Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Чуканова А.С.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Гулиева М.Ш.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Чуканова Е.И.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Багманян С.Д.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Применение сывороточных биомаркеров повреждения, апоптоза и нейротрофичности в оценке прогноза ишемического инсульта

Авторы:

Чуканова А.С., Гулиева М.Ш., Чуканова Е.И., Багманян С.Д.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1767

Загрузок: 43


Как цитировать:

Чуканова А.С., Гулиева М.Ш., Чуканова Е.И., Багманян С.Д. Применение сывороточных биомаркеров повреждения, апоптоза и нейротрофичности в оценке прогноза ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(8‑2):48‑53.
Chukanova AS, Gulieva MS, Chukanova EI, Bagmanyan SD. A panel of serum biomarkers, including damage, apoptosis and neurotrophic markers, for the assessment of prognosis of the course of ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(8‑2):48‑53. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212208248

Рекомендуем статьи по данной теме:
Моз­го­вой ней­рот­ро­фи­чес­кий фак­тор при ише­ми­чес­ком ин­суль­те в ос­тром и ран­нем вос­ста­но­ви­тель­ном пе­ри­одах: роль ноч­ной ги­пок­се­мии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):72-78
Ин­ди­ка­то­ры ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний раз­лич­ной сте­пе­ни тя­жес­ти в ос­тром пе­ри­оде ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):14-20
Пов­тор­ные ише­ми­чес­кие ин­суль­ты при ин­фек­ци­он­ном ар­те­ри­ите обе­их внут­рен­них сон­ных и ба­зи­ляр­ной ар­те­рий как ос­лож­не­ние сфе­но­иди­та и оти­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):31-37
Кли­ни­чес­кие слу­чаи ус­пеш­ной тром­бэкстрак­ции при ише­ми­чес­ком ин­суль­те, ас­со­ци­иро­ван­ном с но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ци­ей COVID-19. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):38-46
К воп­ро­су об оп­ти­ми­за­ции бел­ко­во­го и энер­ге­ти­чес­ко­го обес­пе­че­ния па­ци­ен­тов с ос­трым на­ру­ше­ни­ем моз­го­во­го кро­во­об­ра­ще­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):51-55
Мес­то оли­го­пеп­ти­да H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH в те­ра­пии и ре­аби­ли­та­ции па­ци­ен­тов с ише­ми­чес­ким ин­суль­том. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):56-63
Ме­то­ды эко­но­ми­чес­кой оцен­ки эф­фек­тив­нос­ти ле­че­ния эн­до­вас­ку­ляр­но­го зак­ры­тия от­кры­то­го оваль­но­го ок­на для вто­рич­ной про­фи­лак­ти­ки крип­то­ген­но­го ин­суль­та. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(6):105-110
Ас­со­ци­ация од­но­нук­ле­отид­но­го по­ли­мор­физ­ма rs6265 ге­на ней­рот­ро­фи­чес­ко­го фак­то­ра го­лов­но­го моз­га с осо­бен­нос­тя­ми кли­ни­чес­кой кар­ти­ны бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):82-88
Ги­по­аль­бу­ми­не­мия как не­за­ви­си­мый пре­дик­тор рис­ка раз­ви­тия ос­лож­не­ний, кри­ти­чес­ких сос­то­яний и преж­дев­ре­мен­ной смер­ти (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(4):83-89
Прог­ноз ре­ци­ди­ва при па­пил­ляр­ном ра­ке щи­то­вид­ной же­ле­зы по до­опе­ра­ци­он­ным дан­ным. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(9):76-85

В последние годы отмечается тенденция к уменьшению показателей смертности при развитии ишемического инсульта (ИИ), однако число пациентов с инвалидизацией после свершившегося инфаркта мозга существенно не меняется, что предполагает реализацию целенаправленных усилий для разработки прогностических критериев дальнейшего течения данного заболевания и определения реабилитационного потенциала уже в острейшем периоде ИИ [1]. Одним из перспективных направлений в этой области является исследование биомаркеров крови, которые идентифицируют процессы, вовлеченные в каскад ишемических реакций [2—6]. В настоящее время наиболее исследуемыми нейроспецифическими белками являются биомаркеры воспалительного каскада и гемостаза [7—9].

