Психофармакология в детском возрасте была и остается чрезвычайно актуальной проблемой. Это связано со многими причинами. Во-первых, с неуклонным ростом распространенности психической патологии у детей, в особенности аутизма, депрессии, расстройств шизофренического спектра [1], и соответственно нарастающей необходимостью использования психотропных препаратов в этой возрастной группе, так как развитие психической патологии у детей приводит к нарушению интеллектуального функционирования, социальной дезадаптации и инвалидизации.

Во-вторых, с ограниченными возможностями применения в детском возрасте лекарственных средств вследствие отсутствия официального одобрения регуляторных органов для использования в этой возрастной группе пациентов у большинства наиболее современных, а соответственно эффективных и безопасных психотропных препаратов. В настоящее время основное место в схемах рекомендованной психофармакотерапии у детей занимают далеко не самые современные препараты, это связано с тем, что прежде чем новый с доказанной эффективностью у взрослых препарат попадает в детскую психиатрию, проходят годы.

В-третьих, проблема применения психотропных препаратов у детей связана с недостаточно изученными особенностями их фармакокинетики в онтогенетически формирующемся организме, в связи с чем при выборе препарата детские психиатры должны учитывать не только клиническую эффективность, но и более тщательно, чем у взрослых, оценивать дозировку и спектр побочных эффектов лекарственного средства [2].

Не вызывает сомнения, что появление типичных антипсихотиков во второй половине XX века привело к значительным достижениям в лечении таких труднокурабельных заболеваний, как шизофрения и маниакально-депрессивный психоз (биполярное расстройство настроения). Однако, как показало многолетнее использование, терапевтический вектор типичных нейролептиков направлен преимущественно на продуктивные нарушения, не оказывая значительного влияния на негативные симптомы [3]. При этом у 90% детей и подростков при назначении типичных нейролептиков требуется дополнительное применение корректоров, предотвращающих развитие экстрапирамидных расстройств (паркинсонизм, акатизия, дистония) и таких тяжелых осложнений, как поздние дискинезии и злокачественный нейролептический синдром. Известно, что экстрапирамидные расстройства осложняют течение основного заболевания, увеличивая выраженность когнитивных и аффективных расстройств, что в детском возрасте сопровождается углублением социальной и школьной дезадаптации [4].

Большие надежды были связаны с появлением первых атипичных нейролептиков, которые по сравнению с конвенциальными антипсихотиками значительно реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты при этом уменьшают выраженность вторичных когнитивных нарушений и негативной симптоматики. В совокупности их назначение приводит к лучшим социальным исходам и позволяет повысить качество жизни больных шизофренией [5]. К сожалению, несмотря на значительно меньшую способность вызывать экстрапирамидные расстройства, назначение атипичных нейролептиков первого поколения сопровождалось развитием других нежелательных явлений. В первую очередь метаболических нарушений и гиперпролактинемии, с которой связаны гормональные и репродуктивные побочные эффекты (гинекомастия, галакторея, нарушения менструального цикла, увеличение массы тела). Такие побочные явления в период особенно интенсивной гормональной перестройки оказывают пагубное влияние на организм подростков, вызывая порой необратимые изменения. Еще одним частым побочным явлением являлись изменения на ЭКГ, в частности удлинение интервала QT [6, 7].

Таким образом, от каждого нового психотропного препарата для лечения эндогенных психических расстройств детского возраста ожидают оптимального сочетания разностороннего клинического эффекта и высокой безопасности.

Учитывая перечисленное, повышенное внимание привлекает препарат второго поколения атипичных антипсихотиков — Луразидон, который показал высокую эффективность и хорошую переносимость при лечении шизофрении и биполярного аффективного расстройства I типа у взрослых и детей. В многочисленных исследованиях были подтверждены антипродуктивное и антинегативное действия препарата, но также был продемонстрирован значительный прокогнитивный эффект, не отмечаемый у других антипсихотиков [8—13]. Отдельного внимания заслуживает способность Луразидона оказывать терапевтическое воздействие на расстройства, часто развивающиеся в рамках шизофрении, в первую очередь депрессии [14, 15].

