В настоящее время депрессия является одним из наиболее распространенных психических расстройств в мире. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2030 г. депрессия будет являться основной причиной нетрудоспособности населения [1]. Рост распространенности депрессии и ее вклада в глобальное бремя болезней сделали изучение биологических основ данного заболевания одним из ключевых направлений исследований в области биологической психиатрии. В рамках превентивной медицины профилактика депрессии становится персонализированной и научной, что позволяет не только повысить ее эффективность, но и существенно сэкономить ресурсы. Для достижения задач профилактики необходима возможность выявления в популяции групп риска — индивидуумов с высоким уровнем генетического риска развития депрессии.

Пристальное внимание при этом уделяется изучению генетических факторов как одному из наиболее перспективных направлений биологических исследований депрессии. За последние десятилетия во многих семейных и близнецовых исследованиях было установлено, что депрессия имеет в своей этиологии генетический компонент, который подтверждается оценками наследуемости в 31—42% [2]. Однако, несмотря на то, что работы в области генетической эпидемиологии продемонстрировали существенный вклад генетических факторов в развитие депрессии [3], отсутствие воспроизводимых молекулярно-генетических данных, а также необходимость больших размеров выборок и последовательных подходов к контролю и анализу качества, требуют дальнейших высококачественных исследований в области генетики депрессии.

Наиболее популярный в начальный период исследований подход по поиску генов-кандидатов депрессии, основанный на существующих гипотезах патогенеза, часто связанных с возможными механизмами действия антидепрессантов, оказался малоэффективным с низким уровнем репликации результатов [4]. Border и соавт. в обширном анализе 18 основных генов-кандидатов депрессии (например, SLC6A5, BDNF, COMT и HTR2A) не выявили значительной ассоциации для какого-либо генетического варианта. Результаты исследования свидетельствуют о том, что ранние гипотезы о генах-кандидатах для депрессии были неверными и что большое количество ассоциаций, о которых сообщалось в научной литературе, вероятно, являлись ложноположительными [4] и не подтверждались в репликационных исследованиях. Отрицательные результаты были также получены для генов-кандидатов при шизофрении [5]. В связи с вышесказанным рабочая группа по геномике Национального института психического здоровья (США) рекомендовала «отказаться от исследований генов-кандидатов психопатологических, когнитивных или поведенческих фенотипов в пользу сильных, объективных ассоциативных исследований» [6].

Иной подход заключался в исследовании генетического сцепления (Genetic Linkage Studies) с использованием «семейного подхода», оценивающего родословные с большим количеством случаев заболевания в семьях для идентификации генетических вариантов риска депрессии. Такой подход казался рациональным, учитывая данные о других заболеваниях, склонных к семейной агрегации (хотя таковые зачастую отличаются от депрессии более простой генетической архитектурой). Однако данные 12 исследований с подобным дизайном не продемонстрировали воспроизводимых результатов, а биоинформатический анализ областей сцепления не выявил для них специфических биологических путей [7]. Весьма вероятно, что результаты анализа сцепления тоже не были надежными и не включали редкие генетические локусы с большими размерами эффекта, а использованные размеры выборки были при этом слишком малы.

Значительная часть недостатков более ранних исследований, как ожидалось, может быть преодолена за счет стратегии полногеномных ассоциативных исследований GWAS, целью которых является установление ассоциаций между различными геномными вариантами и фенотипическими признаками без использования гипотез и патофизиологических концепций, на основе как можно более широкого охвата генома с использованием технологии чип-гибридизации с одновременным анализом 500—800 тыс. однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) (на постоянно совершенствующихся коммерческих платформах) [8].

Таким образом, задача изучения генетической архитектуры депрессии и выявления генетических маркеров высокого риска развития депрессии представляет собой крайне сложную научную и медицинскую проблему. При этом идентификация этих маркеров при таких полигенных расстройствах, как депрессия, может быть связана с относительно небольшими выборками, этнической стратификацией или сопутствующими психическими или соматическими расстройствами.

Цель обзора — рассмотрение современных подходов генетических исследований в оценке риска депрессии в популяции.

