Проспективный анализ клинического течения рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте в Воронежской области

Рассеянный склероз (РС) у детей, также называемый «педиатрический РС», «ранний» или «ювенильный РС», как правило, определяется как заболевание с началом в возрасте до 18 лет и составляет от 3 до 10% всех пациентов с РС. Начало РС до 18 лет в основном приходится на подростковый возраст, однако имеются данные о больных с дебютом до 10 лет и даже до 2 лет. Начало заболевания до 10—12 лет отмечается достаточно редко, не более 1% от всех случаев РС [1]. Заболеваемость РС у детей, по данным разных исследований, варьирует от 0,07 на 100 000 детского населения (Иран) до 2,85 на 100 000 (Италия). Доля пациентов с ранним дебютом из числа всех больных РС также колеблется от 2,2% (Франция) до 9,5% (Италия) [2, 3].

Течение РС у детей имеет отличительные особенности по сравнению со взрослыми больными. У детей меньше вероятность развития первично- и вторично-прогрессирующего РС (ВПРС), преобладающее большинство — 98% детей с РС — имеют ремиттирующее течение (РРС), по сравнению с 84% взрослых пациентов [4]. Первая атака РС у детей и подростков часто бывает монофокальной, очаговая неврологическая симптоматика указывает на вовлечение одного отдела ЦНС у 54—90% пациентов. У детей до 10 лет чаще развиваются стволовая симптоматика, полифокальные проявления и энцефалопатия, что затрудняет дифференциальную диагностику с острым рассеянным энцефаломиелитом. Частота обострений также выше у пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми [5, 6].

По сравнению со взрослыми пациентами у детей и подростков отмечаются более тяжелые обострения РС, но с более полным регрессом симптоматики. По данным американского исследования, тяжелые обострения в начале заболевания перенесли 53% детей и 17% взрослых, но полное восстановление функций отмечено у ²/₃ детей и менее чем у ¹/₂ взрослых [7]. Для пациентов с началом РС до 18 лет характерна более высокая активность очагов по данным нейровизуализации [8].

Актуальность проблемы подчеркивается тем, что инвалидизация молодых пациентов представляет существенную социально-экономическую значимость.

Цель исследования — определить особенности клинического течения, темпы прогрессирования РС у пациентов с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте на фоне терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), в Воронежской области.

За период 2006—2021 гг. в Воронежской областной детской клинической больнице №1 наблюдались 76 детей от 4,5 до 17 лет с клинически достоверным РС.

Критерии включения: диагноз достоверного РС, ремиттирующий тип течения, терапия ПИТРС. Диагноз устанавливался в соответствии с критериями W. McDonald и соавт. (2017) на основании проведенного комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования, а также динамического наблюдения.

В результате анализа регистра больных взрослой сети, старше 18 лет, продолжающих наблюдение в кабинете РС Воронежской областной клинической больницы №1, выяснена информация о 51 пациенте (основная группа). В настоящее исследование не были включены пациенты, по разным причинам не получающие ПИТРС, и не продолжающие наблюдение в кабинете РС.

Группу сравнения составил 51 взрослый пациент с РРС с дебютом заболевания старше 18 лет, также получающий терапию ПИТРС. Группа сравнения была подобрана таким образом, чтобы общая длительность РС была одинаковой с основной группой — 11,6 года.

С помощью шкалы функциональных систем и расширенной шкалы инвалидизации (Expanded disability status scale — EDSS) определяли выраженность нарушений неврологических функций. В динамике оценивали ряд клинических характеристик: количество обострений до начала и на фоне терапии, среднегодовую частоту обострений (СЧО) на момент последнего осмотра (отношение количества обострений к длительности заболевания), скорость прогрессирования (СП) заболевания рассчитывали отношением количества баллов EDSS при последнем осмотре к длительности заболевания либо к длительности периода до начала терапии и на фоне терапии.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко (Протокол №3 от 12.10.16). От участников или их законных представителей было получено письменное информированное согласие.

Статистический анализ проводился с помощью стандартного пакета Microsoft Excel, 2010. Данные описательной статистки представлены в виде абсолютных чисел и процентов — n (%), а также среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). Проводилась оценка с помощью t-критерия Стьюдента; различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Основные характеристики пациентов двух групп представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные клинические характеристики пациентов с РС в двух группах

Соотношение полов в обеих группах было одинаковым, с преобладанием женского. Средняя длительность первой ремиссии в основной группе была примерно в 2 раза короче, чем в группе сравнения, однако полный регресс неврологического дефицита после первого обострения наблюдался у ²/₃ пациентов основной группы и у ¹/₂ — из группы сравнения.

