По данным популяционных исследований, депрессия встречается у 10—30% пожилых людей [1—3]. Депрессивные расстройства в позднем возрасте оцениваются как одна из главных причин «бремени» современного общества, связанного с психическими заболеваниями, являясь одной из основных причин суицидов и второй по значимости причиной инвалидизации [4]. Важно подчеркнуть, что депрессии у лиц позднего возраста сопровождаются не только ухудшением качества жизни больных, но и утяжелением течения коморбидной соматической патологии, повышением риска смертности и развития деменции [5—7].

Эффективность антидепрессивной терапии в позднем возрасте до сих пор остается ниже, чем у лиц молодого и среднего возраста [8]. Психофармакотерапия поздних депрессий сопровождается повышенным риском нежелательных явлений, замедленным развитием терапевтического ответа и более низким качеством терапевтической ремиссии. Неполные терапевтические ремиссии в старости встречаются в 2—3 раза чаще, чем в среднем возрасте, повышаясь до 72% у пациентов старше 70 лет по сравнению с частотой 54% в предстарческом возрасте [9]. В свою очередь, неполные ремиссии сопровождаются повышением риска рецидивирования и суицидального риска [10, 11].

По данным ряда исследований [12—15], антидепрессанты нового поколения (СИОЗС, СИОЗСН и др.) обнаруживают относительно большую безопасность при лечении пожилых больных, однако их эффективность составляет всего 44,4%.

Как известно, процессы старения сопровождаются формированием разной степени выраженности церебральных изменений сосудистого или нейродегеративного генеза, которые рассматриваются как одна из важнейших причин ухудшения эффективности и переносимости антидепрессивной терапии, при этом особое значение придается подкорковым изменениям белого вещества мозга префронтальных и височных областей [16—18]. Ряд исследователей выделяют в качестве предиктора низкого терапевтического ответа при депрессиях позднего возраста наличие сочетанного поражения подкоркового белого вещества мозга и уменьшения объема гиппокампа и передней поясной извилины [19—21].

У пожилых больных с депрессией при нейропсихологическом обследовании выявляются когнитивные расстройства разной степени выраженности, своевременная диагностика которых важна для подбора наиболее адекватной антидепрессивной терапии. F. Panza и соавт. [22] указывают на обратимость когнитивных расстройств у большинства депрессивных пожилых больных при достижении терапевтической ремиссии и, наоборот, при отсутствии адекватной антидепрессивной терапии когнитивные расстройства обнаруживают тенденцию к прогрессированию и даже развитию деменции. Именно пожилые больные с депрессией, имеющие когнитивные расстройства, отличаются замедленным формированием терапевтического ответа, повышением риска развития лекарственных осложнений, тенденцией к затяжному течению депрессивных фаз и ухудшением качества ремиссий [23].

По мнению Y. Shirayama и соавт. [24], одну из ведущих ролей в патогенезе депрессий играют нейротрофические факторы — регуляторные белки нервной ткани.

В исследованиях последних десятилетий была выявлена прямая связь между уровнем нейротрофинов и депрессией [25].

В связи с изложенным весьма целесообразным представляется включение в схему антидепрессивной терапии препаратов, обладающих мультимодальным (нейропротективным, нейротрофическими, метаболическим) механизмом действия. К таким препаратам с доказанными нейропротективными, нейротрофическими и нейрометаболическими свойствами относятся церебролизин и карницетин.

Церебролизин уже в течение нескольких десятилетий применяется в клинической практике для лечения острых состояний после перенесенной черепно-мозговой травмы, хронической цереброваскулярной недостаточности, ишемического инсульта, деменций различного генеза: сосудистого, сочетанного альцгеймерово-сосудистого генеза, деменции вследствие болезни Альцгеймера.

Церебролизин обладает мультимодальным влиянием на головной мозг, в том числе антиапоптотической активностью, стимуляцией нейропластичности и усилением нейрогенеза [26]. В ряде отечественных и зарубежных работ показана эффективность церебролизина при лечении у больных с мягкой-умеренной деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера [27—29]. Имеются убедительные данные об успешном применении церебролизина в сочетании с антидепрессивной терапией при лечении эндогенных депрессий [30, 31].

