Сон важен для поддержания нормального уровня работоспособности. Хорошо известно, что достаточная продолжительность сна имеет решающее значение для когнитивных функций (КФ). Взрослым рекомендуется спать не менее 7 ч. Однако на современном этапе развития общества часто отмечается существенное сокращение времени сна либо его перенос на дневные часы. Хроническое недосыпание и нарушение суточных ритмов сна и бодрствования имеют драматические последствия не только для соматического здоровья человека, но и для КФ.

Было неоднократно показано, что недостаток сна приводит к нарушению внимания и исполнительного контроля [1], а плохое качество сна либо его фрагментация ассоциированы с когнитивными нарушениями (КН) и развитием болезни Альцгеймера [2]. С другой стороны, исследование, в котором участвовал 121 хронически недосыпающий доброволец, продемонстрировало, что нефармакологическое увеличение продолжительности сна благотворно влияет на когнитивные процессы [3].

Дефицит сна по-разному сказывается на различных когнитивных доменах. Например, консолидация декларативной и процедурной памяти мало зависит от продолжительности сна и не страдает даже при значительно нарушенной его архитектуре [4]. И в то же время недостаток сна имеет важные последствия для базовых исполнительных КФ — внимания и рабочей памяти (РП) [5].

Поскольку недостаточный либо нарушенный сон влияет на физиологические и эндокринные процессы, участвующие в регуляции углеводного обмена, выдвигается гипотеза о том, что одним из механизмов влияния расстройств сна на РП могут являться изменения метаболизма глюкозы.

Цель настоящего обзора — анализ данных о влиянии нарушения сна и изменения углеводного обмена на РП.

РП — одна из КФ наиболее уязвимых по отношению к депривации сна

РП — это способность сохранять, обновлять информацию и использовать ее в течение коротких периодов времени для решения сложных когнитивных задач [6, 7]. Считается, что это базовый когнитивный процесс, лежащий в основе широкого спектра форм поведения, обеспечивающий взаимодействие между восприятием, кратковременной памятью и механизмами анализа информации [7]. Согласно модели Баддели и Хитча (1974 г.), РП включает вербальную и зрительно-пространственную системы, с помощью которых поддерживает различные сложные КФ, в том числе логические рассуждения и решение проблем, во многом определяя показатели подвижного интеллекта [8]. Принимая во внимание важность РП для реализации всех без исключения когнитивных процессов, в настоящее время быстро растет интерес к поиску методов воздействия на РП с целью улучшения связанных с ней КФ [9].

Наиболее примечательной характеристикой РП является то, что она имеет ограниченный объем [10], а также что эта КФ наиболее уязвима по отношению к влиянию неблагоприятных факторов среды. В частности, снижение объема РП наблюдается у лиц пожилого возраста, с нейродегенеративными заболеваниями, с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), и даже у молодых людей с избыточной массой тела [11—14]. Помимо этого, неоднократно было показано негативное влияние на РП как депривации сна [15], так и частичного сокращения его длительности [16]. В то же время, было выявлено благотворное влияние на РП сна, предшествовавшего когнитивной деятельности, коррелировавшее с мощностью медленных дельта-волн (маркеров глубины сна) [17].

Почему РП зависит от количества и качества сна? Вероятно, потому, что она относится к функциям, требующим участия лобных отделов головного мозга, а они особенно чувствительны к депривации сна [18]. Префронтальная кора, как это было неоднократно показано, является отделом головного мозга, который наиболее активен в бодрствовании, и демонстрирует самый высокий уровень метаболизма даже в состоянии покоя [19, 20]. Соответственно именно эта структура мозга больше всего нуждается во сне, в частности, именно в лобных отделах коры во время сна регистрируется самая высокоамплитудная дельта-активность — маркер гомеостатического давления сна [21]. Поскольку РП — это функция, требующая обязательного вовлечения лобных отделов мозга, и в десятках работ было выявлено усиление нейронной активности в префронтальной коре при выполнении задач на РП [22], становится понятной ее зависимость от качества и количества предшествующего сна.

