Липопротеид (а) (Лп (а)) представляет собой апоВ₁₀₀-содержащую (апоВ₁₀₀) липопротеидную частицу, подобную липопротеиду низкой плотности (ЛНП), с наличием дополнительного апобелка (а) (апо (а)), который ковалентно связан с молекулой апоВ₁₀₀ одной дисульфидной связью. В силу особенностей своей структуры Лп (а) может одновременно обладать проатерогенным, провоспалительным и протромбогенным потенциалом и, следовательно, повышать риск сердечно-сосудистых событий [1].

Во всем мире инсульт считается второй по частоте причиной смерти и одной из основных причин инвалидизации взрослого населения [2]. Ишемический инсульт составляет более 80% всех случаев инсульта и обусловлен закупоркой сосудов, кровоснабжающих головной мозг. Несмотря на современные стратегии лечения, риск повторных инсультов остается достаточно высоким в первые годы после первого эпизода [3]. Согласно наиболее часто используемой классификации, ишемический инсульт может быть обусловлен атеросклерозом крупных артерий, кардиоэмболией, окклюзией мелких артерий (лакунарный инсульт), другими (например, расслоение артерии) или неизвестными (криптогенный инсульт) причинами [4]. Артериальная гипертония, мерцательная аритмия, дислипидемия являются доказанными факторами риска ишемического инсульта. Имеющиеся данные о роли Лп (а) в развитии ишемического инсульта достаточно противоречивы.

Цель настоящего исследования — изучение связи Лп (а) с ишемическим инсультом атеротромботического генеза и стенозирующим атеросклерозом сонных артерий.

В одномоментное исследование были включены 490 пациентов (медиана возраста 60 лет, 53% мужчины) с наличием результатов инструментального обследования коронарных, сонных и артерий нижних конечностей, обратившихся в отдел проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Национального медицинского исследовательского центра кардиологии. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом НМИЦ кардиологии. До включения в исследование у всех пациентов было получено письменное информированное согласие. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации.

В зависимости от диагноза и результатов инструментального обследования пациенты были разделены на три группы: в 1-ю группу вошли 157 пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе, во 2-ю — 68 пациентов с изолированным стенозирующим (≥50%) атеросклерозом сонных артерий без значимого поражения коронарных артерий и артерий нижних конечностей, в контрольную — 265 пациентов без стенозирующего атеросклероза коронарных, сонных и артерий нижних конечностей и отсутствием в анамнезе сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт или инфаркт миокарда.

Критериями невключения являлись фибрилляция и трепетание предсердий, острый коронарный синдром, инфекционно-воспалительные заболевания в предшествующие 3 мес; хроническая болезнь почек IV или V стадии; системные заболевания соединительной ткани; выраженная дисфункция щитовидной железы (уровень тиреотропного гормона в 2 раза меньше нижней границы нормы или в 2 раза больше верхней границы нормы); острый гепатит, цирроз печени; хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса; применение лекарственных средств, влияющих на уровень Лп (а) (ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексинового типа 9, никотиновая кислота).

В 1-й группе стенозирующий атеросклероз сонных артерий был выявлен у 99 (63%) больных, ишемическая болезнь сердца (ИБС) — у 96 (61%), атеросклероз периферических артерий — у 44 (28%). Инфаркт миокарда в анамнезе имели 64 (41%) больных. Пациенты с ИБС, инфарктом миокарда и атеросклерозом артерий нижних конечностей не были включены во 2-ю группу. Операции реваскуляризации сонных артерий были ранее проведены 47 (30%) больным с ишемическим инсультом.

В сыворотке крови всех пациентов определяли уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) ферментативным колориметрическим методом на анализаторе Аrchitect C-8000 («Аbbott», США), уровень Лп (а) — методом иммуноферментного анализа [5]. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) рассчитывали по формуле Фридвальда [6], корригированный уровень ХС ЛНП — по модифицированной формуле Фридвальда [7]:

где ХС ЛНП_корр — уровень ХС ЛНП, рассчитанный с учетом концентрации ХС в частице Лп (а).