Прежде чем перейти к анализу опыта применения Луразидона в детской популяции, следует остановиться на теоретическом обосновании эффективности и переносимости антипсихотиков, которые связаны с агонистическим или антагонистическим влиянием на рецепторы.

Условно все рецепторы можно разделить на две группы — «положительные» мишени, которые «обогащают» фармакологический профиль, и «отрицательные» мишени (или «антимишени»), которые ухудшают переносимость. Среди отрицательных мишеней первостепенное для долгосрочной переносимости значение имеет 2C рецептор серотонина (5-HT2C). Антагонизм в отношении 5-HT2C и H1 рецепторов определяет такие проблемы, как повышение массы тела, дислипидемия и снижение чувствительности к инсулину с риском развития сахарного диабета 2-го типа. С блокадой H1 гистаминовых и α1-адренергических рецепторов связано снотворное действие, при этом с блокадой α1-адренергических рецепторов также связана способность вызывать ортостатическую гипотензию [6, 16].

Способность повышать уровень пролактина связана с наличием у большинства современных антипсихотиков антагонизма к D2-рецепторам, а также зависит от возможности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [17]. Низкая способность проникать через ГЭБ требует назначения более высоких доз нейролептика, что определяет высокие концентрации антипсихотика на периферии. Поскольку гипофиз находится вне пределов ГЭБ, он подвергается более выраженному воздействию антипсихотика, что приводит к гиперпродукции пролактина.

Среди положительных мишеней за антипсихотическую эффективность отвечают D2 дофаминовые и 2A серотониновые рецепторы. При этом антидепрессивная, антинегативная и прокогнитивная эффективность определяются агонизмом в отношении 5-HT1A и антагонизмом в отношении 5-HT2A и 5-HT7 подтипов серотониновых и α2 подтипа адренергических рецепторов. Такое одновременное воздействие на эти мишени приводит к синергическому влиянию на уровень дофамина и норадреналина в префронтальной коре [16].

Следует отдельно подчеркнуть вероятную нежелательность антагонизма в отношении D1 рецепторов дофамина, поскольку в префронтальной коре именно они определяют антинегативные и антидепрессивные эффекты дофамина [16, 18]. Семейство D1 рецепторов является превалирующим в неокортексе с наибольшей представленностью в эволюционно более поздних — поверхностных слоях, при этом D2 рецепторы значительно уступают им по численности. Считается, что в основе когнитивных нарушений при шизофрении лежит префронтальная гиподофаминергия, ведущая к недостаточной стимуляции D1 рецепторов. Например, когнитивные нарушения, вызываемые NMDA-антагонистом шизомиметиком кетамином, очень схожи с наблюдаемыми при шизофрении. Эти нарушения в значительной степени устраняются введением D1-агонистов. Введение селективных антагонистов D1 рецепторов в префронтальную кору ухудшает производительность рабочей памяти, тогда как введение селективных антагонистов D2 рецепторов не влияет на нее [19]. Таким образом, для сохранения когнитивной активности важно, чтобы антипсихотик не блокировал D1 рецепторы, как, например, оланзапин, кветиапин и зипрасидон, которые имеют даже более высокий аффинитет к D1, чем к D2 рецепторам [20]. При этом антипсихотическое действие как типичных, так и атипичных антипсихотиков начинается при блокаде минимум на 60% D2 рецепторов, а риск возникновения экстрапирамидных симптомов связан с блокадой более чем 80% популяции D2 рецепторов, что определяет как верхний, так и нижний предел суточных доз антипсихотика.

Первое, что обращает на себя внимание в рецепторном профиле Луразидона, — это отсутствие значимого связывания с антимишенями, поэтому по влиянию на вес и дневную сонливость Луразидон достоверно не отличается от плацебо (см. рисунок). Также важным фактом является то, что Луразидон не блокирует D1 рецепторы, оставляя их свободными для реализации антинегативного, антидепрессивного и прокогнитивного потенциала, связанного с активацией дофаминергической нейротрансмиссии в префронтальной коре, возникающей вследствие синергизма активации 5-HT1A рецепторов и антагонизма к 5-HT7 рецепторам [21]. Способность стимулировать 5-HT1A и блокировать 5-HT7 рецепторы определяет сходство Луразидона с фармакологическим профилем прокогнитивного антидепрессанта вортиоксетина, а способность блокировать α2C и 5-HT2A рецепторы определяет сходство с антидепрессантом миртазапином. Для сравнения: аффинитет Луразидона к 5-HT1A рецепторам выше, чем у вортиоксетина, в 2 раза, а в отношении 5-HT7 рецепторов — в 40 раз [22].

