В настоящее время многими авторами признан многофакторный механизм развития цереброваскулярной недостаточности. Как правило, у одного пациента отмечается сочетание нескольких факторов риска, отдельный вклад каждого из которых довольно сложно оценить. Сложные взаимодействия между генетическими и средовыми факторами сердечно-сосудистого риска (возрастом пациентов, влиянием окружающей среды, курением, злоупотреблением алкоголя и др.) в различных сочетаниях играет значимую роль в развитии цереброваскулярной недостаточности. При этом ни один из факторов риска не может целиком объяснить ни выраженность неврологических нарушений, ни характер течения заболевания, что подтверждает сложность механизмов возникновения и прогрессирования острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности [1].

В течение последних лет развитие цереброваскулярной недостаточности во многом связывают с формированием микро- и макроангиопатий, приводящих к формированию метаболических и гемодинамических нарушений. Церебральная микроангиопатия (ЦМА, син.: болезнь мелких сосудов — БМС) — широко распространенный патологический процесс, который является собирательным термином и используется для описания синдрома, включающего клинические, нейровизуализационные и патофизиологические признаки, возникающие в результате поражения перфорирующих церебральных артериол, капилляров и венул, приводящего к повреждению белого и серого глубинного вещества головного мозга [2]. Также известно, что изменения в головном мозге при ЦМА появляются задолго до развития клинических признаков заболевания.

В настоящее время выделяют 6 основных типов ЦМА:

— ассоциированная с артериолосклерозом/возрастными изменениями;

— ассоциированная с амилоидной ангиопатией;

— генетически обусловленная;

— обусловленная воспалительными/дизиммунными механизмами;

— ассоциированная с венозным коллагенозом;

— обусловленная иными причинами.

До настоящего времени патогенез ЦМА остается недостаточно изученным. Причиной этого, вероятнее всего, являются трудности создания животных моделей ЦМА, полностью отражающих данную патологию в организме человека [3]. Современные концепции этиологии и патогенеза развития ЦМА основаны на патолого-анатомическом исследовании Ч. Миллера Фишера, который в период с 1955 по 1973 г. изучал повреждения мозга у пациентов с нарушением мозгового кровообращения. Самой распространенной патологоанатомической находкой оказалось диффузное поражение мелких артериол, описываемое им как артериолосклероз, липогиалиноз и фибриноидный некроз. Основной причиной возникновения БМС Ч. Миллер Фишер считал артериальную гипертензию. На основании результатов работы была предложена гипотеза о наибольшей значимости формирования лакун в формировании клинической картины ЦМА. Лакуны — это небольшие полости, заполненные цереброспинальной жидкостью, расположенные в глубинных отделах серого и/или белого вещества головного мозга, размером от 3 до 15 мм. Многие лакуны начинают появляться в головном мозге задолго до начала появления клинических симптомов БМС и длительно остаются асимптомными [4, 5]. В настоящий момент основным патогенетическим механизмом формирования ЦМА считаются сужение и окклюзия перфорирующих артерий, которые кровоснабжают белое вещество и подкорковые ядра. В результате развивается хроническая гипоперфузия белого вещества, которая приводит к дегенерации миелина и гибели олигодендроцитов [6, 7].

Описанный вид повреждения считается неполным инфарктом или селективным некрозом [8]. Развитие острой окклюзии малого сосуда, напротив, приводит к острой очаговой ишемии и полному некрозу мозговой ткани, что описывает механизм развития лакунарного инфаркта [2]. В последнее время также появляется все больше данных, доказывающих, что важную роль в патогенезе БМС играют повреждение эндотелия и последующее нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [9].

Вышеперечисленные механизмы касаются преимущественно ишемических нарушений, однако в настоящее время известно, что ЦМА может привести и к геморрагическим повреждениям, основной причиной развития которых считается амилоидная ангиопатия, при которой происходит накопление амилоида в стенках корковых и лептоменингеальных артерий и артериол малого и среднего калибра. По мере увеличения отложений амилоида сосудистая стенка фрагментируется, что приводит к образованию микроаневризматических расширений и развитию кровоизлияний. Схема патогенеза ЦМА представлена на рисунке [10].

