Роль воспалительного процесса в развитии постинсультных когнитивных нарушений

Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) являются частым осложнением инсульта. Распространенность ПИКН, которые не достигают степени деменции и развиваются в течение первого года после инсульта, составляет 38% [1]. ПИКН характеризуются нарушением зрительно-пространственных и регуляторных функций, нарушением внимания, памяти, речи, абстрактного мышления, счета и ориентации [2]. Наиболее часто встречаются нарушения памяти, внимания и регуляторных функций [3].

В опубликованных исследованиях время проведения первичной оценки когнитивных функций варьирует от 7 дней до 20 мес с момента возникновения инсульта [4]. Наиболее часто оценка когнитивного статуса осуществляется через 3 мес после инсульта. Проведенное в 10 странах проспективное когортное исследование показало, что у 29,9% больных развиваются ПИКН: по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) у 22,5% пациентов — в пределах 26—24 баллов, у 7,4% — менее 24 баллов [5]. Результаты исследований имеют различия в зависимости от страны и применяемых нейропсихологических тестов для оценки когнитивных функций. В Великобритании и Швеции частота ПИКН через 3 мес после инсульта составляла от 24 до 39% с использованием MMSE или шкалы Сокращенный результат интеллектуального тестирования (AMTS) [6, 7]. Во Франции, по данным проведенного когортного исследования, распространенность ПИКН через 3 мес после инсульта достигла 47,3% по MMSE и Монреальской шкале когнитивной оценки (МоСА) [8]. Согласно австралийским исследованиям, частота ПИКН также через 3 мес после инсульта варьировала от 50 до 58% по MMSE [9, 10]. Самый высокий показатель распространенности ПИКН продемонстрировало исследование K. Yu [11], проводившееся в 12 больницах Южной Кореи: у 62,6% развились ПИКН спустя 3 мес после ишемического инсульта (ИИ) [11]. По результатам исследования в Китае частота ПИКН через 3 мес составляла 21,8% по шкале MMSE, после удаления из выборки пациентов с повторным инсультом частота ПИКН снизилась до 18,4% [12].

Около 8—15% ПИКН в год прогрессируют до степени деменции [13]. Деменция приводит к утрате самостоятельности, к профессиональной и социально-бытовой дезадаптации, что, в свою очередь, значительно ухудшает качество жизни и снижает реабилитационный потенциал больного [14].

Развитие ПИКН обусловлено структурными и функциональными повреждениями головного мозга [15, 16]. Каскад повреждения клеток при инсульте состоит из ряда сложных и неоднородных реакций, протекающих в течение нескольких минут, дней или недель. Из-за нарушения кровотока возникают энергетическая недостаточность, эксайтотоксичность, окислительный стресс, дисфункция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и микрососудистое повреждение. Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, важную роль в развитии ПИКН играет воспалительный процесс [17, 18].

Одними из первых клеток, реагирующих в ответ на повреждение головного мозга и участвующих в постинсультном воспалительном ответе, являются клетки микроглии. Микроглия — это тип резидентной миелоидной клетки в ЦНС, на ее долю приходится 16,6% всей глиальной популяции [19—20]. Микроглия происходит из примитивных эритромиелоидных клеток-предшественников внезародышевого желточного мешка, которые появляются в головном мозге на ранней стадии эмбриогенеза плода и имеют способность к пролиферации во время постнатального развития [21, 22]. После развития нервной системы клетки микроглии служат регуляторами гомеостаза в ЦНС и играют роль как в восстановлении, так и в повреждении нейронов [23]. Первичные воспалительные реакции клеток микроглии заключаются в фагоцитозе клеточно-тканевого детрита. Также клетки микроглии способствуют вторичному повреждению, поскольку микроглия усиливает проницаемость и нервно-сосудистое разрушение, активируя факторы, происходящие из тромбоцитов, повышает экспрессию матричных металлопротеиназ (ММР), таких как ММР-9, на ранних стадиях инсульта [24—26].

