Несмотря на большое количество эпидемиологических, молекулярно-генетических и нейробиологических исследований шизофрении, манифестирующей в юношеском возрасте [1—4], до настоящего времени отсутствует понимание целостной картины ее течения на всем протяжении болезни с позиций анализа динамических характеристик заболевания, что является крайне значимым для понимания патогенетических закономерностей траектории течения заболевания на отдаленных этапах и его клинико-функциональных исходов.
Клинико-биологические и экспериментальные исследования механизмов нейроиммунных взаимодействий свидетельствуют, что (нейро)воспаление является одним из ключевых механизмов патогенеза шизофрении [5, 6]. Развитие воспалительных реакций как в мозге, так и в кровяном русле сопровождается комплексом нейрохимических, сосудистых и тканевых изменений, формирующих биологическую основу для развития психопатологической симптоматики [7, 8].
Центральную роль в развитии воспаления играют иммунные механизмы. В мозге активированная микроглия синтезирует большой спектр провоспалительных цитокинов, вызывающих астроглиоз, увеличение фагоцитоза, а также ряд других патологических изменений, приводящих к дисбалансу нейротрансмиттерных систем и повышению образования нейротоксических метаболитов [9, 10]. Все перечисленное приводит к быстрому и значимому изменению взаимосвязей между астроцитами и внеклеточным матриксом, что нарушает метаболизм нейронов [11].
Наблюдаемое в крови повышение содержания различных медиаторов системного воспаления — цитокинов, острофазных белков, селектинов и интегринов сопровождается сосудистыми изменениями в виде активации эндотелия, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, комплемента и каллекреин-кининовой системы [12]. В целом иммунологическая дисфункция и воспаление являются основными факторами нарушения целостности гематоэнцефалического барьера, что приводит к дальнейшему усугублению нейровоспаления и повреждению клеток мозга, а также развитию аутоиммунных реакций в крови пациентов, что на клиническом уровне проявляется в нарастании выраженности психопатологической симптоматики [13, 14].
Показано, что интенсивность воспалительной реакции определяет тяжесть патологического процесса в мозге, что основывается на выявляемых клинико-биологических корреляциях между содержанием в крови пациентов воспалительных маркеров и оценкой выраженности клинических симптомов по психометрическим шкалам, а также на результатах поведенческих экспериментов [15—16].
Собственными исследованиями показано, что уровень активации иммунной системы, определяемый по совокупности иммунологических показателей — активности лейкоцитарной эластазы и ее эндогенного ингибитора (α1-ПИ, α1-протеиназный ингибитор), а также уровня аутоиммунных реакций к астроцитарному белку S100B и основному белку миелина (ОБМ) в крови пациентов с шизофренией, является объективным параклиническим критерием остроты и тяжести текущего патологического процесса в мозге [17]. Выявлены количественные и качественные различия изучаемых показателей у пациентов с различными формами течения шизофрении и различной структурой психотического приступа. Получены данные, свидетельствующие о повышении анализируемых воспалительных маркеров в психотической стадии заболевания и их снижении на этапе становления ремиссии [18]. Показано, что уровень воспалительных маркеров на этапе постприступной клинической ремиссии не достигает контрольного уровня, что свидетельствует о продолжающемся патологическом процессе на этом этапе заболевания. Выявляемые различия в спектре анализируемых воспалительных маркеров связаны с клиническими особенностями постприступного периода, в том числе с полнотой ремиссии, преобладанием позитивных или негативных расстройств и т.д. [19].
В предыдущих исследованиях показано, что длительная или чрезмерная активация воспалительных механизмов при различных заболеваниях, связанных с системным воспалением (психические, неврологические, сердечно-сосудистые и др.), в ряде случаев приводит к снижению функциональной активности нейтрофилов, что может свидетельствовать об истощении воспалительного ресурса и определять этап угасания воспаления [20, 21]. Индикатором этого процесса является снижение энзиматической активности протеолитического фермента — лейкоцитарной эластазы, выбрасывающейся из нейтрофилов во внеклеточное пространство в ходе развития воспалительной реакции [22].
