Депрессивные расстройства при шизофрении могут встречаться на всех этапах течения болезненного процесса [1, 2]. Их распространенность, в среднем составляя 40%, варьирует в широких диапазонах: от 20% в период стабильного течения эндогенного процесса до 60% в периоды обострений [3]. Значимость депрессивных расстройств не исчерпывается их распространенностью, а даже в большей степени определяется фактором дезадаптирующего влияния, приводящим к снижению качества жизни [4], инвалидизации и повышенному суицидальному риску [5].

На современном этапе развития психиатрии по-прежнему остаются открытыми вопросы, связанные с оказанием медицинской помощи данному контингенту пациентов. Несмотря на прогрессирующее развитие психофармакотерапевтического направления, сохраняется целый ряд ограничений, связанный с недостаточной эффективностью лекарственных средств, формированием резистентности, низкой переносимостью, а также риском развития опасных побочных эффектов. Остаются открытыми для дискуссии аспекты ведения пациентов с депрессиями на разных этапах шизофрении, такие как рациональное назначение антидепрессивной терапии с учетом возможности обострения психотической симптоматики, а также контроль риска межлекарственных взаимодействий при назначении препаратов разных групп. В связи с вышесказанным в настоящее время развитие новых нелекарственных методов не теряет своей актуальности. Одним из перспективных терапевтических направлений является ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС), представляющая собой метод неинвазивной стимуляции головного мозга переменным магнитным полем. Стоит отметить значительный успех рТМС в терапии пациентов с депрессивной симптоматикой в структуре аффективных нозологических единиц. В 2008 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) впервые рекомендовало применение определенных алгоритмов и оборудования для стимуляции у пациентов с депрессий при большом депрессивном расстройстве (MDD), не ответивших на антидепрессивную терапию [6]. С того времени интенсивная исследовательская деятельность, подкрепленная положительными результатами [7,8], способствовала совершенствованию оборудования и алгоритмов стимуляции, внедрению метода в общемедицинскую практику с охватом широкого контингента больных, а также вывела область применения рТМС в психиатрии за рамки аффективной патологии. Тем не менее исследования терапевтических возможностей рТМС при шизофрении сосредоточены преимущественно на негативных и когнитивных расстройствах, которые позволяют говорить о нарушениях в аффективной сфере лишь косвенно, и только отдельные публикации посвящены терапии депрессий при шизофрении [9, 10], что в свою очередь подчеркивает приоритетность проведения соответствующих исследований. Отдельного внимания заслуживает разработка подходов, позволяющих спрогнозировать результат лечения, то есть по ряду биологических параметров выделить когорту больных, для которых рТМС будет иметь приоритет по сравнению с лекарственными методами лечения. Стоит отметить, что своевременное использование рТМС у потенциальных респондеров уменьшает общую продолжительность оказания медицинской помощи, снижает вероятность неблагоприятного исхода заболевания, а также риск, связанный с отказом пациентов от лечения. Для решения подобных задач наиболее целесообразен междисциплинарный подход с использованием нейрофизиологических методик, в частности ЭЭГ. Данные фоновой ЭЭГ позволяют оценить общее функциональное состояние головного мозга, в то время как параметры вызванных потенциалов дают возможность выявить особенности его функционирования на различных временных этапах. Большой массив накопленных данных об аномалиях в электрической активности головного мозга [11] в клинике психических расстройств, а также высокая доступность метода, делают нейрофизиологические параметры одними из наиболее перспективных для исследований в области рТМС. Потенциал направления рТМС-ЭЭГ может решить задачу по разделению пациентов на группы (по особенностям ЭЭГ), которые позволили бы прогнозировать исход лечения.

Ранее в нашем исследовании была выявлена прямая корреляция между нейрофизиологическими показателями (спектральной мощностью поддиапазона альфа3) и клиническими эффектами высокочастотной (20 Гц) рТМС, в то время как для рТМС с частотой 10 Гц ни один из тестируемых тогда показателей (спектральная мощность тета-, альфа-, бета1 поддиапазонов, асимметрия спектральной мощности альфа-ритма, латентный период и амплитуда Р300 слуховых вызванных потенциалов (ВП) в парадигме oddball) не был информативным [12]. Все это определило необходимость повторного обращения к данной задаче с привлечением более широкого спектра нейрофизиологических показателей.