Патогенез ЦМА (по [10]).

Современные представления о ЦМА формируются на основании данных нейровизуализации, которая носит неинвазивный характер и опережает развитие клинических проявлений заболевания. В настоящее время МРТ головного мозга играет важную роль в диагностике и описании спектра БМС. Противоречивость терминологии, используемой для описания БМС, привела к тому, что были предложены стандартизированные термины для МРТ-характеристик в виде критериев STRIVE. Наиболее часто при цереброваскулярных заболеваниях используют следующие режимы МРТ — T1 и T2, T2/FLAIR, T2*-gradient recalled echo (GRE), SWI, DWI, PWI [11]. При их использовании выявляются основные проявления БМС — поражение белого вещества мозга (острый лакунарный — ЛИ или мелкий субкортикальный инфаркт, обнаруженный при DWI-исследовании, хронические изменения на T2/FLAIR, гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ) головного мозга, известна также как лейкоареоз, на T2/FLAIR), расширение периваскулярных пространств на T2, церебральные микрокровоизлияния на GRE/SWI, паренхиматозные кровоизлияния (GRE/SWI), кортикальные микроинфаркты на DWI и T2/FLAIR и корковый поверхностный сидероз на GRE/SWI [12].

Поражение белого вещества при церебральной микроангиопатии определяется как гиперинтенсивный сигнал на МР-изображениях в режимах T2 и FLAIR, который может быть очаговым, фокальным или сливным и отражает потерю аксонов и демиелинизацию, возникающую как следствие течения хронической ишемии [13]. В 2004 г. представлены результаты исследования, целью которого была оценка когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ОНМК и не имеющих признаков деменции. В исследовании приняли участие 96 пациентов в возрасте старше 75 лет, среднее значение по шкале MMSE составило 26,5 балла. Оказалось, что больший объем поражения белого вещества лобных долей связан со снижением скорости мыслительных процессов и нарушением внимания, тогда как нарушения памяти были связаны с преимущественным вовлечением височных долей [14]. В 2016 г. опубликовали результаты воксельного анализа МРТ-изображений 121 пациента с ЦМА, в котором была выявлена связь между атрофией серого вещества и его объемом, а также степенью поражения белого вещества [15]. Также был выявлен специфический паттерн поражения серого вещества, связанный с тяжестью ЦМА, который характеризовался усилением лобно-теменно-затылочной атрофии и относительной сохранностью медиальных структур височной доли. Авторы предположили, что скорость распространения ГИБВ обусловлена нарушением кровотока в конечных отделах длинных перфорантных артерий и связана с региональной кортикальной атрофией из-за последующей вторичной денервации («феномен разобщения»). Было обнаружено, что поражение белого вещества прогрессирует быстрее при локализации в области длинных ассоциативных волокон. Такие волокна, как правило, плотно расположены и богато миелинизированы [16], поэтому их функционирование напрямую зависит от непрерывного поступления кислорода и глюкозы, обеспечиваемого астроцитами [6, 17]. Длинные ассоциативные пучки являются наиболее уязвимыми, так как находятся на отдалении от коркового слоя и зависят от конечного притока крови по длинным перфорирующим артериям, которые наиболее склонны к повреждению и гиалинизации («гипотеза двух ударов» [15]).