Клинико-иммунологическое исследование отдаленных этапов шизофрении не только позволит получить новые данные о патогенезе этого заболевания, но также послужит основой для использования изучаемых показателей в клинической практике для оценки активности и особенностей ассоциированного с воспалением патологического процесса. Определение спектра воспалительных маркеров крови на отдаленных этапах шизофрении будет также способствовать оптимизации тактики дальнейшего ведения пациента и дополнит клиническую оценку исхода заболевания.
Цель исследования — изучение спектра воспалительных маркеров у пациентов с шизофренией с большим сроком заболевания и их связь с психопатологическими особенностями заболевания.
Материал и методы
Выборка испытуемых состояла из 34 пациентов мужского пола с манифестацией шизофрении в юношеском возрасте (16—25 лет), катамнестически обследованных в отделе юношеской психиатрии ФГБНУ НЦПЗ (руководитель — д.м.н., проф. В.Г. Каледа). Длительность катамнеза составила 20—25 лет (средняя длительность — 22±2,9 года). Средний возраст пациентов на момент катамнестического обследования составил 46,7±3,2 года. Синдромальная и нозологическая квалификация состояний производилась в соответствии с критериями МКБ-10. Для количественной оценки выраженности психопатологической симптоматики пациентов использовались две формализованные стандартизированные оценочные шкалы: PANSS (Possitive And Negative Syndrome Scale) — шкала оценки позитивных и негативных синдромов [23] и PSP (Personal and Social Performance scale) — шкала персонального и социального функционирования [24].
Группу контроля составили 20 психически и соматически здоровых испытуемых соответствующего возраста.
Критерии включения: начало заболевания в пределах подростково-юношеского возраста; манифестация первого приступа шизофрении в период юношеского возраста (от 16 до 25 лет); длительность катамнеза больных к моменту обследования от 20 до 25 лет; установленный на момент манифестации или в процессе первых 5 лет течения заболевания диагноз «шизофрения» (в рамках нозологических рубрик 295.хх по МКБ-9; F20 по МКБ-10); информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: наличие анамнестических данных о нарушениях психического развития; начало заболевания в детском возрасте; манифестация заболевания в возрасте больных до 16 и старше 25 лет; наличие клинически значимых сопутствующих соматических, неврологических заболеваний, затрудняющих исследование, включая синдром зависимости от алкоголя и иных ПАВ; наличие клинических признаков обострения инфекционно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний в течение 2 мес, предшествующих обследованию.
Иммунологическое исследование проводилось в лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ НЦПЗ (руководитель — д.м.н., проф. Т.П. Клюшник). В плазме крови пациентов и группы здорового контроля определяли иммунологические показатели, входящие в медицинскую технологию Нейроиммунотест: энзиматическую активность маркера активации нейтрофилов лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α1-ПИ, количественное определение антител к белку S100B (АТ к S100B) и основному белку миелина (АТ к ОБМ) [17].
Исследование соответствовало Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренному варианту 2000 г. и было одобрено Локальным этическим комитетом НЦПЗ (протокол №231 от 23.07.15). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ результатов выполнен с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 26. В случае нормального распределения показателей обработка результатов проводилась с использованием параметрических методов. Данные представлены в виде среднего арифметического M и среднего квадратичного отклонения σ (M±σ). Сравнение независимых групп проводили с помощью дисперсионного анализа (с использованием критерия Фишера) и t-критерия Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, статистический анализ проведен с помощью непараметрических методов. Результаты представлены в виде медианы Me и межквартильного размаха (Me (Q1—Q3)), сравнение групп выполнено с использованием критериев Краскела—Уоллиса и Манна—Уитни. Связь показателей оценивалась в таблицах сопряженности (критерий χ2 Пирсона). Корреляционный анализ выполнен методом ранговой корреляции ρ по Спирмену. Критический уровень значимости p составил ≤0,05.
Результаты и обсуждение
Клинико-психометрическая оценка пациентов с манифестацией шизофрении в юношеском возрасте, находящихся на отдаленных этапах заболевания (катамнестическая группа), по шкале PANSS составила 15,8±4,8 балла по субшкале позитивных симптомов, 24±8,2 балла по субшкале негативных симптомов, 40,4±20,5 балла по субшкале общей психопатологии. Общая балльная оценка по PANSS составила 80,5±32, по шкале PSP — 40,5±16,1.