Существует два основных вида макрофагов, проникающих в очаг поражения головного мозга после инсульта: полученные из микроглии (MiDM), и из моноцитов (MoDM). После активации MiDM и MoDM участвуют в восстанавлении гомеостаза, удаляют клеточный детрит, ослабляют местное воспаление, выделяют трофические факторы, которые способствуют образованию миелина и регулируют церебральный ангиогенез [27]. Как только происходят такие патофизиологические изменения, как инсульт, MoDM и MiDM могут трансформироваться в макрофаги с особыми функциями. На фенотип микроглии влияют иммуностимуляция, патогенность и степень повреждения. В целом активированные MoDM и MiDM делятся на два фенотипа: классический провоспалительный (M1) и альтернативный противовоспалительный (M2). Классическая M1-активация клеток микроглии, стимулируя интерферон-γ (IFN-γ), потенцирует секрецию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин-1β (IL-1β) и интерлейкин-6 (IL-6) [28]. В свою очередь, высокие концентрации провоспалительных цитокинов ведут к разрыву шапочки бляшки и окклюзионному тромбозу. Фенотип M2, индуцированный стимуляцией интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-10 (IL-10) и трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), выделяет защитные противоспалительные цитокины, ингибируя воспалительную реакцию, способствуя ангиогенезу и восстановлению тканей [29]. Фенотипические маркеры для M1 включают CD16, CD32, CD86, главный комплекс гистосовместимости II (MHC II) и индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), тогда как CD206, аргиназа-1 (Arg1) и Ym1 идентифицируются маркерами для фенотипа M2 [30]. Недавние исследования выявили, что выделение M1 и M2 является упрощенным понятием и представляет только две крайние формы активации. Статус MoDM и MiDM in vivo намного сложнее, чем in vitro, он включает целый ряд различных фенотипов с перекрывающимися функциями. Например, существует разнообразие в подгруппе M2, происходит подразделение на M2a, M2b, M2c и M2d, при этом каждый тип имеет свои уникальные физиологические характеристики и биологическую функцию [31]. Также М1-микроглия имеет свойство переключаться на М2 фенотип [32]. Патологические стимулы могут инициировать изменение функции микроглии [33].

Во время инсульта разветвленная форма микроглии подвергается морфологическим изменениям. Начало гипоперфузии служит преобразованию микроглии в активированную, или реактивную, форму, что является ранней стадией нейровоспалительного процесса [34]. Реактивные клетки микроглии фагоцитируют поврежденные клетки головного мозга, в том числе эндотелиальные клетки, вследствие чего проникновение компонентов сыворотки крови становится возможным [35]. Нарушение ГЭБ после инсульта способствует проникновению в ткань головного мозга иммунных клеток, циркулирующих в сыворотке крови, что в последующем усугубляет отек, кровоизлияние и ведет к увеличению зоны некроза.

В ответ на повреждение помимо клеток микроглии реагируют и другие периферические иммунные клетки: моноциты, нейтрофилы, лимфоциты. Эти клетки попадают в ЦНС и вызывают воспалительный ответ [36, 37]. Инфильтрация лейкоцитами ткани головного мозга происходит после активации эндотелия и повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии на поверхности эндотелия и лейкоцитов. Проникновение лейкоцитов в головной мозг после инсульта происходит в определенной последовательности. Первыми иммунными клетками, которые достигают зоны инсульта из крови, являются нейтрофилы.