И действительно, в исследованиях с регистрацией вызванных потенциалов (ВП) было показано, что 36-часовая депривация сна нарушает РП и при этом приводит к изменению когнитивных компонентов ВП в парадигме n-back: к увеличению латентности и снижению их амплитуды [23]. А в исследованиях с помощью различных методов картирования мозга было показано, что снижение РП после депривации сна коррелировало со снижением метаболизма в ряде нейронных сетей мозга, в частности во фронтопариетальной сети и сети пассивного режима работы мозга [24].

Однако до сих пор неясны конкретные механизмы снижения РП в условиях дефицита сна. Какие функции сна наиболее важны для РП?

Негативное влияние нарушений сна на углеводный обмен

Сон имеет множество функций: от регенерации и восстановления тканей до очищения мозга от продуктов обмена [25, 26]. И все они могут иметь отношение к поддержанию оптимального уровня умственной работоспособности. Однако наиболее выраженные и быстро проявляющиеся последствия нарушений сна — это изменения углеводного обмена.

В настоящее время не вызывает сомнений, что одно из серьезнейших последствий некачественного либо недостаточного сна — снижение толерантности к глюкозе, приводящее к риску развития СД2 [27, 28]. В лонгитюдных исследованиях неоднократно было показано, что количество и качество сна, а также регулярность режима сна и бодрствования являются надежными предикторами развития СД2 [29, 30].

Экспериментальные исследования показали, что даже у здоровых лиц 6 сут недостаточного сна — сокращение ночного сна до 4 ч — приводит к снижению толерантности к глюкозе на 40% [27]. Причем эти эффекты развиваются очень быстро — сокращение сна до 4 ч в течение одной ночи достаточно для снижения чувствительности к инсулину печени и периферических тканей на 19—25% [31]. Более того, даже одна ночь 8 ч, но некачественного сна (с частичным подавлением самой глубокой, III, стадии) приводит к значимому снижению толерантности к глюкозе у здоровых молодых людей [32, 33]. Следовательно, расстройства сна оказывают выраженный и, главное, быстрый эффект на углеводный обмен.

Возможные механизмы снижения биодоступности глюкозы при нарушениях сна

Возможные механизмы снижения толерантности к глюкозе при нарушениях сна включают изменения секреции гормонов, регулирующих аппетит, повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), а также изменения секреции мелатонина [34, 35].

В течение цикла сон—бодрствование активность ВНС закономерно меняется, в том числе на протяжении ночного сна, и тесно связана с чередованием двух его фаз, а также с глубиной сна. Во время фазы медленного сна, особенно его самой глубокой, III, стадии, наблюдается выраженное преобладание парасимпатических влияний, что проявляется в виде снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления, а также увеличения вариабельности сердечного ритма [36]. Но при недостаточном сне взаимосвязи между циклом сон—бодрствование и динамикой баланса ВНС нарушаются и во время сна не происходит выраженного снижения симпатической активности [37]. Уменьшение продолжительности III стадии при неизменном общем времени сна тоже сдвигает средненочные показатели автономного баланса в сторону симпатической модуляции [33]. Поскольку чрезмерная симпатоадреналовая активация способствует развитию метаболической дерегуляции — гипергликемии и инсулинорезистентности [38], то ее повышение вследствие нарушенного ночного сна, особенно его самой глубокой стадии, может вносить свой вклад в снижение толерантности к глюкозе, и некоторыми авторами рассматривается как один из основных механизмов нарушения углеводного обмена при инсомнии [35]. Поскольку III стадия сна сопряжена с увеличением влияний блуждающего нерва, снижением потребления мозгом глюкозы, стимуляцией секреции гормона роста и ингибированием кортикотропной деятельности [34, 39—41], многие авторы считают ее наиболее важной для регуляции углеводного обмена и восстановления функций организма в целом.