Рецепторный профиль Луразидона.

Шкала аффинитета по оси ординат является логарифмической, а не десятичной, поэтому единица означает разницу в аффинности в 10 раз. Линия отсечения клинически релевантных мишеней проведена на уровне в 10 раз меньшего аффинитета, чем к D2 рецептору. Столбики ниже этой линии, очевидно, не имеют клинической значимости в диапазоне применяемых доз.

Receptor profile of Lurasidone.

The ordinate scale of affinity is logarithmic, not decimal, so one means a 10-fold difference in affinity. The cut-off line for clinically relevant targets was drawn at a level of 10 times less affinity than for the D2 receptor. The bars below this line are obviously of no clinical significance in the range of doses used.

Среди атипичных антипсихотиков Луразидон уникален тем, что имеет максимальный аффинитет к 5-HT7 рецепторам, который во много раз превосходит аффинитет самого серотонина, что позволяет рассчитывать на максимальную выраженность связанного с этим антинегативного, антидепрессивного и прокогнитивного действия в ряду атипичных антипсихотиков. Прокогнитивный потенциал блокады 5-HT7 рецепторов, вероятно, связан с повышением префронтального уровня не только дофамина, но и глутамата и ацетилхолина [23]. Аффинитет Луразидона к 5-HT7 рецепторам выше, чем к D2 рецепторам, примерно в 3,5 раза, что объясняет появление антидепрессивного эффекта уже в субантипсихотических дозах. С этим связаны рекомендации по минимальной эффективной дозе в 20 мг/сут при терапии биполярной депрессии и в 40 мг/сут для шизофрении [24].

Несмотря на то что аффинитет Луразидона к 5-HT1A рецепторам в 4 раза ниже, чем к D2 рецепторам, этого достаточно для того, чтобы при таком значении аффинности проявлялись эффекты агонизма. Это связано с особенностями взаимодействия с 5-HT1A рецепторами. Если для реализации эффекта антагониста необходимо, чтобы он оккупировал популяцию рецепторов на 60—80%, то для реализации эффекта агониста достаточно 20—30% оккупированности рецепторов. Блокада α2C рецепторов также повышает уровень дофамина и норадреналина в префронтальной коре, однако для Луразидона этот механизм действия, вероятно, может приобретать клиническое значение лишь в верхнем диапазоне суточных доз. Важно подчеркнуть, что Луразидон обладает высокой липофильностью, поэтому хорошо проникает через ГЭБ и по этой причине не дает высокой оккупированности периферических D2 рецепторов и не оказывает статистически и клинически значимого влияния на уровень пролактина [25].

Таким образом, способность Луразидона повышать уровень дофамина и серотонина в префронтальной коре определяет его выраженное прокогнитивное, антинегативное и антидепрессивное действие. Это приобретает особенно важное значение при лечении психических заболеваний в детском возрасте. Во-первых, в связи с тем, что в этот возрастной период происходит наиболее активное усвоение новой информации и соответственно востребован максимально высокий уровень когнитивной активности. Во-вторых, в связи с особенностями клинических проявлений шизофрении и высокой частотой коморбидной депрессии.

Следует отметить, что типичные для шизофрении у взрослых синдромы в детском возрасте отличаются фрагментарностью и «незрелостью» отдельных компонентов, а также транзиторностью и изменчивостью. Продуктивные расстройства при шизофрении у детей отличаются, с одной стороны, рудиментарностью психопатологических проявлений, а с другой — их большим полиморфизмом. Клиническую картину расстройств шизофренического спектра у детей преимущественно определяют негативные симптомы, которые проявляются социальной отгороженностью, эмоциональной уплощенностью, аутизацией, снижением речевой и интеллектуальной активности, нарушением адекватности самооценки и восприятия окружающего, апатоабулическими и астеноадинамическими нарушениями [26].