Некротический процесс вследствие инсульта характеризуется высвобождением большого количества ассоциированных с повреждением молекулярных структур (DAMP) [38], митохондриальной ДНК [39], АТФ [40] и др. Поврежденные клетки головного мозга подвергаются воздействию медиаторов воспаления, таких как фактор активации тромбоцитов (PAF), IL-1β, IL-8, TNF-α и хемокины [41, 42]. В последующем индуцируется экспрессия молекул клеточной адгезии (ICAM/МКА) на поверхности эндотелия. МКА связываются с комплементарными рецепторами на поверхности нейтрофилов, что приводит к уменьшению их внутрисосудистого движения, координации переноса и плотной фиксации к эндотелию сосуда. Взаимодействие нейтрофилов происходит посредством разных молекул адгезии: это P-, E- и L-селектины, ICAM-1 и интегрины (CD11a, b и c) [43]. ICAM-1 экспрессируются эндотелием проксимальнее по отношению к некротической ткани мозга через несколько часов после инсульта. Пик экспрессии достигается спустя 12—48 ч [44]. ICAM-1 связываются с β2-интегринами CD11b/CD18, также называемыми MAC-1, которые расположены в нейтрофильных плазматических мембранах, что приводит к диапедезу нейтрофилов через стенку сосудов в очаг инсульта [43, 44]. Пул нейтрофилов зависит в большей мере от селектинов, а миграция и адгезия зависят от интегринов [45]. В последующие 2 ч инсульта в пиальных сосудах мягкой мозговой оболочки появляются адгезированные нейтрофилы [46]. В дальнейшем после первоначальной адгезии нейтрофилы движутся по градиенте хемокинов и цитокинов поврежденной ткани [47].

Точная роль нейтрофилов в патологии инсульта остается неясной. Хотя существуют многочисленные исследования, в которых отмечено, что нейтрофильная инфильтрация области инфаркта мозга оказывает разрушительное действие [48—50]. Также имеются данные, свидетельствующие об участии нейтрофилов в ремоделировании тканей после инсульта. Активированные нейтрофилы, проникающие в паренхиму мозга, выделяют ряд воспалительных факторов, включая ММР, iNOS и активные формы кислорода (ROS), которые усиливают повреждение ГЭБ и гибель клеток [50]. ММР, представляющие собой семейство секретируемых и мембраносвязанных протеаз, влияют на внеклеточный матрикс (ЕСМ) и процессы восстановления тканей [51, 52]. MMP оказывают двойной эффект. Например, MMP-9 способствует разрушению ГЭБ, гибели нейронов и кровоизлиянию на ранней стадии инсульта, а в последующем стимулирует регенерацию ткани головного мозга и ремоделирование сосудов [53]. Нейтрофилы продуцируют и высвобождают такие вещества, как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и TGF-β, регулируя различные процессы иммунной реакции [54]. Нейтрофилы участвуют в удалении погибших клеток, создавая тем самым более подходящую микросреду для восстановления [54, 55]. Кроме того, накопление нейтрофилов в кровеносных сосудах может привести к остановке кровотока в микроциркуляторном русле, тем самым усугубляя ишемическое повреждение ткани [56]. В свою очередь нейтрофильная инфильтрация ответственна за усиление рекрутирования других иммунных клеток, таким образом, возникает сложная серия воздействий, связанных с повреждением головного мозга [55]. Уровень нейтрофилов достигает максимума на 2—4-е сутки после инсульта, затем постепенно снижается [47]. На протяжении этого периода нейтрофилы, выделяя цитотоксические вещества и провоспалительные цитокины, повреждают ГЭБ, усиливают отек, способствуют расширению зоны инфаркта мозга и геморрагической трансформации, что приводит к усугублению неврологического дефицита.