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS)

C. Hyde и соавт. опубликовали в 2016 г. самое большое на тот момент исследование депрессии GWAS, использовав базу данных частной генетической компании 23andMe (США). В данной базе было собрано 75 607 геномов лиц, которые сами сообщили (self-report) в результате онлайн-опроса о наличии у них диагноза депрессии, и 231 747 геномов здорового контроля, которые по результатам самоотчета сообщили, что не переносили депрессию [9]. Полученные результаты были включены в метаанализ уже опубликованных результатов GWAS у пациентов с депрессией. Локусы со значением P<1,0×10(–5) в метаанализе были дополнительно проанализированы в наборе данных репликации с учетом 45 773 случаев и 106 354 контроля от 23andMe. Было выявлено 17 однонуклеотидных полиморфизмов в 15 геномных локусах, достигших полногеномной значимости после совместного анализа набора данных. Это одно из первых исследований, доказавших возможность использования масштабных по объему данных потребителей генетического тестирования в дополнение к данным, собранным с учетом клинического обследования.

В другом широкомасштабном исследовании D. Howard и соавт. использовалось несколько уровней фенотипирования, которые были взяты из данных Биобанка Великобритании [10]. В итоговую выборку были включены 322 580 человек. При анализе авторы сформировали три уровня фенотипов: 1) сообщение самим пациентом об обращении в прошлом за помощью по поводу «депрессии, стресса или тревоги» (термин «расширенная депрессия»); 2) сообщение самим пациентом о депрессивных симптомах (термин «вероятное депрессивное расстройство»); 3) диагноз «депрессивное расстройство», выставленный согласно критериям МКБ-9 и МКБ-10 (термин «МКБ-закодированное депрессивное расстройство»). Как отмечают сами авторы, расширенный фенотип депрессии, вероятно, будет включать ряд личностных и других психических расстройств, в то время как «вероятное депрессивное расстройство» и «МКБ-закодированное депрессивное расстройство» потенциально предлагают более надежные в клиническом плане определения депрессии.

В результате исследования было обнаружено 17 независимых локусов, значительно ассоциированных с 3 фенотипами депрессии (14 из них с «расширенной депрессией», 2 — с «вероятным депрессивным расстройством» и 1 — с «МКБ-закодированным депрессивным расстройством»). В процессе метаанализа авторы исследования также сопоставили свои данные с другим исследованием GWAS компании 23andMe, проведенным C. Hyde и соавт. [9] на выборке 75 607 человек, и обнаружили значительную связь всех 17 локусов с депрессией, при этом 14 из них были новыми находками.

Авторы отдельно выделили гены, которые представляют потенциальный интерес для изучения депрессивных состояний. К ним относится регулятор нейронального роста 1 (NEGR1), метаботропный глутаматный рецептор 5 (GRM5), ионотропный глутаматный рецептор каинатного типа субъединицы 3 (GRIK3), а также трансмембранный протеин 106 B (TMEM106B). Ряд других найденных генов (SORCS3, DRD2, CABP1) участвует в функционировании возбуждающих нейромедиаторов, постсинаптической передачи и дендритов, что дает возможность предположить их вклад в развитие депрессивных состояний за счет дисбаланса процессов возбуждения и торможения в головном мозге.

Были найдены сильные положительные генетические корреляции между 3 фенотипами депрессии Биобанка Великобритании и метаанализом депрессивных расстройств, установленных с помощью клинических критериев. Интересно то, что самая высокая генетическая корреляция с клинически подтвержденными случаями депрессивных расстройств была характерна для фенотипа «расширенной депрессии». Кроме того, «расширенная депрессия» генетически коррелировала и с другими психическими расстройствами, такими как шизофрения, биполярное аффективное расстройство и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Каждый из 3 фенотипов депрессии Биобанка Великобритании имел свои ограничения. Однако, опираясь на данные C. Hyde и соавт., авторы исследования обнаружили, что фенотип «расширенной депрессии» (когда пациент сам заявляет об обращении за помощью по поводу депрессии) значительно генетически коррелировал с данными, полученными из когорт с клинически подтвержденной депрессией. Авторы сделали вывод о том, что анализ больших когорт с «расширенной депрессией», по-видимому, дает большую силу для обнаружения генетических эффектов, чем ограниченные по объему выборки исследования с более надежным клиническим фенотипом [10].

В 2019 г. был опубликован самый большой на настоящее время метаанализ исследований методом GWAS у пациентов с депрессией из коллекций 23andMe, Биобанка Великобритании и Консорциума Психиатрической Геномики (Psychiatric Genomics Consortium, PGC) [11], в котором был преодолен знаковый рубеж в 1 млн. участников. Были проанализированы данные 807 553 человек (246 363 пациента с депрессией и 561 190 контрольных испытуемых). Авторами были обнаружены 9744 значимо ассоциированных с депрессией полиморфизма. Аллели 102 полиморфизмов, расположенных в 101 локусе, имели независимый характер сегрегации. Значимость этих 102 полиморфизмов также была оценена на еще большей независимой выборке из 1 306 354 испытуемых (414 055 пациентов с депрессией и 892 299 контрольных испытуемых). После коррекции оказалось, что 87 из данных 102 полиморфизмов — генетических маркеров — были значимыми и в этой выборке, что усиливает надежность полученных данных.

