Нейровизуализационные предикторы геморрагической трансформации ишемического инсульта

Ишемический инсульт (ИИ) вследствие окклюзии артерии является ведущей причиной смерти и инвалидизации трудоспособного населения во всем мире [1, 2]. Геморрагическая трансформация (ГТ) — серьезное осложнение, ухудшающее исход и повышающее смертность у пациентов с инсультом. ГТ может возникать спонтанно после физиологической реперфузии, а также после тромболитической терапии (тканевый активатор плазминогена — tPA или rtPA) и/или механической реперфузионной терапии (тромбэктомия) [3].

Частота развития ГТ различна в зависимости от определения, используемого в исследованиях [4]. В аутопсийных исследованиях частота спонтанной ГТ колеблется от 38 до 71%, в то время как при исследованиях с помощью КТ — 13—46% [5]. Частота симптоматической ГТ составляет от 0,6 до 20% [3]. В проспективном исследовании, включавшем 407 пациентов с ИИ, авторы проанализировали частоту возникновения спонтанной ГТ в зависимости от зоны инфаркта с помощью методов КТ и МРТ головного мозга и обнаружили, что у 50 (12,3%) пациентов произошла спонтанная ГТ, причем в 66% случаев это был геморрагический инсульт (ГИ), а в 34% — паренхиматозная гематома (ПГ) [4].

Хотя ГТ может развиваться в различные сроки, наиболее часто возникает в течение 1-й недели после острого ИИ. У 15% пациентов с острым ИИ, не получавших реперфузионную терапию, ГТ развивается в течение первых 7—14 дней [6]. Ретроспективное когортное исследование A. Muscari и соавт. [7], показало, что медиана развития ГТ составляет 6 дней (от 1 до 27 дней) [7]. ГТ иногда подразделяют на раннюю (первые 48 ч после ИИ) и позднюю [8]. Основное различие заключается в том, что ранняя ГТ возникает вследствие реперфузии за счет лептоменингеальных анастомозов в результате перемещения тромба, а поздняя — вследствие повышения проницаемости сосудов и увеличения кровотока после уменьшения отека головного мозга [8, 9].

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это физиологический барьер между паренхимой мозга и мозговым кровотоком, который питает ткани мозга, а также фильтрует различные вещества, поступающие из головного мозга в кровь [10]. ГЭБ состоит из эндотелиальных клеток, базальной мембраны, перицитов и астроцитов, которые в совокупности называются нейроваскулярной единицей и связаны с циркулирующими клетками периферической крови [11]. Тяжелое ишемическое поражение при ИИ само по себе не является достаточным для возникновения ГТ, еще один ключевой элемент в ее развитии — реперфузия. Задержка реперфузии в зоне тяжелого ишемического поражения преимущественно увеличивает вероятность возникновения ГТ за счет нарушения работы ГЭБ [12], которое в свою очередь играет ключевую роль в формировании ГТ в остром периоде ИИ [13].

Кроме того, в развитии ГТ после ИИ играют роль лейкоциты и различные молекулы [14]. Нейтрофилы и ткань мозга являются основными источниками матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в течение первых 18—24 ч после инсульта [15]. Внутривенная инфузия экзогенного tPA может повысить уровень ММП-9 за счет активации нейтрофилов [16], а эндогенный tPA — уровень ММП-3 за счет воздействия на липопротеиновый рецепторный белок эндотелиальных клеток [16] и ММП-2 за счет активации тромбоцитарного фактора роста-CC как триггера через рецептор A тромбоцитов [17].

Теоретически инсульт не возникает до тех пор, пока мозговой кровоток не достигнет минимально критичного уровня, способного обеспечить вещество мозга кислородом и глюкозой [18]. Как и в других органах, инфарктная мозговая ткань склонна к кровотечению, а церебральное кровоизлияние может привести к тяжелому неврологическому ухудшению [19]. Механизмы ГТ можно рассматривать с различных точек зрения, таких как гистологические изменения, окклюзия сосудов, коллатеральное кровообращение, нарушение ГЭБ и размер инфаркта [6]. Острая ишемия головного мозга приводит к значительному повреждению капилляров, что вызывает повышение сосудистой проницаемости и экстравазацию крови в паренхиму мозга [20]. Два основных фактора этого процесса — окислительный стресс и реперфузионное повреждение, вызывают повреждение сосудов через различные механизмы, такие как воспаление, инфильтрация лейкоцитами, активация тромбоцитов, системы комплемента и внеклеточный протеолиз [21, 22]. Последствием этого является разрушение базальной мембраны и эндотелиальных плотных спаек. Было показано, что среди молекулярных процессов, вовлеченных в процесс, ММП-9 играет важную роль в разрушении коллагена IV типа базальной мембраны. Разрушение базальной мембраны приводит к утечке макромолекул в интерстициальные жидкости в ЦНС [23]. В отличие от цитотоксического отека (гибель клеток из-за нарушения работы ионного насоса) возникающий ионный градиент вызывает интерстициальный отек, известный как «вазогенный отек», который в свою очередь может привести к поражению прилегающих тканей [24]. Таким образом, этот механизм может усугубиться, приводя к фатальным последствиям и высокому риску ГТ [25]. Одного реперфузионного повреждения, по-видимому, достаточно, чтобы вызвать крупную гематому, однако не при всех ИИ с реперфузией тканей развиваются гематомы [26]. Фрагменты тромба с большим количеством тромботических масс могут способствовать развитию осложнений кровотечения в отсроченной фазе (>24 ч) после острого инсульта. Фрагментация большого тромба может привести к дистальной миграции и повреждению сосудистого русла [27]. Таким образом, развитие ГТ после инсульта включает множество взаимосвязанных патологических процессов, таких как гиперактивный ишемический каскад с повышенным уровнем ММП, избыточный уровень активных форм кислорода, коагулопатия, разрушение ГЭБ и реперфузионное повреждение. В настоящее время большое количество исследований направлено на поиск предикторов ГТ с целью минимизации риска данного осложнения.