В настоящее время в клинической картине шизофрении наравне с продуктивными и негативными расстройствами выделяются когнитивные нарушения [27]. У детей и подростков когнитивный дефицит представляет собой синдром сложной структуры и в зависимости от давности заболевания и его прогредиентности может проявляться в широких пределах — от глубокого поражения когнитивных способностей, сходного с олигофренией (олигофреноподобный дефект), до негрубых изменений в процессах мышления, свойственных шизофрении [28]. При этом нарушения познавательной деятельности возникают уже в периоде, предшествующем манифестации заболевания [29], что делает вопрос о реальном начале заболевания открытым. Большинство психиатров, работающих со взрослым контингентом, манифестацией болезни считают появление отчетливых признаков заболевания, в первую очередь продуктивных. При этом предшествующие субклинические продуктивные и негативные расстройства рассматриваются как доманифестные. В то же время детские психиатры склонны именно эти рудиментарные и транзиторные симптомы считать истинной манифестацией болезни. Но, независимо от точки зрения, преобладающей является позиция о целесообразности начала лечения на самых ранних, продромальных этапах заболевания [30, 31].

Важно подчеркнуть, что шизофрения у детей отличается от шизофрении у взрослых не только клинической картиной, но в первую очередь тем, что болезненный процесс развивается на фоне формирования мозговых структур, физиологических и психических функций. Это определяет возрастной патоморфоз заболевания, формирование типичного для детской шизофрении дефекта наряду с сопутствующим нарушением развития личности — дизонтогенезом. В отличие от больных шизофренией взрослых, у которых в клинической картине больше выступают распад и деменция, в детском возрасте выявляется нарушение развития, при котором черты нарастающего ущерба сочетаются с постоянной эволютивной динамикой, связанной с развитием мозговых структур [32].

Сложность структуры рассматриваемых состояний, возможно, объясняет их малую курабельность, в том числе с применением нейролептических средств. В настоящее время ключевым требованием для антипсихотиков становится многомерное фармакологическое воздействие, обеспечивающее максимальную редукцию позитивных и аффективных нарушений, и одновременно коррекцию базисных негативных расстройств [33]. В детском возрасте достижение максимальной эффективности лекарственной терапии шизофрении наиболее актуально, так как чем выраженнее и дольше сохраняется психопатологическая симптоматика, тем больший период нормального развития вырезан из жизни ребенка, и тем глубже социальная и учебная дезадаптация, влекущая за собой вторичные депрессивные и постстрессовые расстройства.

Использование типичных нейролептиков как во взрослом, так и в детском возрасте в большинстве случаев оказывает влияние преимущественно на позитивные и в значительно меньшей степени на негативные расстройства [34]. При этом на когнитивные нарушения и задержку психического развития типичные антипсихотики практически не влияют, а известный седативный эффект типичных нейролептиков скорее приводит к усилению когнитивной дисфукнкции [35]. Атипичные нейролептики I поколения также не привели к прорыву в лечении шизофрении в детском возрасте, показав сравнимые результаты эффективности [36]. Учитывая многосторонний профиль Луразидона и успешность применения у взрослых, внедрение его в детскую психиатрию было весьма ожидаемым.