Доказанной мультимодальной активностью обладает также отечественный препарат на основе ацетил-L-карнитина (АЛК) — карницетин. Доказано, что АЛК восстанавливает нарушенный клеточный энергетический метаболизм, оказывает нейропротективное действие, является источником ацетилхолина и L-глутамата [32, 33]. АЛК принимает участие в метаболизме фосфолипидов, в обеспечении активности нейрогормонов, нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов, в энергообмене мозговой ткани [34, 35]. В настоящее время у АЛК установлены антидепрессивные компоненты терапевтического действия, хотя патогенетический механизм антидепрессивного эффекта АЛК еще не вполне понятен. Предполагаются следующие возможные патофизиологические механизмы антидепрессивного действия АЛК: нейропластическое воздействие на области мозга, задействованные в развитии депрессии, стимулирование продукции нейротрофических факторов мозга и усиление связывания глутамата [36—38].

Доказанные как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях нейропротективные, прокогнитивные и антидепрессивные свойства церебролизина и карницетина представляются перспективным направлением в разработке методов повышения антидепрессивной терапии в позднем возрасте.

Цель настоящего исследования — сравнительная оценка эффективности и безопасности антидепрессивной монотерапии венлафаксином и комбинированной терапии венлафаксином в сочетании с одним из нейропротективных препаратов — церебролизином или карницетином при лечении депрессий у больных пожилого и старческого возраста в условиях психиатрического стационара. Дополнительной целью исследования являлась сравнительная оценка эффективности разных нейропротекторов, применявшихся в комбинированной терапии поздних депрессий.

Материал и методы

В исследование были включены две группы больных из когорты госпитализированных в геронтопсихиатрическое отделение пациентов с легкой и умеренной депрессией (по классификации МКБ-10) в возрасте 60 лет и старше. Эти группы были сопоставимы по основным демографическим и клиническим характеристикам. Обе группы в течение 8 недель получали антидепрессивную монотерапию венлафаксином (21 больной) или комбинированную терапию тем же антидепрессантом, но в сочетании с церебролизином или карницетином (40).

Оценка состояния больных проводилась до начала лечения, на 28-й и 56-й дни терапии с использованием стандартизированных шкал: депрессивной шкалы Гамильтона (HAMD-17), шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HARS), краткого теста для оценки когнитивного статуса (MMSE) и теста запоминания 10 слов.

В качестве критериев эффективности рассматривались изменение среднегруппового суммарного балла шкалы депрессии HAMD-17 и шкалы тревоги HARS, число респондеров в разных терапевтических группах, а также качество выхода пациентов из депрессивного эпизода. К респондерам относили больных с редуцированием депрессивной симтоматики на 50% и более по суммарной оценке шкалы HAMD-17 по сравнению с исходной. Качество выхода из депрессивного эпизода расценивали: как полную ремиссию — при суммарной оценке состояния по шкале HAMD-17 после лечения в ≤7 баллов, как неполную ремиссию — при суммарной оценке в 8—15 баллов и как легкий депрессивный эпизод — при оценке от 16 до 21 балла [39]. Состояние когнитивного функционирования пациентов оценивалось по изменению суммарного балла MMSE и теста запоминания 10 слов на 28-й и 56-й дни лечения по сравнению с исходной оценкой.

Статистический анализ результатов проводился непараметрическими методами сравнения различий в программе Statistica 10,0 for Windows. Для сопоставления двух групп по количественным признакам использовались непараметрические методы статистического анализа — критерий Вилкоксона для связанных групп.

Общая группа больных состояла из 61 больного, 13 (21,3%) мужчин и 48 (78,9%) женщин в возрасте 60 лет и старше (средний 67,3±6,0 года) (табл. 1).

