании с помощью стохастических моделей. Таким образом, данное направление требует дальнейшего изучения, ведь динамика улучшения или ухудшения критичности мозга потенциально может стать основой прогноза восстановления после перенесенного инсульта.

Исследования коннектома позволят получить более глубокое представление о работе мозга в норме и при патологии. При этом эффективный коннектом позволяет определить направление передачи информации в нервной системе, что делает возможным установить причинно-следственную связь функциональной активности. Благодаря инструментам анализа, таким как теория графов и топологический анализ, становится возможным изучать под другим углом функции локальных сетей и работу мозга в целом. Сравнение структурных повреждений проводящих путей с функциональными нарушениями и наблюдаемой клинической картиной позволит уточнить функцию различных сетей мозга и дополнить методы топической диагностики. Наблюдение за пациентами с инсультом в динамике и понимание процессов, лежащих в основе восстановления структурных и функциональных связей, сделают возможным построение моделей восстановления функций, которые можно будет применять в дальнейшем для оценки реабилитационного прогноза. Вызывает интерес концепция самоорганизованной критичности, которая может объяснить нарушения в работе мозга при инсульте как сети в целом, а также потенциально способна послужить основой для построения реабилитационного прогноза у инсультных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.