Цель — проанализировать данные литературы о возможных нейровизуализационных предикторах ГТ.

В настоящее время перфузионные КТ и МРТ являются наиболее широко используемыми методами визуализации для оценки состояния пациента и прогнозирования клинического исхода. Известно, что вероятность ГТ при ИИ обусловлена преимущественно степенью ишемии, но не объемом общей гипоперфузии/размером пенумбры [28, 29].

Для оценки степени ишемического повреждения существуют различные нейровизуализационные показатели, которые отражают тяжесть ишемического поражения при ИИ и могут быть использованы как предикторы ГТ.

Наиболее надежными маркерами в прогнозировании ГТ до начала реперфузионной терапии считаются объем зоны очень низкого объема мозгового кровотока (VLCBV; Very Low Cerebral Blood Volume) и время достижения максимальной концентрации контрастного вещества (Tmax) >14 с.

VLCBV считается такая зона, в которой объем мозгового кровотока ниже 2,5 процентиля по отношению к контралатеральному нормальному полушарию и является одним из наиболее надежных предикторов ГТ, особенно при наличии паренхиматозной гематомы до начала реперфузионного лечения [30, 31]. Ретроспективное исследование B. Campbell и соавт. [32] показало, что чувствительность и специфичность VLCBV в отношении развития ГТ в период от 3 до 6 ч от начала симптомов у пациентов, получавших тромболитическую терапию, составляли 96 и 61% соответственно [32]. Также было показано, что Tmax >14 с является фактором риска ПГ с чувствительностью 79% и специфичностью 68% [33]. Диагностическая специфичность VLCBV значительно повышается с 61 до 78% при почти 100% чувствительности при исключении нереперфузированных областей, что наглядно демонстрирует значительную роль реперфузии в развитии ГТ [34].

A. Bivard и соавт. [35] провели анализ данных перфузионной КТ до лечения пациентов с ИИ с целью определения пороговых значений проницаемости фракции экстракции (E) для прогнозирования вероятности ГТ. Фракция контрастного вещества, удаленная из кривой введения тканевого контраста, при пороговом значении 30% по отношению к контралатеральной имела самую высокую площадь под кривой (AUC; Area Under the Curve) для прогнозирования ГТ [35].

Также при перфузионной КТ существует количественный показатель проницаемости ГЭБ — PS (Permeability Surface-Area Product), который отражает сосудистую проницаемость и позволяет оценить количество контрастного вещества, которое диффундирует в межклеточное пространство. В исследовании J. Zhang и соавт. [36] при пороговом значении PS 1,179 мл×100 г^–1×мин^–1 чувствительность и специфичность для прогнозирования ГТ составляли 79 и 75% соответственно. Когда пороговое значение PS составило 2,89 мл×100 г^–1×мин^–1, чувствительность и специфичность для прогнозирования ГТ возросли до 93 и 88% соответственно [36]. В другом исследовании X. Li и соавт. [37] при пороге PS 0,94 мл×100 г^–1×мин^–1 чувствительность и специфичность для прогнозирования ГТ составили 95,5 и 78,6% соответственно, а при пороге PS 2,128 мл×100 г^–1×мин^–1 — 86,4 и 64,3% соответственно. Эти результаты значительно коррелируют с результатами проведенного ранее исследования [36], указывая на то, что PS имеют высокую ценность для прогнозирования ГТ.