Было обнаружено 269 генов, предположительно ассоциированных с депрессией. Наиболее значимым из них оказался ген сортилин-связанного VPS10-домен-содержащего рецептора 3 (SORCS3), расположенного на 10 хромосоме. Этот белок связан с постсинаптическим сигналингом и транспортом и особенно интенсивно экспрессируется в головном мозге. Примечательно, что данный ген также ассоциирован с болезнью Альцгеймера, а его нокдаун в клеточных культурах приводит к усилению процессинга предшественника амилоида. Кроме того, с депрессией с очень большой значимостью был связан ген нейронального фактора роста 1 (NEGR1). Проведенный анализ обогащения по функциональной принадлежности GSEA (от англ. Gene Set Enrichment Analysis) показал, что гены, в которых были обнаружены значимые маркеры, имели наиболее высокий уровень экспрессии в нейронах фронтальной и передней поясной коры [11].

Вместе с тем, по мнению рабочей группы по депрессии PGC и других ведущих специалистов в области психиатрической генетики, минимальное фенотипирование депрессии дает результаты полногеномных ассоциаций низкой специфичности [12]. Под минимальным фенотипированием, которое все чаще используются в современных исследованиях, подразумевается использование небольшого количества самооценочных данных для идентификации случаев депрессии (напр., один вопрос — «традали ли вы депрессией?»). GWAS, основанный на минимальных фенотипах, преимущественно идентифицирует локусы, которые не являются специфичными для депрессии, и, хотя он генерирует высоко прогнозирующие оценки полигенного риска, сила прогнозирования может быть объяснена прежде всего большими размерами выборки, а не специфичным характером выявляемых маркеров для фенотипа депрессии. Таким образом, широкое использование минимального фенотипа может препятствовать способности идентифицировать биологические механизмы, специфичные для депрессии. Наиболее перспективным подходом является интеграция категориального и минимального фенотипа депрессии для разработки доступного, быстрого и точного метода диагностики, в котором используется ограниченное количество вопросов: например, компьютеризированный адаптивный диагностический скрининг может быть столь же эффективным для диагностики депрессии, как и индивидуальное диагностическое интервью с клиницистом [12, 13].

Оценка риска развития депрессии: полигенные шкалы риска (PRS)

Наиболее часто применяемым подходом для прогнозирования генетического риска заболеваний человека является вычисление показателей оценки PRS на основе данных GWAS [14]. PRS рассчитываются путем умножения количества аллелей риска, которые несет человек, на величину эффекта каждого варианта, а затем их суммирования по всем локусам риска. Чтобы обеспечить достоверность PRS, важно, чтобы величины эффекта оценивались в независимой когорте.

При соматических заболеваниях данный подход позволил выявить в популяции группы высокого риска (риск развития заболеваний в три раза выше, чем среднепопуляционный) для таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (8% популяции), мерцательная аритмия (6,1%), диабет 2-го типа (3,5%), воспалительные заболевания кишечника (3,2%) и рак молочной железы (1,5%) [15]. На данный момент PRS депрессии объясняет около 4% общей генетической составляющей (genetic liability), но уже в ближайшее время считается возможным достижение данного показателя 12% [16]. Вместе с тем PRS шизофрении уже сейчас объясняет 11% общей генетической составляющей, а по планам на ближайшее будущее — до 25% [16]. Такая разница может объясняться тем, что шизофрения является менее распространенной психопатологией (популяционная частота 1—1,5%) с более высокой наследуемостью (до 81%), что говорит о более значительном вкладе генетических факторов в ее развитие.

Авторы самого большого метаанализа исследований GWAS [11] оценили предиктивную способность выявленного набора однонуклеотидных полиморфизмов в отношении оценки риска развития депрессии. Для этого авторы получили значения PRS и использовали их на пациентах с клинически диагностированным большим депрессивным расстройством из баз Generation Scotland (975 пациентов и 5,971 контрольных), Muenster (960 пациентов и 834 контрольных) и BiDirect (811 пациент и 469 контрольных). В зависимости от целевых когорт общая генетическая составляющая PRS данного метаанализа составляла от 1,5 до 3,5%. Подтвердились данные о генетических корреляциях между депрессией и шизофренией (rG=0,32), биполярным расстройством (rG=0,33), ишемической болезнью сердца (rG=0,13), повышенным уровнем триглицеридов (rG=0,16), увеличением объема жировой ткани (rG=0,16), индексом талии/бедра (rG=0,12).