У больных основной группы в 2 раза чаще отмечалось полисимптомное, подобное острому диссеминированному энцефаломиелиту начало заболевания, но в целом в большинстве случаев РС начинался с моносимптомных проявлений в обеих группах. При моносимптомном дебюте заболевания у пациентов основной группы чаще встречались оптический неврит и чувствительные нарушения, в группе сравнения — двигательные нарушения. Изолированная стволовая или тазовая симптоматика у пациентов в основной группе, в отличие от группы сравнения, в начале заболевания не встречалась. Тип течения РС в обеих группах в начале заболевания был ремиттирующим.

Возраст начала лечения в основной группе составил в среднем 15,7±0,2 года, в группе сравнения — 31,1±1,1 года (табл. 2). У пациентов обеих групп терапия ПИТРС по принципу эскалации начиналась с интерферона β-1a или глатирамера ацетата в соответствии со стандартными схемами ведения. Терапию ПИТРС пациенты с дебютом до 18 лет начинали получать через 1,6 года от начала заболевания, после окончательной верификации диагноза. Продолжительность РС до начала терапии у пациентов с дебютом РС старше 18 лет составила более 5 лет, большинство пациентов на момент начала лечения уже достигли умеренной инвалидизации. Вероятно, это можно объяснить более своевременным обращением родителей детей и подростков за медицинской помощью и более ответственным их отношением к выполнению диагностических и лечебных рекомендаций. Общая продолжительность заболевания в обеих группах была практически одинаковой и составила около 11 лет, однако период лечения в основной группе оказался почти в 2 раза длительнее.

Таблица 2. Основные клинические характеристики пациентов с РС в двух группах на фоне терапии ПИТРС

Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с периодом до начала терапии (p<0,05).

У пациентов основной группы течение РС до начала терапии ПИТРС соответствовало критериям быстропрогрессирующего клинически и по данным МРТ головного мозга. СЧО, СП заболевания были статистически значимо выше в основной группе, но выраженность инвалидизации была большей в группе сравнения в связи с более длительным периодом до начала терапии (рис. 1).

Рис. 1. СЧО, СП и средний показатель EDSS в двух группах пациентов с РС до начала терапии ПИТРС.

* — статистически значимые различия по сравнению с основной группой (p<0,05).

На момент последнего осмотра пациенты в основной группе достигли среднего возраста — 25,7±0,5 года, а в группе сравнения — 36,7±0,6 года. Статистически значимых различий по баллам EDSS между группами не получено: больные с началом заболевания в детском и подростковом возрасте за истекший период достигли умеренной инвалидизации, а пациенты с дебютом во взрослом возрасте показали стабилизацию состояния на фоне терапии ПИТРС (см. табл. 2). Число пациентов, имеющих инвалидность 3-й или 2-й группы, было несколько больше в основной группе (63%), чем в группе сравнения (58%). Число женщин, вступивших в брак и благополучно перенесших беременность и роды, в основной группе было существенно меньше (34%), чем в группе сравнения (53%), так как последние вступали в брак до начала заболевания. В основной группе получена информация о 2 летальных исходах на фоне тяжелой инвалидизации (EDSS>8 баллов) и интеркуррентных инфекций.

При более детальном анализе пациентов основной группы было отмечено, что в первые годы терапии ПИТРС происходило значительное снижение СЧО и СП РС при отсутствии нарастания балла инвалидизации (рис. 2). Однако через 5—6 лет терапии развивался субоптимальный ответ на лечение, в течение 1—1,5 г. происходила смена 2—3 препаратов первой линии, вновь увеличивалась СП заболевания и СЧО, течение РС приобретало характер высокоактивного, что приводило к статистически значимому нарастанию инвалидизации в последующие годы до умеренной (37%) и выраженной (13,7%) и переходу 25% больных во вторичное прогрессирование. В связи с этим группа пациентов с дебютом РС до 18 лет была разделена на две подгруппы с длительностью заболевания до 8 лет и более 8 лет. Результаты сравнения этих подгрупп представлены в табл. 3.