Результаты определения иммунологических показателей крови у пациентов катамнестической группы, а также в группе контроля приведены в табл. 1.
Таблица 1. Иммунологические показатели крови у пациентов с шизофренией, находящихся на отдаленных этапах, и в группе здорового контроля (Me (Q1—Q3))
| Показатель | Пациенты (n=34) | Контроль (n=20) |
| ЛЭ, нмоль/мин·мл | 227,9 (206,3—254,8) | 213,8 (196,6—224,6)* |
| α1-ПИ, ИЕ/мл | 45,8 (40,5—51,0) | 37,8 (34,3—41,1)* |
| АТ к S100B, ед.опт.пл. | 0,68 (0,63—0,71) | 0,63 (0,56—0,73) |
| аАТ к ОБМ, ед.опт.пл. | 0,67 (0,62—0,73) | 0,73 (0,65—0,80) |
Примечание. * — статистически значимые различия p<0,05.
Как видно из представленных данных, пациенты, находящиеся на отдаленных этапах юношеской шизофрении, характеризуются умеренным, но при этом статистически значимым повышением только двух показателей — активности воспалительных маркеров ЛЭ и α1-ПИ в плазме крови по сравнению с контрольной группой (p<0,05 и p<0,05 соответственно). Следует обратить внимание на большой разброс значений показателей внутри исследуемой выборки, составивший для активности ЛЭ от 159,8 до 301,3 нмоль/мин·мл, для активности α1-ПИ — от 21,4 до 63,2 ИЕ/мл. Уровень антител в группе пациентов не превышал контрольные показатели (p>0,05).
В целом уровень активации иммунной системы, выявляемый у пациентов катамнестической группы, существенно ниже такового у больных с манифестным приступом [19]. Как было показано, первый приступ юношеской шизофрении ассоциирован с выраженной активацией иммунной системы, сопровождающейся развитием как воспалительных, так и аутоиммунных реакций (по активности ЛЭ и α1-ПИ и уровню аутоантител к нейроантигенам), что отражает наличие активного патологического процесса в мозге.
При проведении корреляционного анализа в катамнестической группе пациентов не были выявлены взаимосвязи между исследуемыми иммунологическими показателями и выраженностью психопатологической симптоматики, оцененной по PANSS. Это также отличает данную группу от пациентов с манифестным приступом, характеризующимся наличием значимых положительных корреляционных связей между уровнем активации иммунной системы и выраженностью клинических симптомов по подшкале общей психопатологии (ρ=0,396, p=0,037) и общей балльной оценкой PANSS (ρ=0,374, p=0,05) [19].
Принимая во внимание вовлеченность (нейро)воспаления в развитие психопатологической симптоматики при шизофрении и на основании выявленных корреляций, можно предположить, что на этапе манифестации психоза формирование основных клинических проявлений заболевания определяется преимущественно активацией воспаления. Напротив, отсутствие клинико-иммунологических взаимосвязей у пациентов катамнестической группы может свидетельствовать о том, что вклад воспаления в формирование психопатологических симптомов на отдаленных этапах не является определяющим. Предположительно, в развитие симптоматики у таких пациентов вносят вклад другие факторы в первую очередь генетические.
Анализ результатов психопатологического и психометрического обследования пациентов на отдаленных этапах позволил выявить три типа состояний [25]: 1-й тип (n=10) — с преобладанием личностной динамики, 2-й тип (9) — с преобладанием негативных расстройств, 3-й тип (15) — с позитивными и негативными расстройствами. Результаты дисперсионного анализа выделенных типов по данным шкалы PANSS представлены в табл. 2.