Данные представлены как медиана [25-й; 75-й перцентиль] или 95% доверительный интервал (ДИ), сравнение показателей выполнено с использованием тестов Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса, а также точного критерия Фишера. Для оценки значимости связи изучаемых параметров применяли метод Спирмена, рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95% Д.И. Пороговое значение Лп (а) и возраста, определение их чувствительности и специфичности получено при построении кривых операционных характеристик (ROC-анализ). Многофакторный анализ выполняли методом логистической регрессии, в модель вводили факторы риска, продемонстрировавшие связь с ишемическим инсультом при однофакторном корреляционном анализе с учетом отсутствия внутренних корреляций между параметрами. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

В 1-й группе по сравнению с контролем было больше мужчин, средний возраст больных был выше, пациенты чаще курили, страдали артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа (табл. 1).

Концентрация Лп (а) была значимо выше у больных с ишемическим инсультом при сравнении с контрольной группой: 24 [9; 48] против 13 [5; 27] мг/дл соответственно (p<0,01) (рис. 1).

Гиперлипопротеидемия (а) (гиперЛп (а)) (Лп (а) ≥30 мг/дл) наблюдалась чаще у больных с инсультом, чем в контрольной группе: 43% против 22% (p<0,01) (рис. 2).

При построении кривых операционных характеристик возраст старше 55 лет был связан с ишемическим инсультом (площадь под кривой 0,73; 95% ДИ 0,68—0,77; p<0,001). По результатам логистического регрессионного анализа с включением в модель возраста, пола, артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа, статуса курения и концентрации Лп (а), гиперЛп (а) сохраняла связь с ишемическим инсультом (табл. 2).

Уровень Лп (а) был выше у больных 2-й группы при сравнении с контрольной группой: 20 [8; 55] и 13 [5; 27] мг/дл соответственно (p=0,04). ГиперЛп (а) была выявлена у 40% больных 2-й группы (в контрольной группе — у 22% пациентов, p<0,01) и была ассоциирована с наличием изолированного каротидного атеросклероза с ОШ 2,3 (95% ДИ 1,3—4,0; p<0,01). По результатам логистического регрессионного анализа, гиперЛп (а) (ОШ=1,9; 95% ДИ 1,1—3,4; p=0,03) наряду с возрастом и артериальной гипертонией была связана с изолированным каротидным атеросклерозом.

Среди больных с изолированным стенозирующим атеросклерозом сонных артерий 16 (24%) пациентов перенесли ишемический инсульт. Концентрация Лп (а) у этой категории пациентов была выше — 36 [20; 59] мг/дл, чем у пациентов с изолированным каротидным атеросклерозом без инсульта — 15 [7; 54] мг/дл (р=0,04) (рис. 3).