Лимфоциты, как и нейтрофилы, выделяют цитотоксические вещества и провоспалительные цитокины, участвуя в расширении зоны повреждения. Т-лимфоциты играют бóльшую роль в воспалительном процессе после инсульта, чем В-лимфоциты. Это подтверждают экспериментальные исследования: у мышей с дефицитом Т-клеток размер очага инсульта был меньше в сравнении с контрольной группой [57]. Однако в другом исследовании у мышей с дефицитом Т- и В-лимфоцитов существенных отличий между Т- и В-лимфоцитами в изменении размера инфаркта головного мозга не выявилось [58, 59]. Более того, имеются данные, что естественные киллеры (NK) и Т-лимфоциты могут не влиять на повреждение ткани головного мозга после инсульта [60]. Механизм функции лимфоцитов после инсульта в настоящее время является спорным. В дополнение еще одно исследование выявило, что циркулирующие Т-клетки выделяют в 7—15 раз больше NADPH-оксидазы после инсульта, это позволяет предположить, что периферические Т-лимфоциты могут усугубить повреждение ткани при поражении головного мозга дистанционно, продуцируя в крови супероксид [45, 57]. Регуляторные В-клетки составляют только 0,5—0,7% CD19⁺ В-клеток [60] и связаны с положительным воздействием при инсульте. У мышей с дефицитом В-клеток, получавших IL-10 в модели окклюзии средней мозговой артерии, наблюдались больший объем инфаркта, более выраженный функциональный дефицит, более высокая смертность и повышенное количество макрофагов, нейтрофилов, активированных Т-клеток, микроглиальных клеток в пораженном мозге через 48 ч после индукции инсульта [61]. У мышей с дефицитом В-клеток, получавших В-клетки IL-10⁺, наблюдалось уменьшение зоны инфаркта, инфильтрирующих клеток и значительное увеличение регуляторных Т-клеток [62]. Введение интрастриатально клеток, содержащих все подгруппы B-клеток CD19⁺, мышам с дефицитом В-клеток уменьшало объем инфаркта через 48 ч после инсульта. Это свидетельствует о том, что В-лимфоциты играют важную роль в обеспечении иммунорегуляции, оказывая защитное воздействие при инсульте [60]. В том же исследовании была обнаружена отсроченная роль В-лимфоцитов в качестве одной из причин развития постинсультной деменции. В подтверждение этому исследование K. Doyle и соавт. выявило снижение когнитивных функций у мышей с дефицитом В-клеток и мышей дикого типа с истощением В-клеток через 5 дней после инсульта [63].

В когорте из 58 пациентов с повышенными титрами сывороточных антител к основному белку миелина (МВР) выявлено нарастание когнитивных нарушений через год после инсульта [64]. Пролиферация периферических лимфоцитов при адаптивном иммунитете остается подавленной в течение 24 ч и может быть сниженной более 4—7 дней после внутримозгового кровоизлияния [65]. Развившаяся асептическая воспалительная реакция способствует отеку и расширению области повреждения ткани головного мозга [66, 67].

Воспалительный процесс, индуцированный инсультом, оказывает как положительное, так и отрицательное воздействие. В ранее опубликованных исследованиях изучалась взаимосвязь между маркерами воспаления и ПИКН, в отношении определенных биомаркеров результаты оказались противоречивыми. Так, воспалительные маркеры, такие как IL-8, IL-12 и СОЭ, имели тесную связь с развитием ПИКН. При этом повышение показателя СОЭ было сопряжено с более выраженными ПИКН, особенно с нарушением памяти [68, 69]. Наличие связи между маркерами IFN-γ, TNF-α и ПИКН не подтвердилось [68, 70]. В отношении IL-1β, IL-6, IL-10 и С-реактивного белка были получены неоднозначные результаты [68—72]. В исследовании K. Narasimhalu и соавт. у пациентов после ишемического инсульта СРБ, IL-1β, IL-6, IL-10 не подтвердили связь с ПИКН [68]. Однако результаты были иными в отношении СРБ в исследовании L. Rothenburg и соавт. Результаты показали, что высокий уровень СРБ связан с ухудшением когнитивных функций через 1 мес после инсульта, в отношении IL-6 и IFN-γ связь не выявлена [70]. В других исследованиях взаимосвязь между СРБ и ПИКН также была обнаружена [69, 72]. Касательно IL-1β, IL-6, IL-10, по данным исследования В.Г. Черкасовой и соавт., пациенты с ПИКН имели высокую концентрацию IL-1β и IL-10 в цербероспинальной жидкости и IL-6 в сыворотке крови в сравнении с пациентами с нормальной познавательной способностью [71]. Следовательно, в отношении связи воспалительных маркеров и ПИКН необходимы более крупные популяционные исследования.

Таким образом, воспалительный процесс играет важную роль в развитии ПИКН. Активация микроглии и периферических иммунных клеток приводит к выработке провоспалительных факторов. Эти провоспалительные факторы усиливают регуляцию молекул клеточной адгезии и селектинов, вызывая рекрутирование воспалительных клеток из крови в область инсульта, вызывающих дальнейшую активацию микроглии. Комбинированный эффект этого — повреждение нейронов и потеря синапсов, что в конечном итоге ведет к когнитивному нарушению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.