В настоящей пилотной работе к их числу относились, в первую очередь, характеристики волны N100 ВП на нецелевой стимул в парадигме oddball и т.н. негативности рассогласования. Волна N100 отражает процессы неспецифической активации внимания, первичный анализ информации от сенсорных анализаторов, нейронной активностью при формировании следа памяти, связан с уровнем бодрствования. Негативность рассогласования (Mismatch Negativity, MMN) определяется процессами автоматического сопоставления между предъявляемым стимулом и предшествующим [13]. Интерес к ним в настоящей работе связан с известными фактами об аномалии этих компонентов как при депрессивных расстройствах [14], так и при шизофрении [15].

Дополнительно в анализ были взяты соотношения спектральной мощности высокочастотных (альфа, бета 1, бета 2) к низкочастотным (дельта, тета) диапазонам — подобные индексы используются в неврологических исследованиях [16]. Также было проведено сопоставление по когерентности — данные показатели успешно использовались для предикции клинического исхода рТМС (только для частоты 5 Гц) [17].

Цель исследования —выявление прогностического значения нейрофизиологического профиля (ряд характеристик ЭЭГ и ВП) для предикции результатов рТМС у пациентов с депрессивной симптоматикой при шизофрении.

Материал и методы

Сбор материала для исследования проводился по следующим критериями включения: диагноз, соответствующий шизофрении на этапе неполной ремиссии (F20.004, F20.014, F20.414) по МКБ-10; наличие в статусе затяжной (более 6 месяцев) резистентной аффективной симптоматики депрессивного спектра; возраст на момент манифестации заболевания от 16 до 25 лет.

Критерии невключения: наличие выраженной продуктивной симптоматики (оценка любого из пунктов позитивной субшкалы PANSS не должна была превышать 4 балла); соматические, психические и неврологические заболевания, затрудняющие проведение исследования.

В исследовании применялись следующие методы: клинико-психопатологический, нейрофизиологический (энцефалография), психометрический (шкала для оценки позитивной и негативной симптоматики (PANSS), шкала депрессии Калгари (CDSS)), статистический.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ и соответствовало положениям Хельсинской декларации по вопросам медицинской этики и проводилось с соблюдением прав, интересов и личного достоинства участников.

Было изучено 20 пациентов мужского пола, находящихся на стационарном лечении в клинике юношеской психиатрии и проходивших обследование в лаборатории нейровизуализации и мультимодального анализа ФГБНУ НЦПЗ.

К клинико-психопатологическим особенностям шизофренического процесса в общей выборке (20 больных) следует отнести тенденцию к формированию непрерывного течения, а также от одного до нескольких психотических эпизодов в анамнезе. Дебют заболевания приходился на юношеский возраст, в период исследования пациенты находились либо на этапе формирования ремиссии после очередного психотического эпизода (n=13; 65%), либо в состоянии ремиссии низкого качества (n=7; 35%), при этом во всех случаях в психическом статусе на протяжении длительного времени (средняя длительность 8±2 мес) превалировали аффективные расстройства депрессивного полюса. Депрессивное состояние характеризовалось доминированием тимического компонента по сравнению с другими составляющими депрессивной триады. Тревожно-тоскливому настроению сопутствовали антивитальные размышления, а также идеи обвинения, как в свой адрес, так и в адрес окружающих. Несколько меньше были выражены когнитивные нарушения, представленные обеднением ассоциативного процесса с фиксацией на болезненных переживаниях, замедлением темпа мышления вплоть до выраженной идеаторной заторможенности, а также ощущением «неестественности» течения мыслительных процессов. К особенностям мимики можно отнести ограничение спектра эмоциональных реакций рамками актуальных психопатологических переживаний, снижение экспрессивности эмоций. Моторные нарушения характеризовались замедленностью темпа движений, не доходящего по выраженности до субступора и не являющегося с одной стороны клинически значимым, но субъективно воспринимались пациентами как изменения, ухудшающие повседневное функционирование. Также среди больных преобладали случаи с малой представленностью соматовегетативных проявлений, наблюдалась инвертированность либо стертость суточных колебаний настроения.

Стоит отметить и то, что состояние пациентов не исчерпывалось аффективной симптоматикой. Осевые расстройства, то есть синдромы, прослеживающиеся на протяжении всего заболевания, были представлены персекуторными бредовыми идеями, как резидуальными, так и более актуальными бредовыми переживаниями с хорошо разработанной системой бредовых построений, однако не имеющей тенденции к дальнейшему расширению. Обманы восприятия в качестве остаточных симптомов после острого периода болезни выявлялись только у небольшой части пациентов (n=5; 25%) и были представлены отрывочными вербальными псевдогаллюцинациями преимущественно нейтрального и комментирующего содержания.