Таблица 2. Сравнение групп пациентов с разными типами состояний на отдаленных этапах шизофрении по показателям шкалы PANSS (M>±σ)
| Выделенный тип | Общий балл PANSS | Позитивная подшкала PANSS | Негативная подшкала PANSS | Подшкала общей психопатологии PANSS |
| 1-й (n=10) | 51,2±5,9 | 9,2±1,5 | 15,2±4,7 | 26,8±4,6 |
| 2-й (n=9) | 69,1±5,1 | 10,8±2,2 | 26,4±4,6 | 31,9±2,7 |
| 3-й (n=15) | 75,7±3,5 | 17,1±1,9 | 23,5±2,3 | 35,1±2,0 |
Примечание. Различия по всем значениям между выделенными типами статистически значимы — p<0,05.
В результате проведенного анализа было обнаружено, что клинико-психопатологическая оценка особенностей состояний соответствовала психометрическим данным и характеризовалась наличием статистически значимых различий показателей шкалы PANSS.
Пациенты с 1-м типом характеризовались отсутствием или рудиментарным характером продуктивной психопатологической симптоматики, сохраняющейся в стертом виде, а также слабой или умеренной степенью представленности изменений негативного полюса, что соответствует наиболее низким показателям общего балла PANSS, а также позитивной, негативной подшкал и подшкалы общей психопатологии. У этих пациентов преобладающей являлась процессуальная и постпроцессуальная динамика личностных расстройств. Для больных со 2-м типом состояний было характерно преобладание проявлений негативной симптоматики, отражающих истощение ресурса волевых и интеллектуальных психических функций. Результаты психометрической оценки по шкале PANSS также коррелировали с выявленными путем клинико-психопатологической оценки особенностями состояний. Средний балл PANSS, а также средний балл позитивной подшкалы и подшкалы общей психопатологии здесь были выше, чем у пациентов с 1-м типом состояний, однако не достигали показателей, обнаруженных у больных с 3-м типом. При этом показатели негативной подшкалы PANSS здесь находились на более высоком уровне, чем при всех других выделенных типах состояний, что подтверждало их клиническую сущность. Пациенты с 3-м типом состояний отличались сосуществованием в клинической картине наряду с негативными расстройствами продуктивной психопатологической симптоматики. Анализ результатов оценки по шкале PANSS продемонстрировал, что у пациентов с позитивными и негативными расстройствами, помимо большей выраженности позитивной симптоматики, отмечается также и большая представленность общих психопатологических симптомов, тогда как показатели негативной симптоматики находились на более низком уровне, чем при состояниях 2-го типа (см. табл. 2).
При оценке уровня социального функционирования в рамках выделенных типов состояний на отдаленных этапах юношеской шизофрении с помощью формализованной оценочной шкалы PSP были выявлены статистически значимые межгрупповые различия (p<0,05). У больных с 1-м типом состояний отмечались наиболее высокие показатели общего балла по PSP — 70,7±4,2, включая оценку по всем четырем основным областям социального функционирования — социально полезная деятельность, межличностные отношения, самообслуживание, агрессивное поведение. Показатели по шкале PSP при 2-м типе составили 56,2±4,2 балла, что было существенно ниже, чем при 1-м типе (p<0,05). Проведенный по опроснику PSP анализ позволил выявить, что данные пациенты имеют более низкие показатели социального функционирования во всех четырех основных областях, чем больные с 1-м типом состояний (p<0,05). При 3-м типе состояний по шкале PSP были выявлены низкие показатели (p<0,05), средний балл составлял 48,2±6,2. Пациенты данной группы имели самые низкие во всей обследованной когорте показатели социального функционирования во всех четырех основных областях (p≤0,05). Такие пациенты лишь в немногих случаях были способны к продуктивной трудовой деятельности.
Таким образом, выделенные типологические разновидности состояний пациентов с шизофренией позволяют оценить клинически очерченное соотношение различных проявлений шизофренического процесса — продуктивной симптоматики, негативных расстройств, а также личностной динамики на этапе отдаленного катамнеза. Установлена связь между выделенными типами состояний и характером социально-трудового функционирования пациентов, являющимся по сути отражением функционального исхода заболевания.
Результаты определения анализируемых иммунологических показателей в выделенных клинических типах и их межгрупповое сравнение с помощью критерия Краскела—Уоллиса приведены в табл. 3.