Цель настоящего исследования — выявление связи между клинико-нейровизуализационными данными и содержанием сывороточных биомаркеров в остром, раннем и позднем восстановительных периодах ИИ.

Материал и методы

В исследование были включены 80 пациентов, 44 женщины и 36 мужчин в возрасте от 49 до 75 лет (средний — 62 (61,3±6,7) года) в 1-е сутки ИИ.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 46 до 75 лет; первичный полушарный ИИ, подтвержденный данными нейровизуализационных методов исследования (КТ, МРТ головного мозга); атеротромботический и кардиоэмболический инсульты; добровольное подписание информированного согласия.

Критерии невключения: наличие инсульта в анамнезе; геморрагический инсульт либо спонтанное субарахноидальное кровоизлияние; проведенный тромболизис или тромбоэкстракция при поступлении; инсульт в вертебрально-базиллярной системе; лакунарный инсульт; инсульт другой уточненной этиологии; инсульт неуточненной этиологии; наличие тяжелой сопутствующей декомпенсированной соматической патологии (онкологические заболевания в анамнезе, аутоиммунные и инфекционные заболевания, эндокринные заболевания, в том числе недиагностированный ранее сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит, эндемический зоб щитовидной железы, печеночная и почечная недостаточность); наличие абсолютных противопоказаний к проведению МРТ-исследования (наличие кардиостимулятора, гемостатических клипс, превышение массы тела пациента порогового значения (>120 кг)); пациенты с полным регрессом неврологической симптоматики в течение первых 24 ч с момента развития заболевания; отказ пациента от подписания информированного согласия.

Обследование проводилось в остром (на 1-е и 10-е сутки), раннем (6 мес) и позднем восстановительных (12 мес) периодах ИИ. Все пациенты были стандартизированы в соответствии с действующими медико-экономическими стандартами оказания медицинской помощи больным с ИИ, а также по их ведению в амбулаторных условиях на протяжении всего периода наблюдения. В группу сравнения были включены 20 пациентов с хронической ишемией головного мозга, сопоставимые с основной группой по полу и возрасту.

Для стандартизации результатов оценки неврологического статуса на всех этапах исследования использовались шкала инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS) и европейская шкала инсульта (ESS). на 10-е сутки заболевания, а также в раннем и позднем восстановительных периодах инсульта, также применялись шкалы для оценки нарушений жизнедеятельности пациентов, возникающих в результате заболевания: шкала Рэнкина и индекс Бартел. В раннем и позднем восстановительных периодах инсульта для оценки влияния заболевания на качество жизни пациентов дополнительно использовалась шкала SS-QOL. В остром, раннем и позднем восстановительных периодах ИИ проводились количественное определение уровня биомаркеров повреждения — нейроспецифической енолазы (NSE), апоптоза — белка p53 и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в сыворотке крови и МРТ головного мозга в режимах T1, T2, FLAIR, DWI.

В данном исследовании определение количественного содержания NSE, белка p53 и BDNF осуществлялось путем твердофазного иммуноферментного анализа сэндвич-типа (ELISA — enzyme-linked immunosorbent assay) с использованием соответствующих для каждого маркера наборов реагентов (NSE ELISA Kit, США; InstantOne ELISA для белка p53 США; Human BDNF Quantikine ELISA Kit, США).

Набор пациентов был закончен до начала пандемии коронавирусной инфекции, поэтому данная категория больных не вошла в исследование.

В течение всего периода наблюдения из исследования выбыли 32 пациента: 13 — из-за декомпенсированной сопутствующей соматической патологии и выявления патологических состояний, входящих в критерии невключения; 19 — отказались от участия в исследовании, по причинам, не связанным со здоровьем и настоящим заболеванием.

Статистический анализ выполнялся с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics v25 («IBM corp.», США). Для оценки качественных показателей проводился подсчет частоты и доли (%) от общего числа, для количественных — рассчитывали средние арифметические значения (M), стандартные отклонения (SD), медианы (Me) и квартили (LQ; UQ). Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни либо критерия Краскела—Уоллиса (для трех и более групп). Сравнение частот качественных признаков в двух и более группах проводили с помощью точного критерия Фишера. В зависимых выборках значения сравнивали с помощью критерия Фридмана. Анализ взаимосвязи двух порядковых признаков проводили с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различия в группах считались достоверными при p<0,05.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты и обсуждение

Основными факторами риска развития ИИ у пациентов, вошедших в исследование, были артериальная гипертония (100%) и атеросклероз сосудов головного мозга (82,5%), в том числе с гемодинамически незначимым стенозом менее 70%.