Лакунарный инфаркт

ЛИ составляют около 20% от общего количества ишемических инсультов [18], могут протекать бессимптомно и являться только нейровизуализационной находкой у 20—50% пожилых [19]. Причиной ЛИ является окклюзия мелкой перфорирующей артерии/артериолы, по локализации ЛИ являются подкорковыми (расположенными либо в глубинных отделах полушарий, таких как базальные ганглии или таламус, либо в стволе мозга и мозжечке). Различают тубулярные и овальные ЛИ. Тубулярные ЛИ развиваются в результате окклюзии более крупных перфорирующих сосудов и слияния поражений. В зависимости от размера выделяют большие (15—20 мм) и малые (0—14 мм) ЛИ [20]. Типичным нейровизуализационным паттерном ЛИ является центральная гипоинтенсивность с краевой гиперинтенсивностью (отражающей повышенную проницаемость ГЭБ) в режиме FLAIR [20]. ЛИ является значимым фактором риска развития когнитивных нарушений. При изучении когнитивные функции у пациентов с острым ЛИ с использованием шкалы CASI было выявлено, что 91,3% пациентов имели когнитивные нарушения, по крайней мере, хотя бы в одном подпункте шкалы. Память на недавние события является наиболее часто вовлекаемым когнитивным субдоменом, что, вероятнее всего, связано с локализацией ЛИ в подкорковых ядрах [21]. M. Grau-Olivares и A. Arboix [22] выделили две группы пациентов с различным профилем когнитивных нарушений. Первую группу составили больные с одним изолированным симптомным ЛИ. Во вторую группу вошли пациенты с ЛИ на фоне множественных немых ЛИ и ГИБВ. В первом случае когнитивные нарушения были ассоциированы, прежде всего, с локализацией ЛИ в области базальных ганглиев и таламуса [23]. В данном случае причиной когнитивного дефицита является нарушение целостности префронтально-субкортикальных кругов, разрыва связи между поясной корой и базальными ганглиями, а также таламокортикальных связей [24]. Пациенты с изолированным ЛИ, как правило, имеют нормальные показатели при выполнении большинства нейропсихологических тестов, однако когнитивные нарушения проявляются в решении трудных задач, требующих эффективного взаимодействия нескольких высших корковых функций [25]. В отличие от единичных лакун, множественные немые ЛИ ассоциированы в большей степени с дисфункцией лобной коры, которая проявляется нарушением реакций торможения и исполнительных функций [26]. Также было показано, что диффузные множественные ЛИ ассоциированы в большей степени с нарушением функционирования лобных долей, чем одиночный очаг эквивалентного объема [27]. Риск развития деменции у больных с ЛИ был оценен лишь в нескольких исследованиях. Деменция была выявлена у 11% пациентов через 2—3 года после развития ЛИ [28], в 15% случаев деменция развивалась через 9 лет. Однако данные о прогнозе ЛИ в отношении риска развития когнитивных нарушений основаны на клинических исследованиях с небольшим числом пациентов либо на единичных клинических случаях и, несомненно, требуют дальнейшего изучения.

Гиперинтенсивность белого вещества головного мозга

ГИБВ относится к нейровизаулизационному проявлению диффузной, как правило, симметричной микрососудистой патологии обоих полушарий на МРТ в режимах T2/FLAIR. Первоначально феномен изучен В. Хачински, который описал явления лейкоареоза на КТ головного мозга, указывая на многие схожие процессы, лежащие в основе этой патологии (греч.: «лейко» — белое, «ареоз» — разреженность), однако подробное описание манифестации БМС является следствием анализа МРТ-исследований [11].

За почти четыре десятилетия исследований стало понятно, что ГИБВ является одной из наиболее хорошо описанных нейровизуализационных характеристик БМС, это надежный биомаркер и установленный фактор риска развития инсульта или паренхиматозного кровоизлияния, развития сосудистых когнитивных нарушений и деменции, смертности и инвалидности среди как здоровых пожилых людей, так и пациентов, перенесших ишемический инсульт. ГИБВ является фактором, приводящим к ухудшению процессов восстановления после инсульта. Выраженность ГИБВ связана с потерей структурной целостности белого вещества, что в свою очередь ведет к нарушению так называемого резерва головного мозга — функциональной связанности и возможности головного мозга перенести острое поражение и увеличить шансы на благоприятный исход после перенесенного инсульта [11].