ГГАС, в частности кортизол, тоже участвуют в регуляции углеводного обмена, хотя данные о влиянии нарушений сна на эту систему довольно противоречивы. В некоторых работах выявлена обратная зависимость активности ГГАС и длительности III стадии сна [41, 42], тогда как в других — ни общий дефицит сна, ни селективное подавление III стадии не только не повышали секрецию кортизола, но в некоторых случаях приводили к снижению его утреннего уровня [43, 44]. Можно заключить, что если нарушения сна не сопряжены со стрессом, то они не приводят к росту секреции кортизола. Основная функция кортизола заключается в мобилизации энергетических ресурсов в условиях их нехватки, например при стрессе или гипогликемии [45]. Он индуцирует глюконеогенез, снижает утилизацию глюкозы в периферических тканях, тем самым способствуя развитию инсулинорезистентности и повышению глюкозы в крови [46]. И поскольку одна из его функций — обеспечение пробуждающегося мозга глюкозой после 8 ч ночного воздержания от приема пищи, изменения секреции кортизола в сторону как его повышения, так и снижения способны оказывать влияние на функциональное состояние мозга и в итоге на РП [45, 47].

Еще один механизм снижения толерантности к глюкозе вследствие нарушения сна — изменение секреции мелатонина [33]. Одна из важных функций этого гормона в циркадианной организации метаболических процессов — подготовка центральных и периферических тканей к адекватному ответу на дневной выброс ряда гормонов, например инсулина и глюкокортикоидов [48]. В частности, если немедленный эффект мелатонина на толерантность к глюкозе негативный, он обусловлен ингибированием аденилатциклазы, уменьшением количества вторичного посредника — циклического аденозинмонофосфата и угнетением секреции инсулина; то отсроченный эффект, проявляющийся после снижения его концентрации в крови, наоборот, направлен на повышение чувствительности тканей к инсулину и рост глюкозотолерантности [49]. Сходным образом мелатонин регулирует синтез и секрецию половых гормонов. В частности, высокий уровень мелатонина приводит к подавлению секреции тестостерона, а низкий уровень тестостерона ассоциирован с низкой толерантностью к глюкозе и риском развития СД2 [50, 51].

Однако механизмы, опосредующие связь между качеством ночного сна и выделением мелатонина, до сих пор недостаточно изучены. В большинстве экспериментальных работ, посвященных этой теме, применялась тотальная депривация ночного сна, и если эксперимент проводился в темноте и яркий свет не подавлял секрецию мелатонина, было выявлено увеличение ночной секреции мелатонина под ее влиянием [52, 53]. Этот эффект авторы объясняют повышением на фоне полной депривации сна концентрации триптофана и таурина, поскольку таурин усиливает эпифизарную секрецию мелатонина, оказывая стимулирующее действие на активность фермента его биосинтеза арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы [53]. Не только тотальная депривация сна, но и селективное подавление III стадии приводят к росту ночной и утренней секреции мелатонина, при этом на фоне повышенной концентрации мелатонина наблюдается сниженная толерантность к глюкозе [33]. Повышение секреции мелатонина на фоне подавления глубокого сна может быть связано с тем, что возникающие при этом активации и даже короткие эпизоды бодрствования сопряжены с повышением симпатического тона и ростом активности серотонинергической системы, а, как известно, они оказывают стимулирующий эффект на синтез и секрецию этого гормона [54]. Учитывая роль серотонинергической нейромодуляции, можно заключить, что не только подавление III стадии, но и сокращение длительности и фрагментация парадоксальной фазы сна также могут приводить к усилению секреции мелатонина. Помимо этого, во второй половине ночи активируется механизм подавления эпифизарной секреции при помощи гетеродимеров адренергических и дофаминергических рецепторов Д4, и он может нарушаться при недостатке парадоксального сна [55]. Таким образом, один из механизмов пагубного влияния нарушений сна на углеводный обмен опосредован повышением секреции мелатонина в утренние часы — в то время, когда в норме он должен снижаться.

Таким образом, влияние нарушений сна на глюкозотолерантность и вследствие этого на РП может быть опосредовано активностью ГГАС, изменениями секреции таких гормонов, как мелатонин и кортизол, а также изменениями баланса ВНС.

РП зависит от уровня глюкозы в крови

Глюкоза является основным энергетическим субстратом, поддерживающим функционирование нейронов, и известно, что ЦНС, особенно гиппокамп, весьма уязвимы для снижения уровня ее поступления [56—58]. Падение глюкозы в артериальной крови ниже 3,0 ммоль/л приводит к нарушению когнитивных процессов, а умеренное повышение глюкозы в крови улучшает работоспособность, общую активность и многие функции мозга, включая обучение и память [59—60]. Так, в частности, показано, что прием глюкозы улучшает РП, в отличие от приема сахарина [61].