И хотя минимальные фенотипы обеспечивают большую предсказательную силу для депрессии в независимых когортах на основе PRS это, скорее, связано с большим размером выборки, а не с индексированием специфических для депрессии эффектов. Это еще раз указывает на неспецифическую природу генетических вариантов, выявленных с использованием минимального фенотипирования депрессии [12]. В целом ранее было продемонстрировано, что минимальные фенотипы не информативны в отношении генетической этиологии и не полезны для разработки специфического лечения депрессии, т.к. они имели больше общих генетических локусов с другими психическими расстройствами, чем строго определенная депрессия [12].

Тем не менее существует значительная перспектива для будущего применение PRS на практике по мере того, как будет увеличиваться разнообразие и размеры выборки в исследованиях типа GWAS. Однако уже сейчас для улучшения качества профилактических мер предлагается объединять PRS с клиническими характеристиками, такими как текущее состояние здоровья, семейный анамнез, а также когнитивные и поведенческие показатели, которые предсказывают заболевание в ближайшие годы жизни пациентов [17]. Примером такого взаимодействия может быть проект KardioKompassi из Финляндии, который объединил оценку риска, вычисленную на основе крупнейшего генетического сканирования сердечно-сосудистых заболеваний с использованием сгруппированных по всему геному SNP (N w 50 000) и измеренных клинических и экологических факторов риска [18] KardioKompassi, как ожидается, будет гораздо более информативным, поскольку клинические и экологические эффекты изучены именно в Финляндии, поэтому они могут иметь меньшую применимость к людям, проживающим в других регионах, где условия окружающей среды и медицинские системы различаются, даже если генетическая оценка в некоторых случаях одинакова.

Обсуждение

Полногеномные ассоциативные исследования распространенных заболеваний достигли зрелости за последнее десятилетие, создав базу для более информативного прогнозирования генетического риска, но в настоящее время клиническая ценность прогноза генетического риска для депрессии все еще невысока.

Проблема идентификации маркеров высокого уровня генетического риска таких полигенных заболеваний, как депрессия, может быть связана с относительно небольшими выборками, этнической стратификацией или сопутствующими психическими или соматическими расстройствами. Вместе с тем предполагается, что в случае выявления наиболее значимых генетических маркеров будет возможен прогноз риска развития заболеваний на основе генетического профилирования [19]. Российская популяция остается совершенно неизученной в данном аспекте, являясь при этом значительной по размеру и полиэтничной по структуре.

Во многих развитых странах мира проводятся длительные комплексные исследования депрессии на популяционном уровне (США, Канада, Австралия, Германия, Франция, Великобритания, Китай, Япония). Результаты таких исследований дают возможности оценки реального состояния психического здоровья этих стран, выявления общих и специфических для этих популяций факторов риска формирования психических заболеваний и развития на основе этих данных национальных стратегий по управлению этими рисками. Результаты анализа эпидемиологических, социальнодемографических, генетических, биологических, психологических, психометрических и клинических данных о депрессии с построением валидных предиктивных моделей могут стать основой для формирования сбалансированной системы управления рисками развития депрессии, повысить реальное качество оказания медицинской помощи и способствовать повышению качества жизни населения России. В России до сих пор подобных исследований не проводилось. Предлагаемый проект является первым в этой области в РФ, и его результаты могут лечь в основу научно обоснованного подхода к превентивному подходу в области психического здоровья. В контексте современной персонализированной медицины и реальной трансляции достижений фундаментальных исследований в клиническую практику наиболее важным направлением развития является развитие превентивной медицинской помощи с акцентом на профилактику как альтернативу малоэффективному терапевтическому процессу. В последние годы в мире активно формируется новое направление «превентивной медицины» [20], функционал которого существенно выходит за рамки профилактики в традиционном смысле слова. В результате широкомасштабных биомедицинских исследований стали понятны реальные факторы риска (биологические, генетические, популяционные) многих распространенных заболеваний наследственного предрасположения мультифакториальной природы [21]. Оценка таких факторов в их развитии у конкретного индивидуума создает доказательную научную базу для проведения профилактических мероприятий адресного характера — не для всех и сразу, а для некоторых и в критические моменты их жизни.