В соответствии с диагностической оценкой по классификации МКБ-10 у 5 (8,2%) больных диагностирован однократный депрессивный эпизод, у 41 (62,2%) больного — депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и у 15 (24,6%) больных — в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) (табл. 2). У 49 (80,4%) больных депрессия соответствовала депрессивному эпизоду средней степени тяжести, у 12 (19,6%) — легкому депрессивному эпизоду. Оценка среднегрупповой выраженности депрессии по шкале депрессии Гамильтона к началу исследования составляла 23,5±2,6 баллов. По шкале тревоги Гамильтона среднегрупповая оценка составляла 19,52±3,82 баллов. Оценка когнитивного функционирования большинства больных соответствовал возрастной норме, среднегрупповая оценка по шкале MMSE составляла 26,78±1,90 баллов.

Первая группа больных из 21 пациента, состоявшая из 4 мужчин и 17 женщин (19,1 и 80,9%), была пролечена в течение 8 недель антидепрессивной монотерапией венлафаксином. Вторая группа — 40 больных, 9 мужчин и 31 женщина (22,5 и 77,5%), получали комбинированную терапию венлафаксином в сочетании с церебролизином (20 человек) или карницетином (20 человек). Группы были сопоставимы по ряду демографических и клинических характеристик (см. табл. 1, 2).

Таблица 1. Социо-демографическая характеристика больных 1-й и 2-й групп

Таблица 2. Сравнительная клиническая характеристика больных, пролеченных моно- и комбинированной терапией

Венлафаксин в обеих группах применялся в дозе 75—150 мг/сут в два приема. Церебролизин назначался инфузионно: 20 в/в капельных инфузий в дозе 20,0 мл в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия. Карницетин назначали в течение всего курса терапии (8 нед) в дозе 1000 мг/сут (по 2 капсулы два раза в день).

Результаты

Полностью курс терапии завершили 59 из 61 больного. Двое больных были досрочно исключены из терапевтической программы: в одном случае на 28-й день монотерапии венлафаксином из-за ухудшения психического состояния (усиление тревоги и двигательного беспокойства), в другом случае — в середине второго месяца комбинированной антидепрессивной терапии из-за отсутствия положительной динамики состояния.

В обеих группах больных к окончанию курсовой терапии установлена значимая редукция психопатологических расстройств, однако имелись существенные межгрупповые различия в скорости наступления терапевтического ответа и качестве выхода из депрессии. К 28-му дню терапии в 1-й группе средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился с 24,23 до 14,28 баллов (p<0,001), а к окончанию курса лечения — до 9,65 баллов. Во 2-й группе через месяц терапии средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился с 23,12 до 8,62 баллов (p<0,001), а к окончанию лечения — до 5,84 баллов (p<0,01) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика средних суммарных показателей выраженности симптомов депрессии по шкале HAMD-17 (в баллах) у больных 1-й и 2-й групп.

Достоверность различий между группами: ^† — p<0,01; достоверность различий внутри группы: ** — p<0,001.

Таким образом, антидепрессивную терапию в обеих терапевтических группах следует рассматривать как эффективную. Вместе с тем в группе комбинированной терапии показатели эффективности лечения, оцениваемые по шкале HAMD-17, оказались значимо более высокими (p<0,01), чем в группе монотерапии как через месяц лечения, так и к окончанию терапевтического курса: в группе комбинированной терапии среднегрупповая оценка по шкале HAMD-17 снизилась через месяц лечения на 62,78%, а к окончанию терапии — на 74,50%, тогда как в группе монотерапии снижение оценки соответственно составило 41,68 и 60,09%.

Достоверный анксиолитический эффект терапии, оцениваемый по изменению среднего суммарного показателя по шкале HARS, в обеих терапевтических группах установлен уже к 28-му дню лечения с дальнейшей редукцией тревожных расстройств к окончанию терапии (рис. 2). Сравнительная динамика оценки тревожного компонента в структуре депрессии обнаружила более быстрый и выраженный эффект в группе комбинированной терапии: статистически значимые межгрупповые различия отмечались как к 28-му дню лечения, так и к окончанию терапии: среднегрупповая оценка редукции тревожных расстройств к 28-му дню лечения составила в 1-й и 2-й группах соответственно 42,72 и 62,01% (p<0,001), а к 56 дню — 60,05 и 75,90% (p<0,05).