Основные механизмы заболевания, приводящие к развитию и прогрессированию ГИБВ, изучаются более трех десятилетий. В настоящее время признанным механизмом ее формирования считают ишемическое повреждение. Данное утверждение подтверждается результатами радиологического исследования, которое выявило закономерности васкуляризации перивентрикулярного белого вещества как артериальной зоны водораздела и показало особую уязвимость белого вещества к гипоксически-ишемическому повреждению при системной или очаговой гипоперфузии головного мозга [11]. Гиперинтенсивность глубокого белого вещества вызвана патологическими изменениями в области концевых артериол (лентикулостриарные, таламоперфорирующие), которые подвержены изменениям при хронической гипертензии, гипоперфузии и другим патологическим состояниям, приводящим к развитию ЛИ, глубоких паренхиматозных кровоизлияний и диффузных ишемических изменений в областях, снабжаемых этими сосудами. Атеросклероз более крупных перфорирующих артерий способен приводить к относительно более крупным очагам, которые клинически проявляются как классические лакунарные синдромы. Наоборот, диффузная микрососудистая артериопатия, которая довольно распространена и проявляется эндотелиальной дисфункцией и повышенной проницаемостью ГЭБ, приводит к утечке плазмы в стенку сосуда и периваскулярное пространство и дальнейшему развитию воспаления.

Результатом является потеря структурной целостности белого вещества как на микроскопическом (рано проявляющийся, часто наблюдаемый с помощью диффузионно-взвешенной МРТ), так и на макроскопическом (поздний, часто необратимый, видимый на последовательностях T2/FLAIR) уровне, с образованием перивентрикулярных или пятнистых/сливающихся очагов ГИБВ. Описаны два подтипа ГИБВ: перивентрикулярная ГИБВ (смежная с желудочковой системой) и гиперинтенсивность глубокого белого вещества (локализованная в подкорковом белом веществе, не прилегающая к желудочкам, включающая изолированные очаги ГИБВ, известные также под названиями «неопознанные яркие объекты» и «фокальные области гиперинтенсивности»). В то время как возраст является наиболее надежным определяющим фактором тяжести и прогрессирования ГИБВ, сложное взаимодействие между генетическими факторами и воздействием факторов сердечно-сосудистого риска, таких как гипертония, сахарный диабет, курение табака, гиперлипидемия и злоупотребление алкоголем, также играет важную роль в развитии ГИБВ.

По нейровизуализационным данным, распространенность ГИБВ положительно коррелирует у пациентов с ишемическим инсультом и внутримозговым кровоизлиянием, а также у пациентов с генетическими заболеваниями, такими как церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ), болезнь Фабри, COL4A1-ассоциированная болезнь, семейная церебральная амилоидная ангиопатия и MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды), вызванный мутациями митохондриальной ДНК. ЦАДАСИЛ, вызывающаяся мутациями NOTCH3 и приводящая к аномальному фиброзному утолщению артериальной стенки и интрамуральным включениям, может представлять собой базовую модель для понимания патогенеза спорадических изменений белого вещества [11].

Единственная неишемическая этиология ГИБВ установлена непосредственно для перивентрикулярного компонента («шапки» и «гало» при ГИБВ), которые, как полагают, возникают в результате разрушения эпендимальной выстилки, связанного с повышенной реабсорбцией воды и утечкой цереброспинальной жидкости в результате нарушения ее трансэпендимального тока.