Рис. 2. СЧО, СП и средний показатель EDSS в двух группах на фоне терапии ПИТРС.

* — статистически значимые различия по сравнению с группой взрослых (p<0,05).

Таблица 3. Основные клинические характеристики течения РС на фоне терапии ПИТРС в зависимости от длительности заболевания

Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с группой сравнения (p<0,05).

В группе сравнения течение РС было более стабильным, отсутствовали статистически значимые различия по баллу EDSS при последнем осмотре по сравнению с периодом до начала терапии. В итоге в этой группе число пациентов, достигших глубокой инвалидизации и ВПРС, оказалось достоверно меньше.

В данном исследовании пациенты с ранним дебютом РС достигли умеренной инвалидизации за 11 лет, а пациенты с началом РС в более старшем возрасте — за 5,6 года от начала заболевания, при этом возраст пациентов основной группы был на 11 лет младше. В числе пациентов с ранним дебютом РС было меньше трудоустроенных и вступивших в брак, но большее число пациентов, достигших тяжелой инвалидизации или перешедших во вторичное прогрессирование, по сравнению с группой сравнения. Вторично-прогрессирующее течение отмечено у 25% пациентов группы проспективного наблюдения к 25 годам, тогда как при дебюте заболевания старше 18 лет только 20% пациентов перешли в ВПРС к возрасту 36 лет.

Полученные результаты в целом соответствуют данным литературы. Так, в европейском исследовании, включавшем 394 пациента раннего возраста, показано, что уровень умеренной инвалидизации больными с началом РС в детском и подростковом возрасте был достигнут приблизительно через 20 лет после первой атаки, а взрослыми — через 8 лет. На этап вторичного прогрессирования пациенты с ранним дебютом РС перешли через 18 лет, а со взрослым дебютом — через 28 лет от начала заболевания, но средний возраст развития ВПРС в первой группе составил 41 год, а во второй — 52 года [9].

Одно из крупнейших на сегодняшний день популяционных исследований РС выполнено по материалам регистра больных РС Швеции [10]. В исследование включены 12 482 пациента, из них 549 (4,4%) с дебютом заболевания до 18 лет. При оценке времени достижения этапов инвалидности по EDSS 3, 4 и 6 баллов выявлено, что больные с началом РС в детском и подростковом возрасте достигали этих этапов в более молодом возрасте, хотя и за более длительный срок. Средний возраст, в котором пациенты с ранним дебютом РС достигали 4 баллов по EDSS, был 46,9 года, тогда как у пациентов с дебютом во взрослом возрасте — 60,8 года.

По данным национального регистра РС Кувейта, из 984 пациентов с РС у 111 (11,3%) заболевание началось в возрасте до 17 лет [11]. Период до перехода во вторичное прогрессирование был длительнее у больных детского и подросткового возраста (14,6 лет по сравнению с 11 годами у взрослых).

В настоящее время сообщество исследователей раннего РС обсуждает стратегию высокоэффективного раннего лечения РС у детей и подростков (high-efficacy early treatment, HEET strategy) [12, 13], предусматривающую старт терапии с высокоэффективных препаратов ПИТРС для внутривенной инфузии (ритуксимаб, натализумаб, алемтузумаб) с целью предотвращения нарастания активности заболевания, возникновений обострений и инвалидизации пациентов. Полученные в данном исследовании результаты подтверждают, что принятая в настоящее время концепция начала терапии РС у детей и подростков с безопасных, но недостаточно эффективных препаратов первой линии, требует пересмотра.

При раннем дебюте РС наблюдается более длительный период достижения стойкой инвалидизации, но происходит это в более молодом возрасте по сравнению с пациентами, начало заболевания у которых пришлось на старший возраст. Начало заболевания у детей и подростков приводит к значительному снижению их качества жизни и ухудшению всех видов деятельности в течение всей жизни, прежде всего страдают профессиональная самореализация и создание собственной семьи. Представляется целесообразным при появлении признаков субоптимального ответа на терапию препаратами первой линии без промедления переводить пациентов данной категории на терапию препаратами второй линии, а в случае, если течение РС у детей и подростков до начала терапии ПИТРС соответствует критериям быстропрогрессирующего, предусмотреть возможность начала терапии с препаратов второй линии. Это позволит предотвратить развитие высокоактивного течения РС и нарастание инвалидизации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.