Психометрическая оценка по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS) осуществлялась при формировании выборки (1 точка). Общая сумма баллов составляла 58,9±11,6, оценка по субшкале позитивной симптоматики варьировала в пределах 9,6±1,6 балла, по субшкале негативной симптоматики — 16±5,1 балла, по субшкале общей психопатологии — 33,4±7,1 балла. Оценка выраженности депрессивной симптоматики проводилась в динамике (2 точки) по шкале Калгари (CDSS).

Факт терапевтической резистентности устанавливался в случае отсутствия редукции или утяжеления психопатологической симптоматики после проведения двух последовательных курсов адекватной психофармакотерапии длительностью 6—8 нед [18]. При оценке адекватности психофармакотерапии принимались во внимание показания для назначения и спектр психотропной активности препаратов. Схема лечения в каждом случае подбиралась индивидуально, исходя из структуры ведущего депрессивного синдрома, рисков обострения психотической симптоматики, выраженности негативных расстройств. Во всех случаях психотропная терапия представляла собой сочетание нейролептиков и антидепрессантов разных групп, а также корректоров побочных эффектов. Дозирование препаратов ограничивалось границами терапевтического окна, а также индивидуальной переносимостью препаратов.

Все пациенты прошли курс рТМС (левой дорсолатеральной префронтальной коры (лДЛПК) с частотой 10 Гц, 100% от порога моторного ответа, 2000 импульсов за сессию). Принадлежность к группе респондеров и нонреспондеров определялась в зависимости от выраженности терапевтического ответа по шкале CDSS. К группе респондеров были отнесены пациенты с редукцией более 50% баллов по шкале CDSS, к группе нонреспондеров пациенты с динамикой менее 50%.

Далее из общей выборки были выделены по 6 больных с наиболее выраженным результатом, как положительным (1-я группа) так и отрицательным (2-я группа), руководствуясь тем, что наиболее отклоняющиеся результаты подразумевают под собой определенные особенности нейрофизиологических характеристик состояния головного мозга. Процентные значения редукции баллов по CDSS в 1-й группе находились в диапазоне 52—75% (ср. значение 62.5%), а для 2-й группы — 4—26% (среднее значение 12.5%).

Независимо от принадлежности к 1-й или 2-й группе больные перенесли курс рТМС без ухудшений психического состояния, таких как смена аффективной фазы на маниакальную или обострение психотической симптоматики, что описано в литературе преимущественно для высокочастотной стимуляции.

Нейрофизиологическое обследование (однократно на этапе формирования выборки) проводили на аппаратно-программном комплексе «NeuroKM» (НМФ «Статокин», Россия) в комплекте с аудиогенератором (МБН, Россия).

ЭЭГ регистрировали в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами в 16 отведениях (система 10—20) с референтным объединенным ушным электродом. Полоса пропускания — 0,3—70 Гц (после off-line фильтрации 1,6—30 Гц), частота оцифровки 500 Гц.

Проводили спектральный и когерентный анализ безартефактной («ручное» удаление) ЭЭГ, анализировали соотношение спектральной мощности (СМ) в альфа1 к СМ альфа3, а также альфа к бета и альфа плюс бета к дельта плюс тета-поддиапазонов ЭЭГ, внутриполушарную когерентность.

Слуховые ВП регистрировали в стандартной парадигме oddball (целевой стимул — 2 кГц, 60 дБ, 20%, нецелевой — 1 кГц, 60 дБ, 80%) с межстимульным интервалом 2 с (вариация 20%). Испытуемый получал инструкцию нажимать на кнопку только в ответ на целевой стимул. В начале обследования проводили короткую обучающую серию. Усредняли отрезки ЭЭГ для первых 115 правильно распознанных нецелевых стимулов и 30 правильно распознанных целевых (эпоха анализа — 700 мс, престимульный интервал— 200 мс). Анализировали пиковые латентности и амплитуды волны N100 (максимальный «негативный» пик в диапазоне 120—250 мс в ВП на нецелевые стимулы) и амплитуды волны «негативность рассогласования» (MMN, максимальный «негативный» пик в диапазоне 80—220 мс. в ВП, полученном как разность ВП на целевой и нецелевой стимулы).

Статистический анализ проводили с использованием пакета SPSS16.0 и программ, встроенных в систему картирования.