Рис. 2. Динамика средних суммарных показателей выраженности симптомов тревоги по шкале тревоги HARS (в баллах) у больных 1-й и 2-й групп.

Достоверность различий между группами: ^† — p<0,01; достоверность различий внутри группы: ** — p<0,001.

Эффективность терапии, оцениваемая по доле пациентов, ответивших на лечение, также значимо отличалась в терапевтических группах. К 28-му дню лечения 82,5% больных, получавших комбинированную терапию, были оценены как ответившие, а к окончанию лечения их доля повысилась до 87,5%. В группе монотерапии соответствующие показатели составили 61,9 и 76,19%.

Качество выхода из депрессий также оказалось лучшим у пациентов, пролеченных комбинированной терапией: уже к 28-му дню лечения в группе комбинированной терапии 27,5% пациентов достигли уровня полной терапевтической ремиссии, тогда как в группе монотерапии доля таких пациентов составила только 9,5%. Ремиссия с резидуальными депрессивными расстройствами отмечалась почти у половины больных 1-й группы (47,6%) и у 62,5% — 2-й группы. У 38,1% больных 1-й группы через месяц лечения сохранялась легкая депрессия, а у 4,8% — депрессия средней тяжести. Во 2-й группе через месяц лечения только у 10% больных сохранялась легкая депрессия.

К окончанию курса лечения в группе комбинированной терапии 77,5% пациентов достигли уровня полной терапевтической ремиссии, тогда как в группе монотерапии доля таких пациентов оказалась в 4 раза меньшей (19,04%). У большинства же больных из группы монотерапии отмечалась ремиссия с резидуальными расстройствами — 76,19%, тогда как в группе комбинированной терапии — лишь у 15% пациентов. Однако все же у 5% больных из группы комбинированной терапии к окончанию лечения сохранялась легкая депрессия.

Оценивая результативность применявшихся терапевтических подходов к лечению депрессий у пожилых пациентов стационара, следует признать, что при применении комбинированной антидепрессивной терапии как быстрота наступления терапевтического ответа, так и качество достигнутой терапевтической ремиссии оказались лучшими по сравнению с эффектом антидепрессивной монотерапии.

Динамика когнитивного функционирования, оцениваемая с помощью ряда психометрических тестов, также обнаружила улучшение состояния когнитивных функций пациентов в обеих терапевтических группах. Однако к 28-му дню лечения различия показателей среднегрупповой оценки по шкале MMSE по сравнению с исходной оценкой достигли уровня статистической значимости лишь в группе комбинированной терапии. К окончанию терапевтического курса когнитивное функционирование больных значимо улучшились в обеих терапевтических группах, но улучшение когнитивного функционирования быстрее произошло в группе комбинированной терапии (рис. 3). Средняя степень улучшения по шкале MMSE к 28 дню лечения в группе комбинированной терапии оказалась в 2 раза выше по сравнению с группой монотерапии (соответственно 7,32 и 3,56%; p<0,001). К окончанию лечения улучшение когнитивной деятельности по шкале MMSE также было более выражено (p<0,001) в группе комбинированной терапии (7,98 и 4,32% соответственно). Таким образом, антидепрессивная терапия пожилых пациентов сопровож-далась улучшением показателей когнитивной деятельности в обеих группах, однако значимо более быстрое и выраженное улучшение когнитивного функционирования отмечалось в группе больных, получавших комбинированную терапию.

Рис. 3. Изменение средних суммарных оценок теста MMSE (в %) к 28 и 56 дням лечения у больных 1-й и 2-й групп.

Достоверность различий между группами: ^† — p<0,01.

