Инсульт является одной из ведущих причин смертности во всем мире: на него приходится 11,6% от общего количества смертей. Инсульт занимает первое место в мире среди причин первичной инвалидизации [1]. Реканализация окклюзированной церебральной артерии на сегодняшний день является самым эффективным и безопасным методом лечения ишемического инсульта (ИИ). Установлена тесная связь между реперфузией и благоприятным клиническим и функциональным исходом [2]. Доказавшими свою эффективность в восстановлении кровотока в головном мозге методами реперфузионной терапии (РПТ) являются системная тромболитическая терапия (ТЛТ) и механическая тромбоэкстрация. Системная ТЛТ является наиболее доступным методом РПТ, ее безопасность и эффективность доказана во многих клинических исследованиях (NINDS, ECASS I, II, III) [3—8]. ТЛТ улучшает функциональный исход у пациентов, перенесших ИИ, позволяя достичь большей степени функциональной независимости [9]. Системная ТЛТ проводится с помощью тканевого активатора плазминогена — rt-PA (алтеплаза). Алтеплаза — рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, сериновая протеаза, которая непосредственно активизирует реакцию превращения плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции, она активируется, связываясь с фибрином, вызывая превращение плазминогена в плазмин и, как следствие, растворение фибринового сгустка, что приводит к восстановлению кровотока по окклюзированной церебральной артерии [10, 11]. Алтеплаза — полученный рекомбинантным способом человеческий гликопротеин, обладает низкой иммуногенностью в отличие от фибринолитиков бактериального происхождения [12]. Так, при применении стафилокиназы образование нейтрализующих антител наблюдалось более чем у 70% пациентов [13]. Проведение ТЛТ с использованием алтеплазы пациентам в течение 4,5 ч после возникновения симптомов ИИ рекомендовано как отечественными клиническими рекомендациями, так и зарубежными руководствами Европейской организации инсульта и Американской ассоциации инсульта [14—16]. Данная медицинская технология с применением алтеплазы в первые 4,5 ч от начала симптомов заболевания обладает наивысшим уровнем убедительности и достоверности доказательств (I; A) и является на сегодняшний день основой лечения ИИ [14, 15].

Первым тромболитическим препаратом алтеплазы для лечения пациентов с острым ИИ, зарегистрированным в Российской Федерации в 2008 г., стал препарат Актилизе. В 2010 г. алтеплаза была включена в перечень стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории РФ. В результате реализации этого проекта компания «ГЕНЕРИУМ» разработала и зарегистрировала первый биоаналог оригинальной алтеплазы — препарат Ревелиза. На этапе доклинической разработки была показана сопоставимость лекарственных препаратов Актилизе и Ревелиза по физико-химическим и биологическим свойствам [17]. Также была доказана сопоставимость фармакодинамики, фармакокинетики, клинической безопасности и эффективности в популяции пациентов с острым инфарктом миокарда [18]. Препарат Ревелиза применяется в рутинной клинической практике с 2018 г., в том числе у пациентов с ИИ [18]. В 2021 г. были опубликованы промежуточные результаты исследования препарата Ревелиза в лечении острого ИИ. В исследование были включены 223 пациента. Была показана безопасность и эффективность применения препарата Ревелиза [19]. Итоговый анализ наблюдения за 550 пациентами представлен авторами в 2022 г., в нем также была продемонстрирована безопасность и эффективность применения препарата Ревелиза, в том числе в отдаленном периоде после ИИ [20]. Дальнейшее изучение данных о применении отечественного препарата алтеплазы у пациентов с острым ИИ позволит получить дополнительные сведения об эффективности и безопасности, более широко внедрить препарат в рутинную клиническую практику, а также даст представление об особенностях российской популяции пациентов.

Цель исследования — проанализировать безопасность и оценить эффективность ТЛТ препаратом Ревелиза у пациентов с ИИ в реальной клинической практике.

Материал и методы

В исследовании представлены результаты ретроспективного анализа данных 72 пациентов, проходивших лечение в РСЦ ГКБ им В.В. Вересаева в период с августа 2022 г. по февраль 2023 г. Всем пациентам проводилась внутривенная ТЛТ препаратом Ревелиза. Клиническое обследование пациентов при поступлении включало сбор жалоб, данных анамнеза заболевания и анамнеза жизни: время от начала заболевания, наличие перенесенных ранее инсультов, сопутствующей патологии, принимаемых лекарственных препаратов. Проводилась оценка соматического и неврологического статуса, включавших определение уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений; тяжесть инсульта определялась по шкале NIHSS. Всем пациентам при поступлении проводилась лабораторная (клинический, биохимический анализ крови, оценка свертывающей системы крови) и инструментальная (компьютерная томография — КТ) головного мозга) диагностика.

Критерии включения: пациенты с подтвержденным диагнозом ИИ старше 18 лет; поступление в рамках первых 4,5 ч от начала заболевания.

Критерии невключения: противопоказания к проведению системной ТЛТ согласно клиническому протоколу РПТ [21]; проведение механической тромбоэкстрации совместно с системной ТЛТ.