Результаты

Клиническая динамика в группе отчетливых респондеров (группа 1) характеризовалась опережающим влиянием рТМС на тимический компонент депрессивной триады. Нормализация аффективного фона в свою очередь способствовала дезактуализации идей вины, несостоятельности. Постепенное восстановление уровня функционирования приводило к социальной реинтеграции, формированию реальных планов на будущее. Говоря о корреляции между клинико-психопатологическими особенностями и принадлежностью к 1-й и 2-й группе, можно отметить, что представители группы отчетливых респондеров (1-я группа) исходно отличались более тяжелым течением депрессивного состояния, а именно большей выраженностью таких явлений, как ощущение сниженного настроения, идеи виновности, суицидальные тенденции, тревога, идеомоторная заторможенность. Группа отчетливых нонреспондеров имела большую продолжительность депрессивного состояния, также прослеживалась тенденция к смещению аффективных расстройств в сторону осевой (галлюцинаторной и бредовой) симптоматики.

Рассматривая динамику нейрофизиологических показателей статистически значимых (p<0,05) межгрупповых различий (1-я и 2-я группа) по индексам спектральной мощности (СМ) альфа1/альфа3, альфа к бета и альфа плюс бета к дельта плюс тета-поддиапазонам выявлено не было. Также не достигали уровня статистической значимости различия по латентному периоду и амплитудам волны N100 (рис. 1), MMN (рис. 2), хотя сами по себе усредненные по группе величины амплитуд были ниже у пациентов-респондеров (см. рис. 1 и 2).

Рис. 1. Вызванные потенциалы на нецелевой стимул, усредненные в группе нонреспондеров (сплошная кривая) и респондеров (пунктир), отмечена тестируемая волна N100.

Вертикальные пунктирные линии — отметка 200 мсек., красная линия — время предъявления стимула.

Fig. 1. Evoked potentials for a non-target stimulus, averaged in the group of nonresponders (solid curve) and respondents (dotted line), marked test wave N 100.

The vertical dotted lines indicate the 200 ms. mark, and the red line indicates the time of the stimulus presentation.

Рис. 2. Разница ВП на целевой/нецелевой стимулы, усредненные в группе нонреспондеров (сплошная кривая) и респондеров (пунктир), отмечена тестируемая волна MMN.

Вертикальные пунктирные линии — отметка 200 мсек., красная линия — время предъявления стимула.

Fig. 2. The difference between the target and non-target stimuli averaged in the group of nonresponders (solid curve) and respondents (dotted line), the tested MMN wave is marked.

The vertical dotted lines indicate the 200 ms. mark, and the red line indicates the time of the stimulus presentation.

Вместе с тем были обнаружены статистически значимые межгрупповые различия по показателям когерентности — в ЭЭГ до начала лечения у нонреспондеров (2-я группа) по сравнению с респондерами (1-я группа) была выше когерентность по альфа-ритму в центро-затылочных, центро-задневисочных и задневисочно-затылочных парах отведений и ниже когерентность по тета- и бета-1-ритму (центро/или темено-височных парах отведений) (рис. 3).

Рис. 3. Результаты межгруппового сравнения (представлены данные только с p<0,05) по показателю «нормализованной» когерентности между нонреспондерами и респондерами.

Пунктиром выделены связи, коэффициент когерентности которых был ниже, сплошной линией — выше в группе нонреспондеров.

Fig. 3. The results of an inter-group comparison (data only with p<0.05 are presented) on the indicator of «normalized» coherence between nonresponders and respondents.

The dotted line shows the links whose coherence coefficient was lower, and the solid line — higher in the group of nonresponders.

Обсуждение

Вместе с тем при анализе нейрофизиологических показателей межгрупповые различия были найдены только для когерентности ЭЭГ. Наиболее выраженное различие включало более низкую когерентность в бета-1-диапазоне (с акцентом по левому полушарию и связям, вовлекающим височные отделы) у нонреспондеров.

Следует сказать, что бета-активность ассоциируется не только с сенсомоторными процессами, но и с топографически специфичной обработкой информации [19]. У больных шизофренией данный показатель снижен по сравнению со здоровой популяцией [20] (здесь авторы прицельно исследовали бета-1-диапазон)), при этом большая когерентность в бета-диапазоне ассоциируется с редукцией клинической симптоматики у больных шизофренией [21]. Можно предположить, что более выраженные нарушения в работе нейронных сетей, отражающихся в снижении когерентности бета-1, являются прогностически более неблагоприятным маркером.