Опираясь на результаты исследований у взрослых, R. Findling и соавт. [37] изучили фармакокинетику Луразидона после однократной и многократной возрастающей дозы (20, 40, 80, 120 и 160 мг/сут). В этом многоцентровом открытом исследовании участвовали 105 амбулаторных пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (средний — 12,7 года). Из них с диагнозом «синдром дефицита внимания и гиперактивности с агрессивным поведением» — 78 (74%), «биполярное аффективное расстройство» — 19 (18%), «шизофрения» — 5 (5%), «синдром Туретта» — 2 (2%) и «расстройство аутистического спектра» — 1 (1%). Все пациенты получили как минимум 1 дозу Луразидона, 102 — прошли как минимум 1 полную оценку, 90 (86%) — все запланированные периоды лечения. Из-за побочных эффектов прекратили лечение 9 (8,6%) пациентов. Все больные были разделены на 4 возрастные группы (6—9, 10—12, 13—15 и 16—17 лет). Дозировка Луразидона повышалась последовательно, начиная с 20 мг/сут. После получения данных по фармакокинетике и переносимости дозировка последовательно повышалась (40, 80, 120 или 160 мг/сут). В результате исследования было показано линейное увеличение максимальной концентрации в крови Луразидона и 3 его активных метаболитов (Cmax) и величины AUC0-24 во всем диапазоне доз. Оценки наклона (95% ДИ) для исследуемого диапазона доз составляли 0,90 нг*ч/мл (0,74—1,06) для AUC0-24 и 0,70 нг/мл (0,52—0,87) для Cmax на 10-й или 12-й день. Авторы показали, что экспозиция Луразидона после многократного приема в детской и подростковой популяции была аналогична экспоззиции, наблюдаемой у взрослых. Влияние дозы на экспозицию 3 активных метаболитов Луразидона было линейным и сходным при однократном и многократном приемах препарата. Нежелательные явления были качественно аналогичны тем, о которых сообщалось у взрослых. Прекращение приема из-за побочных эффектов было дозозависимым, при этом дозы <120 мг/сут переносились лучше, чем более высокие дозы, особенно у детей младшего возраста.

В 2016 г. начались многоцентровые рандомизированные исследования безопасности, эффективности, переносимости Луразидона при шизофрении и биполярном расстройстве I типа в детском и подростковом возрасте.

В 6-недельном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании оценивались эффективность и безопасность Луразидона (40 и 80 мг/сут) при лечении шизофрении у подростков в возрасте 13—17 лет [38]. Для участия в исследовании были отобраны на основании строгих критериев 326 пациентов, которые случайным образом были распределены на три группы. Пациенты первой группы (n=108) получали 40 мг/сут Луразидона, второй (n=106) — 80 мг/сут, третьей (n=112) — плацебо. Исследование предусматривало двойное слепое назначение препарата.

В этом многоцентровом плацебо-контролируемом краткосрочном исследовании пациенты-подростки, получавшие Луразидон в фиксированных суточных дозах 40 и 80 мг, продемонстрировали статистически значимую редукцию симптомов шизофрении. В обеих группах, получавших Луразидон, отмечалось значительное улучшение по шкале PANSS по сравнению с группой плацебо, начиная с 1-й недели и во всех последующих посещениях, при этом улучшение не различалось в зависимости от возраста и было одинаковым в когортах пациентов младшего (13—15 лет) и старшего (16—17 лет) возраста. Также значительно большее улучшение по сравнению с плацебо было выявлено по шкале CGI-S. Кроме того, лечение обеими дозами луразидона было связано со значительным улучшением показателей функционирования и качества жизни.

Луразидон в целом хорошо переносился и мало влиял на вес, метаболические параметры и пролактин, аналогично данным по безопасности у взрослых пациентов с шизофренией. В общем из исследования выбыли 38,2% пациентов, из них 17,7% из группы плацебо, 11,1% из 1-й группы и 9,4% из 2-й группы. Из-за побочных эффектов прекратили прием препарата 8,0% пациентов из группы плацебо, 4,6% — из 1-й группы и 2,8% — из 2-й группы. Прекращение лечения в связи с недостаточным клиническим ответом было отмечено у 3,5% пациентов в группе плацебо, у 0,9% — в 1-й группе, у 1,9% — во 2-й группе. Неблагоприятным явлением, которое чаще всего приводило к прекращению лечения, было обострение шизофрении, которое отмечалось у 1,8% пациентов, получавших 40 мг/сут Луразидона, у 1,0% пациентов в группе, получавшей 80 мг/сут Луразидона, и у 5,4% пациентов в группе плацебо. Все другие побочные эффекты, приведшие к прекращению приема Луразидона (тревога, мысли об убийстве, гиперчувствительность, раздражительность и суицидальные мысли), наблюдались только у 1 пациента. Эффективность луразидона среди подростков была в целом сопоставима с эффективностью, наблюдаемой в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых с шизофренией [37].