В качестве первичных конечных точек эффективности оценивались динамика неврологического статуса по шкале NIHSS, достижение благоприятного исхода, определенного как степень самообслуживания 0—2 балла по модифицированной шкале Рэнкина (mRS), на 30-е сутки после инсульта, частота геморрагической трансформации (ГТ) и летальность. Также оценивались показатели степени самообслуживания по mRS на 10-е и 30-е сутки ИИ и частота любых внечерепных кровотечений.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.0.9 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью среднего (M) и стандартного отклонения (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ), при отличии от нормального — в виде медианы (Me) и межквартального размаха (МКР). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Результаты

В ретроспективный анализ включены данные 72 пациентов (возраст 64,0±17,1 года, максимальный — 93 года, минимальный — 28 лет). Большая часть (87,5%) пациентов ранее не переносили ИИ. У 44,4% пациентов ИИ произошел в бассейне левой средней мозговой артерии (СМА), у 40,3% — правой СМА, у 13,9% — в вертебрально-базилярной системе (ВБС), у 1,4% — в двух бассейнах (левой и правой СМА). Описательная характеристика обследованных больных представлена в таблице.

Базовые характеристики пациентов

Среднее значение по шкале NIHSS при поступлении составило 6 баллов (95% ДИ 4—10), максимальное — 22 балла. Анализ динамики неврологического дефицита по шкале NIHSS показал статистически значимые изменения (рис. 1). У 34,7% пациентов в течение 24 ч после проведения ТЛТ наступило улучшение в виде регресса неврологического дефицита на 4 балла и более по шкале NIHSS (p<0,001). Me показателя по шкале NIHSS для всех пациентов через 1 сут составила 2 балла (МКР 0—5). Через 10 сут неврологический дефицит ≤4 баллам по шкале NIHSS (в целом по группе Me=1, МКР 0—3 балла) имели 80,5% пациентов.

Рис. 1. Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS.

На 30-е сутки после инсульта благоприятного исхода (0—2 балла по шкале Рэнкина) достигли 68,1% пациентов. Степень самообслуживания по mRS на 10-е сутки составила 0—2 балла у 61,1% пациентов, 3—4 балла у 34,7%, 5 баллов у 2,8%. На 30-е сутки степень самообслуживания mRS составила 0—2 балла у 68,1% пациентов, 3—4 балла у 27,7%, 5 баллов у 2,8%. Клинические исходы на 10-е сутки после ИИ представлены на рис. 2.

Рис. 2. Клинические исходы по mRS.

Безопасность ТЛТ препаратом Ревелиза оценивалась по частоте случаев ГТ, любых внечерепных кровотечений и летальности. Ни у одного пациента не развилась симптомная ГТ или внечерепные кровотечения. У 5,6% (n=4) пациентов развилась бессимптомная ГТ (ГТ 1-го типа по классификации ECASS). Показатель летальности составил 1,3% (умер 1 пациент). Причиной летального исхода явился острый инфаркт миокарда. По данным аутопсии у пациента не развились ГТ и иные внечерепные кровотечения.

Обсуждение

Проведенное нами исследование продемонстрировало высокую эффективность препарата Ревелиза по результатам как анализа динамики неврологического статуса, так и функционального исхода. Большинство (80,5%) пациентов через 10 сут имели неврологический дефицит ≤4 баллам по шкале NIHSS. Через 30 сут 68,1% пациентов имели благоприятный (mRS 0—2 балла) функциональный исход. Полученные нами данные согласуются с данными метаанализа, включавшего 9 исследований, который показал, что проведенная в первые 4,5 ч ТЛТ алтеплазой увеличивает вероятность достижения благоприятного функционального исхода [22]. К ограничениям нашего исследования относятся ретроспективный дизайн, отсутствие группы сравнения и рандомизации пациентов для включения, но цели получения данных о безопасности и эффективности применения препарата Ревелиза такой дизайн в целом отвечает. Полученные данные также согласуются с данными предыдущих регистровых исследований [7, 20, 23].

Важным параметром безопасности является показатель больничной летальности, который в нашей выборке был низким (1,3%). Еще одним значимым показателем безопасности ТЛТ является частота развития ГТ, среди которой выделяется симптомная ГТ, сопровождающаяся ухудшением неврологического дефицита на 4 балла и более. Бессимптомная ГТ не приводит к нарастанию неврологического дефицита и обнаруживается только при нейровизуализации. По данным литературы, анализ частоты бессимптомной ГТ редко проводится в связи с тем, что она не влияет на последующую терапию; в одном из исследований частота бессимптомной ГТ составила 8% [24]. Частота случаев развития симптомной ГТ после проведения ТЛТ алтеплазой по разным данным составляла от 2,3 до 6% [3, 4, 20]. Проведенный нами анализ безопасности продемонстрировал высокую безопасность применения препарата Ревелиза — ни у одного пациента из выборки не развилась симптомная ГТ. Бессимптомная ГТ была отмечена у 4 пациентов из выборки, все эти случаи соответствовали ГТ 1-го типа (небольшие петехии) и не представляли угрозы для состояния пациентов. Стоит отметить, что большинство пациентов поступали со средней степенью (6 баллов по NIHSS) неврологического дефицита.

Заключение

Таким образом, полученные результаты подтверждают эффективность и безопасность препарата Ревелиза при ИИ в условиях реальной клинической практики. Проведение ТЛТ отечественным препаратом алтеплазы пациентам с ИИ приводило к статистически значимому снижению неврологического дефицита уже через 1 сут. Значительная доля пациентов достигли благоприятного клинического исхода через 30 сут после инсульта. Ни у одного из пациентов не развилась симптомная ГТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.