По тесту запоминания 10 слов также отмечалась положительная динамика среднегрупповых оценок к окончанию терапии, независимо от вида применявшейся антидепрессивной терапии. Улучшение показателей по этому тесту оказалось несколько лучшим в группе комплексной терапии по сравнению с монотерапией (соответственно 18,33 и 12,36%), однако различия не достигали степени статистической достоверности.

В работе был также проведен сравнительный анализ терапевтической эффективноти разных видов применявшейся комплексной терапии. Сравнение проводилось по основным оценочным шкалам в подгруппах, получавших антидепрессивную терапию с добавлением церебролизина (1-я подгруппа) или с добавлением карницетина (2-я подгруппа).

Хотя в 1-й подгруппе церебролизин применяли только в течение первых 4 нед, а в дальнейшем больные получали антидепрессивную монотерапию, а во 2-й подгруппе пациенты лечились в течение 2 мес антидепрессантом и карницетином, мы сочли необходимым сравнить состояние больных в обеих подгруппах не только через месяц, но и через 2 мес терапии.

При сравнительном анализе терапевтической динамики у больных, получавших церебролизин и карницетин в рамках комбинированной терапии, к 28-му дню терапии не было выявлено статистически значимых различий ни по одной из оценочных шкал. Однако к окончанию курса лечения были установлены статистически достоверные межгрупповые различия по шкале HAMD-17 между применявшимися видами комбинированной терапии в пользу карницетина. У больных, пролеченных с применением карницетина, средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился с 24,05 до 4,55 баллов со средней степенью улучшения по сравнению с начальной оценкой на 80,8%, тогда как в подгруппе с применением церебролизина к окончанию лечения средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился с 22,2 до 7,21 баллов, а средняя степень улучшения по сравнению с начальной оценкой составила 67,87% (рис. 4).

Рис. 4 Терапевтическая динамика средних суммарных показателей выраженности симптомов депрессии по шкале HAMD-17 (в баллах) у больных 1-й и 2-й подгрупп.

Достоверность различий между подгруппами: ^† — p<0,05; достоверность различий внутри группы: ** — p<0,001.

Межгрупповые различия в динамике тревожных расстройств, оцениваемых по шкале HARS, обнаружились только к окончанию терапевтического курса, терапевтический эффект по этому показателю был более выражен в терапевтической подгруппе карницетина (рис. 5). Средний суммарный балл по шкале HARS снизился с 18,55 до 2,75 баллов т.е. на 85,28% по сравнению с исходной оценкой, а в 1-й подгруппе больных к окончанию лечения средний суммарный балл по шкале HARS снизился с 19,15 только до 6,52 балла со средней степенью улучшения по сравнению с исходной оценкой в 66,03%.

Рис. 5. Терапевтическая динамика средних суммарных показателей выраженности симптомов тревоги по шкале тревоги HARS (в баллах) у больных 1-й и 2-й подгрупп.

Достоверность различий между подгруппами: ^† — p<0,05; достоверность различий внутри группы: ** — p<0,001.

При анализе показателей когнитивных шкал на протяжении терапевтического курса статистически значимых различий между разными видами комбинированной терапии не было установлено.

Результаты проведенного исследования показали хорошую переносимость проводившейся терапии. Серьезных нежелательных явлений (НЯ) не было ни в одной из групп. Нежелательные явления легкой и средней степени тяжести были зарегистрированы у 15 пациентов, т.е. у 25% из всех пролеченных больных. Из них у 5 человек наблюдалось одно нежелательное явление, у 10 — два и более. Необходимо отметить, что НЯ чаще отмечались в группе больных, получающих монотерапию венлафаксином (у 7 из 21 больных, т.е. в 33%). В подгруппе больных, получающих комплексную терапию, НЯ отмечались у 8 (20%) из 40 больных: у 3 больных на терапии венлафаксином в сочетании с церебролизином и у 5 больных на терапии венлафаксином в сочетании с карницетином.