В обзор O. Adebayo и соавт. [38] было включено 12 исследований (в общей сложности 808 пациентов; ГТ развилась в 30,2% случаев). Объединенная чувствительность и специфичность перфузионной КТ составили 85,9% (95% доверительный интервал (ДИ) 65—97%), 73,9% (95% ДИ 45—92%), точность — 79,1% (95% ДИ 57—98%). Частота отрицательных прогностических значений составила 92,9%, ложноположительных результатов — 19,8%, что может быть связано с классификацией исходов, артефактами и алгоритмами обработки [37]. Параметры и пороговые значения, установленные в исследованиях с помощью регрессионного анализа для определения независимых предикторов ГТ, включали: оценку проницаемости ГЭБ (т.е. проницаемость ГЭБ >7 мл/100 г/мин); средний объем PS (PSvol.) — 0,23 мл/100 г/мин; объем PS infarct — 0,84 мл/100 г/мин; rPScore — ¹/₄ 1,12; степень гипоперфузии (т.е. средний объем мозгового кровотока, CBV, Cerebral Blood Volume) — <0,5 мл/100 г; относительный CBV (rCBV) — ¹/₄ 1,09; относительную скорость мозгового кровотока (rCBF, Relative Cerebral Blood Flow) — <0,48; Tmax >14 с; относительное среднее время прохождения контрастного вещества (rMTT — relative Mean Transit Time) — 1,3; время достижения пиковой концентрации контрастного вещества (TTP Timetopeak, Time To Peak) — 0,27 с); размер инфаркта по программе Alberta для оценки ранних КТ-изменений при инсульте (ASPECTS — Alberta Stroke Program Early CT score) — <5; клинические параметры до лечения (фибрилляция предсердий, пожилой возраст и высокий балл по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS)). Авторы исследования продемонстрировали, что любой из вышеперечисленных факторов плюс rtPA или механическая тромбэктомия повышают риск развития ГТ [37].

Прогнозирование ГТ до начала реперфузионной терапии возможно также с использованием изображений бесконтрастной КТ или МРТ. В исследовании C. Batchelor и соавт. [39] анализировали параметры бесконтрастной КТ и КТ-перфузии и продемонстрировали, что степень гипоаттенуации на бесконтрастной КТ имеет более сильную корреляцию с ПГ у пациентов с ИИ, получающих внутривенную тромболитическую терапию, по сравнению со многими перфузионными параметрами, включая VLCBV (в период ≤180 мин от начала инсульта).

Что касается МРТ, то исходная гиперинтенсивность при FLAIR-изображениях, значение измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в пределах поражения и объем поражения на диффузионно-взвешенных изображениях (ДВИ) инфаркта являются наиболее часто изучаемыми параметрами при развитии ГТ [25, 39, 40].

Показано, что гиперинтенсивность FLAIR плохо предсказывает ПГ в периоды времени от 3 до 6 ч с чувствительностью всего 40% и специфичностью 64% [32].

R. El Nawar и соавт. [41] продемонстрировали, что объем инфаркта мозга на ДВИ был единственной переменной, которая дополняла клинико-биологические переменные для прогнозирования ГТ после внутривенного тромболизиса. Схожие результаты были получены в другом исследовании с выборкой из 944 пациентов, в котором было показано, что наиболее надежным и устойчивым предиктором развития симптоматической ГТ при МРТ был объем поражения на ДВИ [42]. В том же исследовании был сделан вывод, что объем поражения, равный 4 мл, позволяет прогнозировать ГТ с чувствительностью 78% и специфичностью 58%, превосходя другие маркеры МРТ, такие как гиперинтенсивность сосудов FLAIR и среднее значение измеряемого коэффициента диффузии (ADC — Apparent Diffusion Coefficient) в пределах поражения [42, 43].

Хотя положительное влияние хорошего коллатерального кровообращения на объем инфаркта и исходы было подтверждено во многих исследованиях, лишь немногие исследования изучали связь между ГТ и коллатеральным кровообращением при остром ИИ. Целью исследования R. Cao и соавт. [44] было оценить, является ли коллатеральное кровообращение существенным фактором ГТ после эндоваскулярного лечения. Ретроспективно был изучен 71 пациент с острым ИИ, перенесший эндоваскулярное лечение в период с июля 2015 г. по февраль 2019 г. Взаимосвязь между ГТ, коллатеральными сосудами на 4D-КТ-ангиографии (4D-КТА) и другими прогностическими факторами для ГТ оценивалась с помощью логистического регрессионного анализа. Частота ГТ составила 42,3% (30/71) среди пациентов с острым ИИ. Многомерная логистическая регрессия показала, что хороший коллатеральный статус (отношение рисков 0,76, 95% ДИ 0,73—0,80) был связан с более низким риском ГТ. Авторы пришли к заключению, что пациенты с плохим коллатеральным кровообращением имеют более высокий риск развития ГТ после проведения эндоваскулярной терапии и что изменения в коллатеральном кровообращении по данным 4D-КТА могут быть важным фактором для персонализированного лечения.

Для оценки риска развития ГТ у пациентов с ИИ могут применяться различные нейровизуализационные методики, включая бесконтрастные исследования КТ и МРТ, а также перфузионные — с введением контрастных препаратов.

На сегодняшний день наиболее надежными инструментами для оценки риска ГТ можно считать VLCBV, Tmax, PS, объем поражения при ДВИ, а также плохое коллатеральное кровообращение. Данные параметры могут быть использованы для принятия решения о проведении внутривенного тромболизиса у пациентов с острым ИИ. Требуется проведение дальнейших исследований с целью поиска нейровизуализационных маркеров ГТ с максимальной чувствительностью и специфичностью.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.