В другом исследовании 271 пациент в возрасте от 13 до 17 лет, завершивший 6-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое лечение Луразидоном, был включен в 2-летнее открытое исследование с назначением гибкой дозы Луразидона от 20 до 80 мг/сут. Безопасность препарата оценивалась с помощью спонтанных сообщений, оценочных шкал, измерения массы тела, метаболических тестов и тестов на пролактин. Показатели эффективности включали общий балл по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS). В итоге было установлено, что 42,4% пациентов прекратили прием преждевременно, из них 10,7% — из-за побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (24,0%), тревога (12,9%), тошнота (12,5%), сонливость (12,2%) и ринофарингит (8,9%). Минимальные изменения наблюдались по метаболическим параметрам и пролактину. Среднее изменение массы тела по сравнению с исходным значением на 52-й и 104-й неделях составило +3,3 и +4,9 кг соответственно, что было близко к ожидаемому для соответствующего пола и возраста (+3,4 и +5,7 кг соответственно). Продолжающееся улучшение наблюдалось по общему баллу PANSS, при этом среднее изменение от исходного уровня составило –15,6 на 52-й неделе и –18,4 на 104-й неделе. Был сделан вывод, что у подростков с шизофренией длительное лечение Луразидоном оказывает минимальное влияние на массу тела, уровень липидов, гликемические индексы и пролактин, а уменьшение выраженности симптомов шизофрении наблюдается в течение всего периода (2 года) лечения Луразидоном [39].

C. Arango и соавт. [39] провели метаанализ с применением байесовской сети для оценки эффективности и переносимости Луразидона у подростков с расстройствами шизофренического спектра и выявили 13 рандомизированных контролируемых исследований, в которых Луразидон сравнивали с арипипразолом, азенапином, клозапином, оланзапином, палиперидоном, кветиапином, рисперидоном и зипрасидоном. На основании оценки по шкалам PANSS, CGI-S, было показано, что Луразидон был значительно более эффективен, чем плацебо, в отношении симптомов шизофрении. При анализе данных об изменении массы тела, прекращении лечения, наличии экстрапирамидных симптомов и акатизии было продемонстрировано, что дети и подростки, получающие Луразидон, не отличаюся по показателям прибавки массы тела от получающих плацебо. При этом при монотерапии Луразидоном были отмечены статистически значимо меньшие показатели прибавки массы тела по сравнению с оланзапином, кветиапином, рисперидоном, азенапином и палиперидоном. Вероятность отмены Луразидона была значительно ниже, чем у арипипразола, и сопоставима с другими нейролептиками. Частота экстрапирамидных симптомов и акатизии была сходной для Луразидона и других атипичных нейролептиков. В этом сетевом метаанализе атипичных нейролептиков при подростковой шизофрении Луразидон был связан с аналогичной эффективностью, меньшим набором веса и более низким риском отмены по всем причинам по сравнению с другими пероральными атипичными нейролептиками[40].

Сходные результаты были продемонстрированы J. Channing и соавт. [41], которые из 301 ссылки в интернете на применение Луразидона в детской популяции выбрали 12 исследований, на которые были указания в большем количестве источников. По результатам этих исследований был сделан вывод, что Луразидон значительно более эффективен, чем плацебо, и хорошо переносится при шизофрении и биполярном расстройстве у детей и подростков. Авторы привели свой клинический случай, в котором добились значительного улучшения у 14-летней девочки с психозом и нервной анорексией в анамнезе, не отвечавшей на предыдущую антипсихотическую терапию (оланзапин, рисперидон, арипипразол). При этом применялась более высокая доза Луразидона (148 мг/сут), которая хорошо переносилась.

Другим серьезным заболеванием, на которое направлен спектр терапевтической активности Луразидона, является депрессия. Поиск новых препаратов для лечения депрессивных расстройств в детском и подростковом возрасте является чрезвычайно актуальным в связи с высокой распространенностью, опережающей тенденции роста большинства психических расстройств, что сопровождается наибольшей выраженностью суицидального поведения и частотой суицидов, особенно в старшем подростковом возрасте [42, 43]. Так, установлено, что суицидальные попытки совершают от 25 до 50% из тех подростков, кто страдал аффективным расстройством, что во много раз превышает данные по общей популяции (0,6%) [44]. Депрессия является облигатным признаком для расстройств настроения, в первую очередь для биполярного расстройства. Эпидемиологическое исследование 56 103 детей и подростков, проведенное A. van Meter и соавт. [45], показало, что распространенность биполярных расстройств в молодом возрасте достигает 3,9%, а биполярного расстройства I типа — 0,6%. Важно отметить, что начало биполярного расстройства в детстве является предиктором более тяжелого течения в дальнейшем, с более выраженными когнитивными нарушениями и социальной дезадаптацией [46, 47].