Досрочно курс терапии был прекращен у 2 пациентов: 1 больной получал монотерапию венлафаксином и 1 — терапию венлафаксином в сочетании с церебролизином. В обоих случаях прекращение лечения было обусловлено недостаточной эффективностью терапии. В первом случае на второй неделе терапии у пациентки, принимавшей венлафаксин, отмечалось усиление тревоги, внутреннего напряжения и тремора пальцев рук. Во втором случае у пациента, получавшего комплексную терапию венлафаксином в сочетании с церебролизином, наблюдалось усиление сомато-вегетативных проявлений тревоги (чувство жара, потливости и головные боли). Несмотря на то что указанные расстройства не выходили за пределы средней степени тяжести, пациенты тяготились своим состоянием и попросили заменить антидепрессант. Побочные эффекты, возникшие в ходе исследования у остальных больных, были расценены как легкие, они возникали преимущественно в начале лечения (на первой—второй неделе). Среди них наиболее часто встречались нарушения: повышение артериального давления, усиление тревоги, тахикардия, головные боли, ортостатизм, гипергидроз, тремор и головокружение (табл. 3). В одном случае, на 28-й день терапии венлафаксином был зарегистрирован незначительный тромбоцитоз, квалифицированный как клинически незначимый.

Таблица 3. Частота НЯ в разных терапевтических подгруппах

У одной пациентки, получавшей комплексную терапию венлафаксином в сочетании с карницетином, через 1 мес терапии отмечено усиление тревоги, цефалгий, внутреннего напряжения, что потребовало снижения дозировки принимаемого антидепрессанта. После этого НЯ редуцировалось и больная успешно завершила терапевтический курс, достигнув полной терапевтической ремиссии. Каких-либо специфических НЯ у пролеченных больных выявлено не было, а отмеченные нарушения в большинстве случаев оценивались как усиление уже имевшихся у пациентов к началу лечения сомато-вегетативных симптомов.

Таким образом, результаты исследования показали более высокую эффективность и безопасность комбинированной антидепрессивной терапии (с включением препаратов с нейрометаболическим, нейротропротективным и нейротрофическим действием) по сравнению с монотерапией антидепрессантом, что подтверждено статистически значимыми различиями между группами по основным оценочным шкалам.

При сравнительном анализе эффективности разных видов комбинированной терапии с использованием для аугментации антидепрессивной терапии церебролизина или карницетина статистически значимые различия в пользу карницетина были установлены только к окончанию терапевтического курса.

Такие различия могли быть связаны и с большей длительностью проведения терапии: венлафаксин больные получали в течение 2 мес, а церебролизин только в течение первого месяца лечения (к этому времени статистических различий по основным оценочным шкалам выявлено не было), в то же время комбинированная терапия венлафаксином в сочетании с карницетином продолжалась и в течение двух месяцев.

Отсутствие статистически значимых различий между подгруппами церебролизина и карницетина по динамике улучшения когнитивного функционирования к окончанию терапевтического курса, несмотря на завершившуюся более месяца тому назад терапию церебролизином, может свидетельствовать об отставленном прокогнитивном эффекте этого препарата.

Полученные данные могут быть основанием для рекомендации церебролизина и и карницетина к применению в психиатрическом стационаре для повышения эффективности антидепрессивной терапии у больных позднего возраста. При этом церебролизин целесообразно назначать именно в условиях стационара и в соответствии с рекомендуемой нами схемой лечения.

Выводы

1. Применение комбинированной терапии с включением нейропротективных средств, в частности церебролизина и карницетина, позволяет ускорить достижение терапевтического ответа более высокого качества по сравнению с антидепрессивной монотерапией.

2. Комбинированная антидепрессивная терапия позволяет достигнуть более высокого прокогнитивного эффекта по сравнению с антидепрессивной монотерапией.

3. Комбинированная антидепрессивная терапия может быть рекомендована для применения у гос-питализированных пожилых больных с депрессией с целью достижения более быстрого терапевтического ответа, снижения риска нежелательных эффектов терапии, сокращения сроков госпитализации и улучшения качества выхода пациентов из депрессии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.