При анализе неврологического статуса в 1-е сутки наблюдения Me по шкале NIHSS составила 11,5 [9; 14] балла, по шкале ESS — 45 [39; 64] баллов. Общемозговые симптомы (в виде диффузной головной боли) отмечались у 53 (66,25%) пациентов, менингеальные симптомы — у 13 (16,25%), двигательные нарушения — у 73 (91,25%), чувствительные (контралатеральная гемигипестезия) — у 67 (83,75%), речевые — у 53 (66,25%), зрительные (гомонимная гемианопсия) — у 33 (41,25%), глазодвигательные (корковый парез взора) — у 43 (53,75%), синдром игнорирования и тазовые нарушения — у 6 (7,5%). В структуре речевых нарушений у пациентов чаще (86,96%) наблюдалась сенсомоторная афазия среднетяжелой и тяжелой степени выраженности.

При динамическом наблюдении за пациентами в течение 1 года после выписки из стационара положительная динамика отмечалась у 34 (70,8%) пациентов, отрицательная — у 10 (20,8%), без динамики были 4 (8,4%) пациента.

В дальнейшем анализ проводился в трех группах в соответствии с той или иной динамикой течения заболевания, которая оценивалась на 10-е сутки заболевания, спустя 6 и 12 мес с момента развития симптомов.

В 1-й группе — с положительной динамикой неврологического статуса, — менингеальных симптомов на момент поступления в стационар и на протяжении всего стационарного лечения не наблюдалось ни у одного из пациентов. В 1-е сутки ИИ общемозговая симптоматика в виде диффузной головной боли отмечалась у 20 (58,8%) пациентов, которая при последующем наблюдении (на 10-е сутки) полностью регрессировала. Двигательные нарушения выявлялись у 26 (76,5%) пациентов, из которых у 22 (64,7%) отмечалась положительная динамика: у 2 (9,1%) — появились минимальные движения в конечностях; у 4 (18,2%) — нарастание мышечной силы до 3—3,5 балла; у 12 (54,5%) — до 4—4,5 балла; у 4 (18,2%) — до 5 баллов. При оценке чувствительных нарушений, которые наблюдались у 22 (64,7%) больных, положительная динамика в виде уменьшения выраженности чувствительных нарушений была у 4 (18,2%). Глазодвигательные нарушения (в виде коркового пареза взора) наблюдались у 10 (29,4%) пациентов, положительная динамика в виде регресса глазодвигательных нарушений — у 6 (60%). Зрительные нарушения (в виде выпадения одноименных половин полей зрения) отмечались у 12 (35,3%) пациентов, из которых к 10-м суткам ИИ регрессировали у 2 (16,7%). Положительная динамика в виде уменьшения выраженности афатических нарушений наблюдалась у 2 (5,9%) пациентов, подкорковой дизартрии — у 8 (23,5%). Нарушение функций тазовых органов в данной группе не отмечалось ни у одного из пациентов.

Данные по неврологическим шкалам, полученные в группе пациентов с положительной динамикой, представлены в таблице.

Оценка по шкалам NIHSS, ESS, SS-QOL, Рэнкина и индекса Бартел за 1 год наблюдения пациентов с ИИ в группе с положительной динамикой, баллы

Шкала, баллы

1-е сутки (n=34)

10-е сутки (n=34)

6 мес (n=34)

12 мес (n=34)

NIHSS

10 [8; 12]

8 [4; 9]

3 [1; 6]

3,5 [2; 4]

ESS

63 [45; 67]

68 [58; 85]

90 [78; 96]

89 [74; 92]

Индекс Бартел

85 [40; 100]

100 [90; 100]

100 [95; 100]

SS-QOL

211 [173; 228]

198 [189; 227]

Шкала Рэнкина

3 [2; 3]

2 [1; 2]

2 [1; 2]