Геморрагические проявления БМС

В последние годы объем знаний о геморрагических проявлениях БМС резко увеличился, преимущественно за счет исследований спорадической и семейной церебральной амилоидной ангиопатии, особого вида БМС, который продемонстрировал высокую степень клинико-патологических и рентгенологических корреляций [11]. Церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) представляют собой маленькие (2—5 мм, реже до 10 мм в диаметре) округлые/овальные гипоинтенсивные очаги, визуализируемые при помощи МР-последовательностей, чувствительных к компонентам крови (T2*GRE — градиентное эхо, SWI — изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости). Распространенность ЦМК у здоровых пожилых людей составляет около 23,5% [29] и увеличивается с возрастом: ЦМК наблюдаются у 17,8% людей в возрасте 60—69 лет и 38,3% — старше 80 лет [30]. Увеличение распространенности ЦМК происходит у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями и составляет 47—80%, при ишемическом инсульте данная величина находится в пределах от 18 до 71%, а у больных с когнитивными нарушениями и деменцией — от 17 до 46% [31].

При церебральной амилоидной ангиопатии описан ряд геморрагических проявлений, включающих острое паренхиматозное кровоизлияние, субклинические макрокровоизлияния, ЦМК, корковое субарахноидальное кровоизлияние и корковый поверхностный сидероз [32]. Эти проявления являются следствием отложения Aβ-пептида в сосудистой стенке, что в итоге приводит к нарушению целостности сосудистой стенки (в некоторых случаях — к разрыву) и кровотечению. Чаще всего ЦМК представляют собой точечные отложения гемосидерина вследствие экстравазации крови из пораженного микроциркуляторного русла [33].

Из-за явления магнитной восприимчивости, проявляемого гемосидерином, церебральные микрокровотечения могут быть обнаружены на таких последовательностях, как GRE или SWI. Считается, что специфические геморрагические проявления болезни мелких сосудов связаны как с локализацией и распределением амилоидных отложений в сосудах головного мозга (церебральная амилоидная ангиопатия имеет тенденцию к поражению корковых сосудов, включая сосуды коры мозжечка и червя), так и с размером и типом пораженных сосудов (например, артериолы, венулы) [11]. Кровоизлияния, связанные с церебральной амилоидной ангиопатией, чаще возникают в задних отделах мозга. Из-за распространенного поражения лептоменингеальных сосудов кровотечение, связанное с церебральной амилоидной ангиопатией, часто распространяется в субарахноидальное пространство и в субклинической форме проявляется в виде так называемого поверхностного коркового сидероза. На МРТ головного мозга обычно выявляются сливающиеся, асимметричные участки гиперинтенсивности белого вещества и множество ЦМК.

ЦМК как проявление БМС обнаруживаются при МРТ головного мозга не только у пациентов с церебральной амилоидной ангиопатией, но также у здоровых пожилых людей (примерно у 6%), лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, например на фоне артериальной гипертензии, и пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, включающими ишемический инсульт (примерно 30%) и паренхиматозное кровоизлияние (примерно 60%). Расположение ЦМК может служить в качестве диагностического ключа к этиологии данного процесса. Например, корковые ЦМК расположены на стыке серого и белого вещества по всей затылочной, теменной, височной или лобной коре и обычно связаны с церебральной амилоидной ангиопатией.

Подкорковые (глубокие) ЦМК в базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга и мозжечке часто описываются как патогномоничная находка при хронической артериальной гипертензии. ЦМК как в полушарных, так и в глубинных отделах мозга могут указывать на смешанную патологию или, в случае поражения мозжечка, на неустановленную причину геморрагического проявления БМС. Другие геморрагические проявления БМС, в том числе субарахноидальное кровоизлияние и поверхностный корковый сидероз, возникают в результате кровотечений из микрососудов, прилежащих изнутри к поверхностным кортикальным слоям или лептоменингеальные сосуды, и проявляются более острым развитием симптоматики по сравнению с хроническими последствиями разрыва сосуда. В большинстве случаев геморрагические проявления БМС протекают бессимптомно, хотя могут быть ассоциированы с такими синдромами очагового поражения коры головного мозга, как распространяющаяся корковая депрессия или судороги.