Таблица 3. Сравнение иммунологических показателей крови в группах пациентов с разными типами состояний на отдаленных этапах шизофрении (Me (Q1—Q3))
| Тип и контроль | Показатель | |||
| ЛЭ, нмоль/мин·мл | α1-ПИ, ИЕ/мл | АТ к S100B, ед.опт.пл. | АТ к ОБМ, ед.опт.пл. | |
| 1-й тип (n=10) | 245 (224,6—265,7)* | 46,4 (42,7—48,7)* | 0,70 (0,68—0,71) | 0,64 (0,64—0,73) |
| 2-й тип (n=9) | 226,8 (213,8—250,6) | 42,0 (40,0—45,2)* | 0,69 (0,65—0,75) | 0,62 (0,61—0,81) |
| 3-й тип (n=15) | 226,8 (212,8—253,8) | 49,6 (42,0—51,6)* | 0,67 (0,62—0,76) | 0,68 (0,64—0,78) |
| Контроль (n=20) | 213,8 (196,6—224,6) | 37,8 (34,3—41,1) | 0,63 (0,56—0,73) | 0,73 (0,65—0,80) |
Примечание. * — статистически значимые различия с контролем (p<0,05).
Приведенные в табл. 3 результаты свидетельствуют, что типологические разновидности клинических состояний на отдаленных этапах юношеской шизофрении различаются по уровню активации иммунной системы, определяемой преимущественно по активности ЛЭ. Статистически значимое повышение по сравнению с контролем активности ЛЭ характеризует пациентов 1-го типа (p<0,05), пациенты 2-го и 3-го типов характеризуются лишь тенденцией к повышению активности этого воспалительного маркера (p=0,095 и p=0,097 соответственно). Вместе с тем результаты свидетельствуют о значительном разбросе значений воспалительных маркеров при каждом клиническом типе состояний на отдаленном этапе юношеской шизофрении, т.е. об их иммунологической гетерогенности (межгрупповые различия при p>0,05).
Выявленная иммунологическая гетерогенность послужила основанием для разделения общей выборки пациентов на две иммунологические группы, различающиеся по уровню активации воспалительных реакций.
В 1-ю группу вошли 17 пациентов с повышением активности ЛЭ и α1-ПИ (выше 95 перцентиля контрольной группы), во 2-ю — 17 пациентов, уровень воспалительных маркеров у которых не выходил за пределы диапазона контрольных значений, хотя в большинстве случаев находился у его верхней границы (табл. 4). Такое разделение отражает стадию воспалительного процесса — его продолжающееся течение или относительное замедление.
Таблица 4. Сопоставление пациентов с отдаленным катамнезом по уровню активации воспалительных реакций (Me (Q1—Q3))
| Иммунологический показатель | Активация воспалительных реакций | Контроль (n=20) | |
| 1-я группа (n=17) повышенный/умеренный уровень | 2-я группа (n=17) низкий уровень | ||
| ЛЭ, нмоль/мин·мл | 254,8 (247—267,8)* | 214 (190—226,8)* | 213,8 (196,6—224,6) |
| α1-ПИ, ИЕ/мл | 48 (45,2—52,1)* | 36,0 (32,1—38,2)* | 37,8 (34,3—41,1) |
| АТ к S100B, ед.опт.пл. | 0,7 (0,65—0,76) | 0,68 (0,62—0,69) | 0,63 (0,56—0,73) |
| АТ к ОБМ, ед.опт.пл. | 0,66 (0,64—0,73) | 0,65 (0,58—0,86) | 0,73 (0,65—0,80) |
Примечание. * — статистически значимые различия с контролем (p<0,05).
В табл. 5 приведены результаты распределения трех клинических типов катамнестической группы по выделенным иммунологическим группам. Показано, что в каждый клинический тип входят пациенты с разным уровнем воспалительных маркеров, что характеризует различные стадии воспалительного процесса — продолжающееся (текущее) воспаление или его угасание.