Известно, что решение сложных задач, особенно тех, для которых важна скорость, сильнее всего страдает от нехватки глюкозы [59]. РП как способность одновременно и сохранять постоянно поступающую информацию, и активно управлять ею требует, с одной стороны, быстроты нейронных процессов, с другой — их тонкого контроля, и является, по-видимому, особенно ресурсоемкой. Так, было показано, что на фоне умеренной гипогликемии (2,5 ммоль/л) при сохранных в целом КФ выполнение теста на РП полностью нарушилось — количество правильных ответов снизилось до уровня случайных попаданий [62]. Умеренная гипогликемия довольно часто случается у пациентов с СД 1-го типа, она не приводит к нарушениям сознания и может не оказывать заметного влияния на многие виды повседневной активности, однако при этом уровне глюкозы мозг оказывается не в состоянии решать задачи, требующие участия РП. В экспериментальных работах на животных было показано, что выполнение сложных тестов на РП предъявляет особенно высокие требования к экстраклеточной концентрации глюкозы в мозге, прежде всего в гиппокампе [63]. Гиппокамп и префронтальные отделы мозга особенно восприимчивы к нейрогликопении [64]. I. Deary и соавт. [62] предполагают, что в основе негативного влияния гипогликемии на РП может лежать несоответствие локальных энергетических потребностей мозга и плотности распределения мозговых транспортеров глюкозы GLUT1 и GLUT3 в данном регионе.

Негативный эффект снижения толерантности к глюкозе на РП

Помимо наличия достаточного количества глюкозы в крови, для ментальных процессов важна также способность тканей эту глюкозу усвоить. Эта способность зависит от уровня секреции инсулина, а также от чувствительности к нему тканей, и ее характеризует такой показатель углеводного обмена, как толерантность к глюкозе или скорость утилизации глюкозы, поступившей в кровь. Именно поэтому СД2 — заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью и, как следствие, нарушением усвоения глюкозы — сопряжен с когнитивной дисфункцией [65]. При этом у пациентов наблюдаются нарушения различных когнитивных доменов: внимания, исполнительных КФ, скорости обработки информации, а также консолидации памяти. Исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии показало, что даже у здоровых людей без КН снижение чувствительности тканей к инсулину сопряжено с замедлением мозгового обмена глюкозы [66]. Как показало исследование с помощью функциональной МРТ, нарушение функциональных сетей мозга можно выявить еще на стадии предиабета [67].

Не только СД2, но и колебания глюкозотолерантности в пределах клинической нормы могут быть сопряжены с изменениями скорости и эффективности когнитивных процессов, в частности с объемом РП [65], указывая на то, что даже у молодых и здоровых людей мыслительные способности уязвимы по отношению к сдвигам углеводного обмена. В последние годы было показано, что здоровые субъекты с клинически нормальной толерантностью к глюкозе, но характеризующиеся повышенными (в пределах нормы) значениями глюкозы крови через 1 ч после глюкозотолерантного теста — выше 155 мг/дл (или выше 8,5 ммоль/л), отличаются худшими показателями в тестах для оценки памяти, чем лица, у которых подъем глюкозы не превышает 155 мг/дл [68]. Более того, обследование с помощью МРТ показало, что люди с повышенными значениями глюкозы характеризовались меньшим объемом гиппокампа. Эти результаты согласуются с полученными ранее данными о связи низкой толерантности к глюкозе с атрофией гиппокампа [69].

Интересно, что в исследованиях, в которых сравнивались КФ у здоровых людей с повышенной и пониженной толерантностью к глюкозе, неоднократно было показано, что прием пищи (или глюкозы) улучшает когнитивные процессы у субъектов с пониженной толерантностью к глюкозе, в то время как для лиц с высокой глюкозотолерантностью значимого влияния перекуса на деятельность не выявлено [65]. Конкретные механизмы влияния толерантности к глюкозе на когнитивные процессы до сих пор неясны. Возможно, ее нарушения сопровождаются замедлением транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер [70]. В частности, было показано локальное снижение интерстициальной концентрации глюкозы в тех областях мозга, которые наиболее активны во время выполняемой деятельности: например, зрительная стимуляция приводит к снижению глюкозы в зрительной коре [71], а активация механизмов консолидации памяти — в гиппокампе [63].