Для оценки эффективности и безопасности Луразидона у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет при лечении биполярной депрессии было проведено 6-недельное многоцентровое, плацебоконтролируемое, рандомизированное исследование с двойным слепым назначением гибких доз Луразидона от 20 до 80 мг/сут [48]. В исследовании были рандомизированы 347 пациентов. Из них 175 получили как минимум 1 дозу Луразидона (средний возраст 14,2 года; средняя доза 33,6 мг/сут), 172 — плацебо (средний возраст 14,3 года). На 6-й нед лечения Луразидоном было отмечено статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо по общему баллу CDRS-R, CGI-S, а также показателей тревожности, качества жизни и общего функционирования. Исследование завершили полностью 92,0% получавших Луразидон, и 89,7% получавших плацебо. Частота выбытия из исследования в связи с побочными эффектами была одинаковой для обеих групп (1,7%). Наиболее частыми побочными эффектами Луразидона были тошнота и сонливость, при этом влияния на массу тела и метаболические параметры не отмечалось.

Для оценки эффективности и безопасности Луразидона при лечении биполярной депрессии у детей и подростков было проведено 104-недельное расширенное исследование [49]. В нем приняли участие 306 пациентов, завершивших 6-недельное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование [48]. Исследование проводилось с ноября 2013 г. по октябрь 2018 г. в 62 центрах в 11 странах (Болгария, Колумбия, Франция, Венгрия, Корея, Мексика, Филиппины, Польша, Россия, Украина и США).

Из 306 пациентов 195 (63,7%) завершили исследование на 52-й нед, а 168 (54,9%) — на 104-й неделе лечения. На 52-й нед среднее изменение CDRS от исходного уровня для всех пациентов составило –13,4 и –16,4, а на 104-й нед составило — 11,3 от показателей на 52-й нед. Из-за нежелательных явлений прекратил участие в исследовании 31 (10,1%) участник. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (23,9%), тошнота (16,4%) и сонливость (9,8%). Влияния на метаболические параметры или пролактин не отмечалось. Среднее изменение веса по сравнению с исходным значением составило +4,25 кг на 52-й нед (по сравнению с ожидаемым набором веса +3,76 кг) и +6,75 кг на 104-й нед (по сравнению с ожидаемым набором веса +6,67 кг). По результатам исследования были сделаны выводы о хорошей переносимости Луразидона у детей и подростков с биполярной депрессией в течение 2 лет лечения, а также о безопасности и эффективности с относительно низкими показателями отмены из-за побочных явлений при минимальном влиянии на массу тела, метаболические параметры или пролактин [49].

Как было отмечено выше, эти результаты были подтверждены в других исследованиях, которые показали, что Луразидон значительно более эффективен, чем плацебо, и хорошо переносится при биполярном расстройстве у детей и подростков [41].

Следует отметить, что с приобретением клинического опыта спектр психопатологических расстройств, при которых Луразидон оказывается эффективным, постоянно расширяется. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном M. Singh и соавт. [50], было обнаружено, что Луразидон эффективен в лечении детей и подростков с биполярной депрессией, в том числе при наличии субсиндромальных гипоманиакальных симптомов.

M. Colizzi и соавт. [51] описали 6 детей и подростков с устойчивым к лечению синдромом Туретта в возрасте 11—17 лет. Помимо основных проявлений, в этих случаях отмечались агрессивное поведение и навязчивые симптомы. До назначения Луразидона состояние оставалось без положительной динамики, несмотря на терапию как минимум двумя разными нейролептиками или нейролептиком в комбинации с антидепрессантом или антиконвульсантом. Через 30 дней после введения Луразидона в качестве дополнительной терапии к рисперидону или арипипразолу психопатологическая симптоматика статистически достоверно уменьшилась. Серьезных экстрапирамидных или метаболических побочных эффектов зарегистрировано не было в течение 4—6 мес наблюдения.