Таблица 5. Сопряженность уровня активации воспалительных реакций у пациентов с разными типами отдаленного катамнеза
| Выделенный тип | Активация воспалительных реакций | |||
| повышенный/умеренный уровень (n=17) | низкий уровень (n=17) | |||
| n | % | n | % | |
| 1-й (n=10) | 8 | 80,0 | 2 | 20,0 |
| 2-й (n=9) | 3 | 33,3 | 6 | 66,7 |
| 3-й (n=15) | 6 | 40,0 | 9 | 60,0 |
В случае продолжающегося воспаления умеренной или низкой интенсивности выявляемая у пациентов резидуальная психопатологическая симптоматика, вероятно, может определяться воспалительными механизмами. Воспалительные механизмы, как было показано ранее, способствуют формированию как позитивных, так и негативных психопатологических расстройств [8]. Наблюдаемая негативная симптоматика на отдаленных этапах шизофрении может быть обусловлена также сформированными ранее (на этапах активного течения) нейродегенеративными изменениями.
Это положение согласуется с данными современной литературы [26, 27], в которой выделение резидуальной стадии шизофрении определяется не динамическим компонентом (фактом остановки болезненного процесса или его продолжающегося течения), а изменением пропорций соотношения продуктивных и негативных расстройств в клинической картине заболевания.
Необходимо отметить, что в действующей классификации МКБ-10 резидуальная шизофрения (F20.5) описывается как поздняя стадия течения шизофрении, при которой наблюдается отчетливый переход от ранней стадии (состоящей из одного эпизода с психотической симптоматикой или более, отвечающего общим критериям шизофрении) к последующей, характеризуемой длительно сохраняющимися, хотя и необязательно необратимыми негативными симптомами. Данный код соответствует понятию стойкого шизофренического дефекта, включающего и конечное состояние при шизофрении или шизофреническое резидуальное состояние. Так, считается, что для резидуальной стадии характерна относительная редукция продуктивных симптомов шизофрении по сравнению с пациентами в острых стадиях на фоне сохранения выраженных негативных расстройств и формирования частичной критики к состоянию [28]. Авторы также подчеркивают, что пациенты с резидуальной стадией шизофрении могут вновь перенести развернутый психотический эпизод.
Низкий уровень воспалительных маркеров свидетельствует об угасающем воспалении, или истощении воспалительного потенциала [19, 20]. Как было сказано выше, пациенты выделенных иммунологических групп выявляются в каждом клиническом типе. Выявляемые у этих пациентов психопатологические расстройства различной степени выраженности в отсутствие активного воспалительного процесса или на стадиях его угасания, вероятно, также могут определяться сформированным ранее дефектом и иными механизмами, не связанными с воспалением. В качестве таких механизмов могут выступать специфические для шизофрении генетически обусловленные нарушения. Так, современными генетическими исследованиями показано, что среди всего массива ассоциированных с шизофренией полиморфизмов могут быть выделены варианты, определяющие, преимущественно, развитие позитивных или негативных расстройств, а также «общие» психопатологические расстройства [29—31]. Механизмы реализации генетической предрасположенности представляют собой значительно большее количество вариантов (по сравнению с воспалительными механизмами) дисбаланса метаболических и нейротрансмиттерных систем вследствие большой сложности организации мозга.
В целом иммунологическая гетерогенность выделенных типологических разновидностей состояний может являться отражением степени прогредиентности заболевания у разных пациентов, что находит отражение в различном уровне активации воспаления. Различия в психопатологической структуре выделенных типов состояний на отдаленных этапах юношеской шизофрении, ассоциированных с различными уровнями активации воспаления, определяются, вероятно, генетическими факторами.
Таким образом, в результате проведенного исследования выявлена психопатологическая и иммунологическая гетерогенность клинических состояний на отдаленных этапах юношеской шизофрении. Установлено, что в рамках каждого из выделенных клинических типов встречаются различные иммунологические группы, количественно и качественно различающиеся по спектру анализируемых воспалительных маркеров. Сопоставление клинических и иммунологических данных свидетельствует, что резидуальная психопатологическая симптоматика, наблюдающаяся на отдаленных этапах шизофрении, может определяться как продолжающимся воспалительным процессом низкой или умеренной активности, так и генетическими механизмами, не связанными с воспалением — у пациентов с угасающим воспалением или истощением воспалительного потенциала.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.