Еще один из возможных механизмов связан с токсичностью гипергликемии [72]. Известно, что хроническое повышение сахара в крови, сопровождающее СД2, приводит к серьезным повреждениям органов и тканей. Среди механизмов, лежащих в основе таких повреждений, — усиленное гликирование белков и повышенное формирование внутри клетки конечных продуктов гликирования, приводящих в итоге к необратимому связыванию белков, потере их структуры и функции с последующим апоптозом клетки [73]. В частности, негативные последствия гипергликемии связаны с накоплением в клетках метилглиоксаля — одного из реактивных дикарбонильных соединений, способствующих гликированию белков [74]. Было показано, что его уровень в сыворотке коррелирует с ухудшением памяти, исполнительных КФ и снижением объема серого вещества, свидетельствуя о том, что глюкозотоксичность вовлечена в развитие церебральной атрофии и когнитивной дисфункции [75].

Было также показано, что не только СД2, но даже кратковременная гипергликемия сопряжена с ухудшением внимания и других КФ [72]. Предполагается, что негативным эффектам кратковременной гипергликемии может быть особенно подвержена дофаминергическая (ДА) система [76]. И именно эта система играет важную роль в осуществлении КФ, в выполнение которых вовлечена РП. В частности, экспериментальные работы на животных моделях показали, что выполнение сложных поведенческих актов, требующих участия РП, сопровождается усилением выброса ДА в префронтальной коре [77]. В последнее время накоплены данные о том, что ДА-нейроны особенно уязвимы по отношению к токсическому действию гипергликемии, в частности показано, что концентрация метилглиоксаля оказывает влияние и на выживание ДА-нейронов, и на уровень секретируемого ими ДА [78].

Таким образом, можно заключить, что колебания биодоступности глюкозы оказывают выраженный эффект на РП. Но, к сожалению, снижению глюкозотолерантности как возможному механизму ухудшения РП при нарушении сна до сих пор уделялось мало внимания, и эта проблема пока недостаточно изучена экспериментально. Можно указать лишь отдельные работы, посвященные этой проблеме [16, 79, 80], и в двух из них, несмотря на то, что были выявлены и изменение метаболизма глюкозы, и снижение РП вследствие депривации сна, не изучалась возможная связь между этими процессами [16, 79]. Лишь одна работа имела своей целью изучение взаимосвязи между сдвигами углеводного обмена и КФ после одной ночи нарушенного сна, в итоге авторы выявили значимую корреляцию между ухудшением РП и снижением толерантности к глюкозе [80].

Заключение

Таким образом, на основании вышеизложенного можно заключить, что РП как способность одновременно сохранять поступающую информацию и управлять ей особенно уязвима по отношению к дефициту сна, причем нарушения сна затрагивают как поведенческие показатели, так и нейрофизиологические корреляты этих когнитивных процессов. Однако до сих пор не ясны конкретные механизмы снижения РП в условиях дефицита сна. Анализ данных литературы позволяет предположить, что одним из механизмов могут являться изменения регуляции углеводного обмена в условиях недостаточного либо некачественного сна. В эти изменения вовлечены активность ГГАС, секреция мелатонина и кортизола, а также сдвиги баланса ВНС. Протекание когнитивных процессов, в которых участвует РП, требует достаточного энергетического обеспечения, поэтому они весьма чувствительны к колебаниям биодоступности глюкозы. Данные литературы указывают на то, что как недостаток глюкозы в крови, так и ее избыток, нарушают РП. Заметный эффект на РП оказывают даже колебания толерантности к глюкозе в пределах клинически нормальных значений у здоровых людей. Все это свидетельствует о том, что оптимальное осуществление когнитивных процессов, требующих участия РП, предполагает очень тонкую регуляцию углеводного обмена. Выдвинутое нами предположение о том, что именно изменения углеводного обмена опосредуют негативное влияние нарушений сна на РП, предстоит проверить в экспериментальных исследованиях.

Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации на 2021—2023 гг.

The work was carried out within the framework of the state task of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation for 2021-2023.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.