Вероятно, в популяции имеются специфические системы генетических маркеров высокого риска развития депрессии, которые можно обнаружить и описать с использованием PRS. Специфичность этих систем маркеров, скорее всего, различна и существенно зависит от дефиниции того фенотипа, который выбирается или строится при оценке риска. Генетические исследования отражают современные противоречия в понимании депрессии. С точки зрения дименсионального подхода, если депрессию рассматривать в качестве одного расстройства, гетерогенность выборки будет нивелироваться при использовании минимального фенотипа, который позволяет увеличить размер выборки включением подпороговых случаев, которые находятся на стыке нормы и патологии. С точки зрения категориального подхода, если депрессия — это сборный фенотип, включающий специфические подтипы, имеющие различные биологические механизмы формирования, то использование минимального фенотипа будет увеличивать «шум» и затруднять понимание генетической архитектуры депрессии. Широкий категориальный фенотип (диагноз депрессии) может быть менее информативным в сравнении с фенотипами, включающими более узкие симптомы или даже количественные оценки (баллы), что позволяет выявить генетические эффекты выраженности количественных признаков. Использование нескольких фенотипов, возможно, связанных между собой с различной степенью выраженности в популяционной когорте, может позволить выявить неочевидные при логическом построении фенотипа признаки, уровень генетического контроля которых может быть значительно выше, чем категориальных «диагностических» фенотипов.

В процессе валидации PRS с такими «узкими» и часто количественными фенотипами появляется возможность сопоставления предиктивной мощности, а также чувствительности и специфичности PRS в популяции и в клинической выборке. Наличие дополнительной группы скринированного контроля с точно такой же методологией фенотипирования, как и пациенты с депрессией, дает возможность доказательной оценки как элементов сложного фенотипа депрессии, так и характеристик предиктивных моделей, основанных на полигенных шкалах риска. В случае выявления PRS отдельных узких фенотипов возможно построение их комплексной системы — генетической тест-системы для оценки уровней генетического риска развития депрессии без необходимости глубокой, часто сложной и затратной, а иногда и объективно невозможной клинической диагностики заболевания. Разработка такой генетической тест-системы даст возможность ее применения для стратификации популяционных когорт с целью выявления групп с высоким и ультравысоким генетическим риском развития депрессии в рамках превентивных профилактических программ. Данный факт крайне важен с учетом известной гетерогенности генетических структур разных популяций, особенно с учетом отсутствия на сегодняшний день генетических данных в отношении депрессии в популяции России.

Также актуальным оказывается сравнительный анализ PRS для отдельных симптомов депрессии, выявленных на основе результатов заполнения количественных шкал. Это необходимо для оценки «минимальной достаточности фенотипа» на основании биоинформатического анализа геномных и клинических данных, что позволит разработать «минимальный фенотип» депрессии для проведения популяционного скрининга без осмотра врача.

Таким образом, проведение первого в России полногеномного ассоциативного исследования депрессии в популяционной выборке с дальнейшим формированием PRS для отдельных симптомов депрессии с последующей валидацией на клинической выборке пациентов и группе психически здоровых лиц является необходимым этапом [22]. Изучение генетической архитектуры депрессии в полиэтничной популяции России и построение системы полигенной оценки риска развития депрессии в российской популяции является сложной научной проблемой, решение которой возможно при проведении мультицентрового национального проекта с использованием комбинированного дизайна на популяционной выборке и валидацией на клинической выборке с качественным клиническим фенотипом

Заключение

Расширение технологических возможностей для анализа генома и непрерывный рост объемов изучаемых выборок дают основания для оптимистических оценок в области поиска надежных генетических маркеров риска развития депрессии. В тоже время проблема выбора качественного фенотипа депрессии остается нерешенной, что ограничивает применение уже полученных генетических маркеров. Наиболее перспективным на сегодняшний день представляется комплексный подход — проведение масштабных исследований типа GWAS с построением PRS с последующей клинической валидацией на основе адекватного фенотипического конструкта, учитывающего как облигатные клинические характеристики заболевания, так и наиболее частые проявления депрессии вне клинической диагностики. Увеличение размеров когорт для GWAS-исследований привело к необходимости анализа проявлений депрессии в популяции — вне узких рамок клинического диагноза. С учетом высокой популяционной частоты депрессии и низкой обращаемости в профильные медицинские учреждения именно такой подход может обеспечить появление фенотипических конструкций, позволяющих корректно и адекватно оценить проявления заболевания, в том числе и на доклиническом уровне и без подтвержденного клинического диагноза. В результате будет возможно выявление систем генетических маркеров с высоким уровнем специфичности в отношении депрессии как психического заболевания.

Исследование поддержано грантом РНФ 20-15-00132

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.