При оценке неврологического статуса в группе пациентов с отрицательной динамикой (2-я группа — 10 пациентов) на 10-е сутки ИИ отмечалось нарастание очагового дефицита, преимущественно за счет двигательных и речевых нарушений. В остальном неврологическая симптоматика (зрительные, глазодвигательные, чувствительные нарушения, центральное поражение 7 и 12 черепных нервов, нарушение функций тазовых органов) сохранялась на прежнем уровне. В данной группе умерли все 10 человек: 4 (40%) — в остром периоде ИИ (вследствие развития осложнений инсульта), 6 (60%) — в раннем восстановительном периоде (в результате развития повторного инсульта с развитием вторично-стволового синдрома). Me оценки неврологических функций в данной группе составила в 1-е сутки заболевания: по шкале NIHSS — 16 [11; 16] баллов, по шкале ESS — 39 [39; 42] баллов; на 10-е сутки заболевания: по шкале NIHSS — 16 [14; 22] баллов, по шкале ESS — 32 [18; 32] балла, индекса Бартел — 0 [0; 20] баллов, по шкале Рэнкина — 5 [5; 5] баллов.

В 3-й группе, представленной 4 (8,3%) пациентами, неврологический дефицит был без значимой положительной динамики по всем дням исследования. Me оценки по шкале NIHSS на 12-м месяце наблюдения составила 17,5 [16,5; 18,5] балла, по шкале ESS — 32 [30,5; 35,5] балла, по индексу Бартел — 25 [22,5; 27,5] баллов, по шкале Рэнкина — 4 [4; 4] балла, по шкале SS-QOL — 94 [86; 108] балла.

Полученные данные по сывороточным биомаркерам пациентов основной группы сравнивались с данными лабораторных показателей пациентов группы сравнения (рис. 1, 2).

Рис. 1. Показатели уровня BDNF в обследуемых группах.

Здесь и на рис. 2, 3: * — p<0,05.

Рис. 2. Показатели уровня NSE в обследованных группах.

Было выявлено достоверное повышение уровня NSE в сыворотке крови у пациентов с ИИ во всех точках наблюдения при сопоставлении с группой сравнения (p<0,05), что указывает на выраженные процессы гибели нейронов, которые вместе с нарушением гематоэнцефалического барьера приводят к активному выходу NSE в кровь.

Выявлена статистически значимая разница между уровнем BDNF в основной группе и группе сравнения 1-е сут ИИ. Более высокие показатели уровня BDNF определены в группе пациентов с длительным анамнезом течения хронической ишемии головного мозга, что, вероятнее всего, связано с отсроченной активацией защитных нейротрофических механизмов у пациентов при острой локальной ишемии мозга. В дальнейшем у пациентов основной группы при сопоставлении с группой сравнения в раннем и позднем восстановительных периодах инсульта также определено статистически значимое повышение уровня BDNF.

По абсолютным показателям у пациентов с ИИ определялись более высокие показатели белка p53, что, однако, не имело статистически достоверного различия (p>0,05).

В исследовании установлена тесная связь между высоким уровнем NSE в сыворотке крови и тяжестью неврологического дефицита в остром периоде инсульта (p<0,05) в виде прямой корреляционной связи уровня NSE с общим баллом по шкале NIHSS на 1-е и 10-е сутки заболевания (r=0,458, p<0,05 и r=0,746, p<0,05 соответственно) и обратной — со шкалой ESS (r=–0,755, p<0,05) и индексом Бартел (r=–0,709, p<0,05) на 10-е сутки заболевания, что сочеталось с обратной корреляционной зависимостью между уровнем BDNF на 10-е сутки ИИ и тяжестью неврологического дефицита по шкале NIHSS (r=–0,443, p<0,05).

Относительно белка p53 изменения были не столь убедительными и не отличались высокой степенью достоверности.

Оценка связи между сывороточными маркерами и данными балльной оценки неврологических шкал в раннем и позднем восстановительных периодах ИИ показала, что статистически значимые результаты выявлены с показателями уровней сывороточных биомаркеров BDNF и NSE.