Аналогичное заключение — худший исход при большей когерентности в альфа-диапазоне перед началом лечения совпадает с тем, что было обнаружено в работе A. Zandvakili и соавт. [22] (хотя в работе этих авторов подобное заключение было валидно для когенрентности между лобными и срединными электродами). Причину этой закономерности еще предстоит исследовать. Известна значимая вариабельность данных касательно внутриполушарной когерентности при депрессиях [23, 24] — большая часть авторов описывает снижение этого показателя. Настоящие выборки были сформированы из пациентов с шизофренией, а при этой нозологии чаще наблюдается повышение когерентности в альфа-диапазоне [20]. В других исследованиях повышение когерентности при шизофрении в целом сопровождалось снижением лобной когерентности в альфа-полосе [25].

Безусловно, настоящее исследование является только пилотным, в первую очередь ввиду небольших (хотя и сопоставимых с описанными в литературе) объемов выборок респондеров и нонреспондеров (возможность влияния случайных факторов), полученные результаты должны быть верифицированы на большей по объему выборке.

Крайне значимым является и тот факт, что наше лечение было направлено на купирование резистентной депрессивной симптоматики, при этом больные нозологически относились к шизофрении, то есть предположительно отличались по профилю нейрофизиологических показателей от пациентов с аффективной патологией. В подтверждение этому можно привести исследование A. Drysdale и соавт. [26], по результатам которого было выделено 4 биотипа депрессии (по данным фМРТ) и соответствующая каждому типу клиническая картина. В исследовании также была выявлена схожесть шаблонов нарушений в работе мозга у больных с депрессивным расстройством и аффективными нарушениями в рамках других нозологических единиц — 69% пациентов с диагнозом генерализованное тревожное расстройство относились к одному из биотипов депрессии, но только 10% пациентов с шизофренией имели схожую с биотипами депрессии картину нарушений функциональной связанности. Подобные результаты подчеркивают необходимость соответствующей проверки информативности перенесения на пациентов с шизофренией моделей нейрофизиологических нарушений, а также предикторов эффективности терапии, в том числе рТМС, полученных для пациентов из группы аффективных заболеваний. Наметившаяся после работы A. Drysdale и соавт. [26] тенденция по выявлению нейрофизиологических моделей ментальных расстройств обнадеживает, но стоит отметить, что в настоящее время довольно мало работ сосредоточено на терапевтически резистентной шизофрении как в поиске ее нейрофизиологических моделей, так и в контексте исследования возможностей рТМС и выявления объективных маркеров этого вмешательства, что в свою очередь подчеркивает важность нашего исследования.

Если рассматривать данные, полученные в настоящем исследовании, с точки зрения современных представлений об аномалиях нейронных сетей, лежащих в основе психических расстройств, то следует упомянуть, что исследования методами нейровизуализации связали депрессивные расстройства с сетью, включающей дорсолатеральную префронтальную кору (ДЛПК, особенно левую), медиальную префронтальнную кору, орбиторфронтальную кору, субгенуальную поясную кору, островок, таламус, гипоталамус и гиппокамп [27]. При этом наиболее значимые аномалии касались функциональной связанности ДЛПК и субгенуальной поясной коры, которая имела реципрокный характер — повышенная активность субгенуальной поясной коры сопровождалась сниженной в ДЛПК. Именно с изменением связанности отделов ДЛПК-субгенуальная поясная кора объясняли эффективность рТМС [28], нацеленной на восстановление равновесия при аффективной патологии. В дальнейшем данная гипотеза нашла подтверждение в работе коллектива I. Hadas и соавт. [29].

Стоит отметить также, что схожие изменения, в частности снижение активности ДЛПК, наблюдались при негативных расстройствах и когнитивном дефиците у больных с шизофренией [30].

Таким образом, в нашем исследовании воздействие на указанную выше зону головного мозга может оказывать двойное действие, нормализуя как сети, ассоциируемые с патологическими механизмами шизофрении, так и «аффективные» сети, хотя точный механизм подобных взаимодействий еще предстоит раскрыть.

Заключение

В исследовании была отмечена определенная эффективность рТМС для коррекции депрессивных расстройств в рамках шизофрении, найдены ассоциации между худшим прогнозом и большей когерентностью в альфа-диапазоне (преимущественно в каудальных отделах билатерально) и меньшей — в бета-1-диапазоне (с вовлечением височных отведений и с левополушарной асимметрией). В то же время такие показатели, как амплитуда волны N100 и негативность рассогласования, оказались неинформативными в плане прогноза эффективности терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.