Первые клинические данные о связи Лп (а) с ишемическим инсультом были опубликованы в середине 1980-х годов [8, 9]. Так, в исследовании, проведенном в Австрии [8], было показано, что у 12 больных с ишемическим инсультом в анамнезе медиана уровня Лп (а) составила 21 мг/дл, тогда как у 18 пациентов без инсульта — 13 мг/дл (p<0,001). Результаты другого исследования [9] продемонстрировали, что концентрация Лп (а) была значимо выше у 46 пациентов (средний возраст 54±10 лет, 70% мужчин), перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт, чем у 37 здоровых (средний возраст 55±8 лет, 70% мужчин) (p<0,01). Кроме того, было выявлено, что уровень Лп (а) значимо не различался у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями при сравнении с 28 пациентами с ИБС, перенесшими инфаркт миокарда в анамнезе (средний возраст 53±8 лет, 64% мужчин). Таким образом, было установлено, что Лп (а) является фактором риска не только ИБС и инфаркта миокарда, но также цереброваскулярных заболеваний. Однако первое крупное проспективное исследование дало отрицательные результаты — по данным субанализа Physiciаns’ Heаlth Study [10], проведенного в США, при проспективном наблюдении около 15 000 здоровых мужчин европеоидной расы среднего возраста в течение 7,5 года не было выявлено связи исходной концентрации Лп (а) с развитием инсульта. За время наблюдения было зарегистрировано 198 случаев инсульта (155 ишемических, 35 геморрагических, 8 недифференцированных), медиана Лп (а) составила 9 мг/дл у пациентов как с инсультом, так и без него (p=0,7). Результаты последующих наблюдений как в одномоментных, так и нескольких проспективных исследованиях также не позволили сделать однозначные выводы. По данным проспективного исследования с участием 27 791 здоровых женщин [11], отношение рисков (ОР) таких сердечно-сосудистых осложнений (ССО), как нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, реваскуляризация коронарных артерий и сердечно-сосудистая смерть, составило 1,5 (95% ДИ 1,2—1,8; p<0,001) у пациентов с уровнем Лп (а) более 44 мг/дл по сравнению с женщинами с Лп (а) менее 3 мг/дл за 10 лет наблюдения. При дальнейшем увеличении концентрации Лп (а) ОР ССО также возрастало: 1,7 (95% ДИ 1,4—2,0) при уровне Лп (а) более 70 мг/дл, 1,9 (95% ДИ 1,5—2,3) при уровне Лп (а) более 83 мг/дл и 2,0 (95% ДИ 1,3—3,0) при уровне Лп (а) более 131 мг/дл. При отдельном анализе было установлено, что ОР ишемического инсульта при концентрации Лп (а) выше 44 мг/дл составило 1,9 (95% ДИ 1,3—2,7; p<0,01) по сравнению с пациентами с Лп (а) менее 3 мг/дл [11]. В британском популяционном исследовании [12] у 18 720 пациентов (средний возраст 59 лет, 45% мужчины) в течение 212 981 человеко-лет было зарегистрировано 752 случая инсульта (284 ишемических, 122 геморрагических, 247 недифференцированных). Уровень Лп (а) не был ассоциирован с ишемическим, геморрагическим или недифференцированным инсультом, однако была установлена связь Лп (а) с новыми случаями ИБС и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей [12]. По данным метаанализа с участием 90 904 пациентов, в котором рассматривали 5029 зарегистрированных случаев инсульта, повышенный уровень Лп (а) был ассоциирован с инсультом с ОШ 1,4 (95% ДИ 1,3—1,6) в одномоментных исследованиях и ОР 1,3 (95% ДИ 1,1—1,6) в проспективных исследованиях [13]. Интересен тот факт, что у пациентов до 55 лет ОШ инсульта составило 1,9 (95% ДИ 0,9—4,4), ОР 1,4 (95% ДИ 1,1—1,8), тогда как у пациентов старше 55 лет — ОШ 1,4 (95% ДИ 1,2—1,5), ОР 1,1 (95% ДИ 0,8—1,6) в одномоментных и проспективных исследованиях соответственно [13].