В раннем восстановительном периоде инсульта более высокий уровень NSE отмечался у пациентов с выраженной инвалидизацией по данным индекса Бартел (r=–0,621, p<0,05). Установлена статистически значимая обратная корреляционная связь уровня BDNF и степени инвалидизации по шкале Рэнкина (r=–0,725, p<0,05) в раннем восстановительном периоде ИИ и со шкалой ESS (r=–0,464, p<0,05) в позднем периоде. Следует отметить, что в раннем восстановительном периоде ИИ все пациенты имели положительную динамику. При сравнении с показателями BDNF в остром периоде инсульта отмечена тенденция к уменьшению уровня BDNF. Это, вероятнее всего, может быть обусловлено снижением активности нейропластических механизмов в восстановительном периоде при благоприятном исходе заболевания.

При оценке связи между лабораторными и нейровизуализационными данными установлена прямая связь уровня маркеров повреждения NSE и апоптоза белка p53 с размером очага инфаркта. Статистически достоверной данная связь для NSE была на 10-е сутки заболевания (r=0,515, p<0,05) и в раннем восстановительном периоде ИИ (r=0,564, p<0,05), для белка p53 — на 1-е, 10-е сутки и в позднем восстановительном периоде ИИ (r=0,905, p<0,05; r=0,402, p<0,05 и r=0,522, p<0,05 соответственно).

Отмечена обратная корреляционная зависимость между уровнем BDNF на 10-е сутки заболевания и объемом очага инфаркта мозга по данным МРТ головного мозга, однако данная связь не имела статической достоверной разницы. Динамика уровней NSE и BDNF в группе пациентов с NIHSS менее и более 10 баллов представлена на рис. 3.

Рис. 3. Динамика уровня NSE и BDNF в группе пациентов со значениями по NIHSS менее и более 10 баллов.

По данным статистического анализа отмечена достоверная разница уровня сывороточного NSE в 1-е и 10-е сутки в зависимости от тяжести инсульта, оцениваемой по шкале NIHSS, с более высоким уровнем данного белка в группе пациентов с NIHSS >10 баллов (p<0,05). Выявлено, что уровень BDNF на 10-е сутки ИИ был выше в группе пациентов, где NIHSS был <10 баллов (p<0,05), что свидетельствует об активности защитных нейротрофических механизмов.

Следует отметить, что на основании полученных данных наблюдалась информативность не столько количественного определения уровня сывороточных маркеров на 1-е сутки заболевания, сколько динамика этих показателей в остром периоде ИИ. Показано, что у пациентов с благоприятным исходом течения заболевания (<10 баллов по шкале NIHSS), даже если в 1-е сутки отмечались более низкие значения уровня BDNF, то на 10-е сутки выявлялась тенденция к его повышению по сравнению с группой, имевшей неблагоприятный функциональный исход (NIHSS >10 баллов), где показатели уровня BDNF оставались на тех же значениях или имели тенденцию к уменьшению.

Заключение

Таким образом, впервые установлено, что высокие показатели маркера повреждения (NSE) и стабильные цифры уровня BDNF или же тенденция к его снижению отмечались у пациентов в остром периоде ИИ с неблагоприятным течением заболевания. У пациентов с благоприятным течением в остром периоде инсульта отмечены низкие значения уровня NSE и тенденция к повышению уровня сывороточного белка BDNF к 10-м суткам заболевания.

В раннем восстановительном периоде ИИ установлена тесная корреляционная связь степени зависимости пациентов от посторонней помощи и их инвалидизации с показателями сывороточных биомаркеров NSE и BDNF. Доказана значимая обратная корреляционная связь тяжести неврологического дефицита, оцениваемой по шкале ESS, в позднем восстановительном периоде ИИ (12 мес) и уровнем показателя BDNF в сыворотке крови (r=–0,464)

Проведенный анализ биохимических показателей в остром периоде полушарного ИИ продемонстрировал активную роль механизмов повреждения, апоптоза и нейротрофичности в патогенезе фокального ишемического повреждения головного мозга уже с первых суток его развития и влияние данных механизмов на дальнейшее течение инсульта и процессы восстановления. Выбранный комплекс биохимических методов позволил оценить степень выраженности повреждения, а также активности апоптотических и компенсаторных нейротрофических возможностей ткани головного мозга при ИИ, их связь с клинико-нейровизуализационными данными, а также показать прогностическую значимость выбранных маркеров, которые позволят при комплексном подходе более точно прогнозировать дальнейшее течение и исход заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.