Показано, что количество ЦМК напрямую связано с ухудшением всех когнитивных функций, за исключением памяти [34]. В популяционном исследовании установлена связь между количеством ЦМК и тяжестью когнитивных нарушений [35]. Механизм влияния ЦМК на развитие когнитивных нарушений до конца не изучен. С одной стороны, ЦМК, расположенные в стратегических зонах головного мозга, могут вызывать поражения проводящих путей и тем самым приводить к нарушению определенных высших корковых функций [36]. С другой стороны, наличие ЦМК может быть косвенным показателем сосудистой патологии головного мозга в целом и оказывать опосредованное влияние на высшие корковые функции [35]. Большинство исследований подтверждает, что ЦМК является частью единого патологического процесса в рамках ЦМА, тем самым опосредованно влияет на когнитивное функционирование [37—39].

Наличие ЦМК связано с повышенным риском развития болезни Альцгеймера [35]. Отсюда возникает вопрос, как между собой взаимодействуют сосудистые и нейродегенеративные процессы, в частности амилоидная ангиопатия. Данное взаимодействие может развиваться в двух направлениях. С одной стороны, отложение амилоида в стенках сосудов может нарушать их реактивность и обусловливать ишемические/геморрагические нарушения, с другой — гипертензивная микроангиопатия ведет к нарушению клиренса амилоида, увеличивая его накопление в сосудистой стенке [40]. В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что сосудистые повреждения играют важную роль в инициировании нейродегенеративного процесса [41].

Расширение периваскулярных пространств

Одним из недавно признанных проявлений болезни мелких сосудов является расширение периваскулярных пространств, которые окружают стенку сосудов (артерии, артериолы, вены и венулы) на протяжении всего их следования из субарахноидального пространства через паренхиму головного мозга. В последние годы понимание функциональной роли периваскулярных пространств значительно возросло, включая их роль в оттоке токсичных растворенных веществ из мозга через внеклеточные пространства, а также участие в иммунологических процессах. Расширенные периваскулярные пространства выглядят как удлиненные или пятнистые, обычно <3 мм очаги на МРТ-изображении, окружающие перфорантные артериолы, и чаще всего наблюдаются в базальных ганглиях, белом веществе полушарий, таламусе и гиппокампе. При нейровизуализации интенсивность сигнала от расширенных периваскулярных пространств соответствует интенсивности цереброспинальной жидкости на всех МР-последовательностях, т.е. гиподенсивные — на КТ, гиперинтенсивные — на T2-ВИ и гипоинтенсивные — на FLAIR; тем не менее последовательность градиентного эха быстрого захвата (MP-RAGE) МРТ стала одной из наиболее надежных для обнаружения расширенных периваскулярных пространств [11].

Признаки диффузной атрофии головного мозга признаны еще одним маркером БМС. Атрофия головного мозга, характеризующаяся симметричным уменьшением общего объема мозга, расширением ликворных пространств и борозд головного мозга, тесно связана с такими нейровизуализационными маркерами болезни мелких сосудов, как ГИБВ и ЛИ. Кроме того, атрофия головного мозга коррелирует с когнитивной дисфункцией.

Заключение

Таким образом, во многих исследованиях сообщается о важной роли таких нейровизуализационных маркеров ЦМА/БМС, как ГИБВ, ЛИ, ЦМК, атрофические процессы, которые приводят к развитию различных клинических синдромов. Клинические синдромы БМС могут быть чрезвычайно разнообразны — от бессимптомных в начале возникновения заболевания и приводящих впоследствии к развитию выраженных клинических проявлений, до внезапно возникающих острых клинических синдромов. Очевидна тесная связь ЦМА с развитием когнитивных нарушений. Снижение когнитивных функций, вызванное БМС, обычно проявляется в виде расстройств исполнительных функций, скорости обработки информации, внимания и памяти.

Когнитивные расстройства при ЦМА усугубляются еще двумя дополнительными факторами. Во-первых, ЦМА сопровождается повышенным риском возникновения депрессии, тревоги, апатии и нарушений сна. Во-вторых, ЦМА зачастую коморбидна с когнитивными расстройствами альцгеймеровского типа.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.