Результаты настоящего исследования показали, что повышенный уровень Лп (а) имеет значимую связь с ишемическим инсультом. ГиперЛп (а) встречалась в 2 раза чаще у больных с ишемическим инсультом по сравнению с пациентами контрольной группы. По данным исследования S. Tsimikаs [1], примерно 2,5 млрд человек во всем мире имеют концентрацию Лп (а) выше 30 мг/дл. В результате активного изучения Лп (а) становится все более очевидным, что гиперЛп (а) является значимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и нуждается в разработке подходов для ее коррекции [14]. Значение уровня Лп (а) как независимого предиктора ССО должно приниматься во внимание при разработке алгоритмов по ведению таких больных. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза, определение концентрации Лп (а) показано пациентам с ранним развитием ИБС, семейной гиперхолестеринемией, семейным анамнезом ранней ИБС и/или повышенного уровня Лп (а), прогрессирующим течением ИБС на фоне оптимальной гиполипидемической терапии, 10-летним риском фатальных ССО более 5% по шкале SCORE [15]. В рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по первичной профилактике ССЗ также отмечено, что измерение уровня Лп (а) показано пациентам с семейным анамнезом раннего развития ССЗ [16]. Согласно Российским рекомендациям VI пересмотра по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена, с целью профилактики и лечения атеросклероза Лп (а) следует использовать для рестратификации риска [17]. В настоящем исследовании у 43% больных с ишемическим инсультом была выявлена гиперЛп (а), что доказывает важность и необходимость измерения этого показателя у пациентов с высоким и очень высоким риском развития ССЗ. Концентрация Лп (а) определяется генетически, обусловлена геном LPА и значимо не меняется на протяжении всей жизни [18]. Таким образом, однократного определения уровня Лп (а) достаточно для прогнозирования риска развития ССЗ. При этом Лп (а) является фактором риска ССЗ и ССО независимо от уровня ХС ЛНП. Недавние исследования показали связь повышенного уровня Лп (а) с резидуальным риском независимо от целевых уровней ХС ЛНП. В исследовании АIM-HIGH [19] у пациентов, достигших уровня ХС ЛНП 1,7 ммоль/л и Лп (а) выше 50 мг/дл, риск таких ССО, как смерть, инфаркт миокарда, операции реваскуляризации, был на 89% выше по сравнению с пациентами с аналогичным уровнем ХС ЛНП и Лп (а) менее 50 мг/дл. По данным исследования JUPITER [20], пациенты, достигшие ХС ЛНП 1,4 ммоль/л, с концентрацией Лп (а) более 21 мг/дл имели риск ССО на 71% выше по сравнению с пациентами c Лп (а) менее 21 мг/дл. Исследование LIPID [21] показало, что у пациентов с уровнем ХС ЛНП 2,9 ммоль/л и Лп (а) 74 мг/дл и более риск ССО выше на 23% по сравнению с пациентами с Лп (а) менее 74 мг/дл и аналогичным уровнем ХС ЛНП. В настоящем исследовании уровень ХС ЛНП был достоверно ниже у пациентов с инсультом по сравнению с контрольной группой, что объясняется более частым применением статинов в группе с инсультом.

Также в настоящем исследовании была установлена связь Лп (а) с атеросклерозом сонных артерий. Было выявлено, что гиперЛп (а) у пациентов с атеросклерозом сонных артерий встречается в 2 раза чаще, чем у пациентов без стенозирующего атеросклероза. В настоящей работе впервые продемонстрировано, что в группе больных с изолированным стенозирующим атеросклерозом сонных артерий концентрация Лп (а) достоверно выше у пациентов, перенесших ишемический инсульт в анамнезе, чем у больных с изолированным стенозирующим атеросклерозом сонных артерий без инсульта. Интересен тот факт, что различий по другим факторам риска атеросклероза между подгруппами выявлено не было.

ГиперЛп (а) ассоциирована с ишемическим инсультом и стенозирующим атеросклерозом сонных артерий. Показано, что при изолированном стенозирующем атеросклерозе сонных артерий медиана концентрации Лп (а) была значимо выше у больных с ишемическим инсультом в анамнезе, чем у больных без инсульта. Возникает необходимость в проведении рандомизированных исследований по применению средств, снижающих уровень Лп (а), для борьбы с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Разработка новых лекарственных средств, способных снижать уровень Лп (а), остается актуальной задачей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The аuthors declаre no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Тмоян Н.А. — https://orcid.org/0000-0002-3617-9343

Ежов М.В. — https://orcid.org/0000-0002-1518-6552

Афанасьева О.И. — https://orcid.org/0000-0001-8909-8662

Клесарева Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-0682-8699

Афанасьева М.И. — https://orcid.org/0000-0002-5725-3805

Балахонова Т.В.— https://orcid.org/0000-0002-7273-6979

Покровский С.Н.— https://orcid.org/0000-0001-5944-6427

Автор, ответственный за переписку: Тмоян Нарек Арамаисович — e-mаil: ntmoyаn@gmаil.com