E. Lee и соавт. [52], изучив рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые испытания атипичных антипсихотиков (включая Луразидон) в популяции до 18 лет за 5 лет (2013—2017), отметили, что их использование у педиатрических пациентов стало более распространенным в последние годы. При этом спектр применения атипичных антипсихотиков постепенно расширяется, включая не только шизофрению, биполярное расстройство, но и расстройство Туретта, расстройства аутистического спектра, агрессивное поведение. При этом авторы подчеркнули, что имеется больше эмпирических данных об эффективности, переносимости, в том числе при длительной терапии, некоторых из рассмотренных антипсихотических препаратов.

H. Millard и соавт. описали клинический случай успешного применения Луразидона у ребенка 12 лет с атипичным аутизмом, сопровождающимся ауто- и гетероагрессией, гиперактивностью [53], что косвенно подтверждается в ряде систематических обзоров [54, 55].

Заключение

Таким образом, для психиатрии детского возраста приоритетной задачей является не только купирование психопатологической симптоматики, но и сохранение/восстановление когнитивного функционирования. Учитывая деструктивное влияние эндогенного процесса на развитие ребенка, снижение качества жизни и высокую степень социальной дезадаптации, наблюдаемые у подростков с шизофренией, существует очевидная потребность в мультимодальном профиле антипсихотика. Наиболее подходящими для решения данной задачи будут являться препараты, которые обладают активностью в отношении широкого спектра психопатологических расстройств, включая продуктивный, негативный, аффективный и когнитивный домены, имея при этом благоприятный профиль переносимости. Таким препаратом может справедливо считаться Луразидон, терапевтический профиль которого отвечает этим требованиям. Его назначение также позволяет избежать излишней полипрагмазии, особенно при выявлении у больного коморбидной депрессивной симптоматики. Низкая способность вызывать экстрапирамидные расстройства позволяет не использовать корректоры экстрапирамидных расстройств, которые сами по себе не являются безопасными для пациентов детского возраста средствами.

Как и многие атипичные антипсихотические препараты последних поколений, Луразидон эффективен в отношении продуктивных и негативных симптомов, однако является единственным из разрешенных в детском возрасте антипсихотиков, обладающим положительным влиянием на когнитивное функционирование пациента. Следует подчеркнуть, что выявленный при лечении шизофрении во взрослой популяции прокогнитивный эффект был отмечен и у детей [56], что особенно актуально для психиатрии детского возраста, ведь именно в этот возрастной период сохранение высокого функционирования является залогом дальнейшего благоприятного прогноза.

Отдельной важной задачей терапии шизофрении, начавшейся в детском возрасте, является предотвращение прогредиентного развития болезни, что преимущественно достигается длительной поддерживающей терапией, поэтому безопасность Луразидона при длительном применении, выявленная многими исследователями, позволяет использовать его высокую антирецидивную активность.

Широко известно, что в рамках расстройств шизофренического спектра в детском и подростковом возрасте может развиваться обсессивно-компульсивная, психопатоподобная, тревожная и депрессивная симптоматика. Особенно часто эти расстройства развиваются в структуре шизотипического расстройства, причем на инициальном периоде заболевания они могут являться ведущим проявлением основного заболевания [42]. Помимо этого, возможно развитие коморбидного аффективного заболевания [57], в частности риск развития большого депрессивного расстройства при шизотипическом расстройстве достигает 65% [58].

Учитывая имеющиеся описания эффективности Луразидона при психопатологических состояниях, не относящихся к зарегистрированным показаниям, представляется актуальным изучение возможности применения этого препарата при более широком круге психических заболеваний, особенно при шизотипическом расстройстве. Немаловажным является то, что в России Луразидон включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и перечень лекарственных препаратов для обеспечения отдельных категорий граждан, что значительно повышает доступность этого лекарственного средства в бюджетных медицинских учреждениях.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.