Флуктуации когнитивных функций (ФКФ) — один из ключевых критериев клинической диагностики ДТЛ. Этот симптом определяется как спонтанно возникающие эпизоды ухудшения внимания или уровня сознания, длящиеся от нескольких минут до нескольких часов или дней, а затем спонтанно регрессирующие. Несмотря на то что ФКФ являются характерным симптомом ДТЛ, их выявление и клиническая оценка представляют определенные сложности [1].

ФКФ встречаются при всех основных подтипах деменции, однако их частота варьирует в зависимости от нозологии. Так показано, что ФКФ возникают примерно у 20% пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), 35—45% у пациентов с сосудистой деменцией (СД), у 29—50% пациентов с деменцией при болезни Паркинсона (БПД), в то время как при ДТЛ частота ФКФ увеличивается примерно до 90% [2—3]. В исследованиях G. Jicha и соавт. [4] и A. Cagnin и соавт. [5] было установлено, что ФКФ появляются у 30—60% пациентов с ДТЛ уже в продромальной фазе заболевания. В работах T. Ferman и соавт. [6] и D. Sadiq с соавт. [7] было выявлено, что наличие ФКФ у пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) неамнестического типа является предиктором его трансформации в ДТЛ.

Связь ФКФ с тяжестью и продолжительностью заболевания, а также влияние ФКФ на прогноз остается предметом дискуссий. В перекрестных исследованиях показано, что наличие ФКФ не связано с худшим исходом при ДТЛ [8—9].

Феноменология ФКФ

Феноменологически ФКФ проявляются как преходящие эпизоды спутанности и ареактивности, когда пациент бодрствует, но недостаточно ясно осознает окружающую обстановку, становится невнимательным, сонливым, перестает вступать в контакт или высказывается крайне невнятно, может длительное время находиться в одном положении.

Продолжительность ФКФ может варьировать от нескольких минут до часов и дней. Условно по длительности можно выделить 3 типа флуктуаций при ДТЛ: краткосрочные, среднесрочные и длительные. Краткосрочные флуктуации длятся от нескольких секунд до нескольких часов. Полярность состояния пациента с такими ФКФ в течение дня может быть драматичной. Например, в «хорошие часы» больные могут казаться близкими к своему исходному когнитивному уровню, заниматься повседневными делами, участвовать в беседе. Однако чуть позже в тот же день пациент может оказаться неспособным даже к простейшим действиям, пребывая некоторое время в состоянии прострации и спутанности. Следует отметить, что такие состояния могут быть ошибочно приняты за проявления сосудисто-мозговой недостаточности или эпилептические приступы, что ведет к необоснованному назначению купирующих их лекарственных препаратов.

Среднесрочные флуктуации при ДТЛ длятся до нескольких дней. При наличии таких ФКФ в течение недели у пациентов могут быть «хорошие дни» с высоким уровнем активности и «плохие дни», когда пациент становится невнимательным, апатичным, сонливым.

Долгосрочные флуктуации представляют собой затяжные эпизоды декомпенсации, характеризующиеся острым или подострым нарастанием двигательных, вегетативных, нейропсихиатрических симптомов и продолжающиеся до нескольких недель. Они могут быть спровоцированы инфекциями, метаболическими нарушениями, травмами, инсультами, неадекватными изменениями лекарственной терапии (например, внезапной отменой дофаминергических средств). Во время таких периодов у пациентов имеется повышенный риск летального исхода, если же больные выживают, то их состояние может не вернуться к исходному уровню [10—12].

ФКФ могут отличаться по длительности, частоте и интенсивности даже у одного пациента. Такой временной профиль затрудняет выявление ФКФ клиницистами, которые не могут наблюдать за состоянием пациента непрерывно на протяжении месяцев. В решающей степени диагностика может зависеть от беседы врача с ухаживающими лицами, постоянно находящимися с пациентом. Полезным может быть использование специальных шкал для оценки ФКФ, некоторые из которых рассмотрены ниже.

У больных с флуктуациями важно исключить другие причины, которые могут вызвать выраженные колебания психического статуса, в частности метаболические расстройства, инфекцию или действие лекарственных средств. У многих больных с ДТЛ выявляется повышенная утомляемость, которая может быть связана как с психическими, так и с вегетативными нарушениями.

Патофизиология ФКФ

Механизмы возникновения ФКФ в настоящее время до конца не установлены. У части пациентов они могут быть связаны с колебаниям артериального давления или нарушениями сердечного ритма. Однако в большинстве случаев флуктуации невозможно объяснить сосудистыми изменениями.

По мнению ряда исследователей, в основе развития ФКФ могут лежать нарушения таламокортикальных связей с лобными и теменно-затылочными отделами коры головного мозга и дисбаланс холинергических и глутаматергических систем, возникающий в результате микроструктурных повреждений базального ядра Мейнерта, таламуса и среднего мозга [10].

Предполагают, что флуктуации отражают расстройство систем регуляции внимания и бодрствования, связанное с дисфункцией лобно-подкорковых кругов и/или стволово-таламической восходящей ретикулярной системы с нарушением нормальных циклических изменений в холинергических и моноаминергических активирующих системах. Важную роль может играть нарушение взаимодействия между холинергическими нейронами педункулопонтинного (мезопонтинного) ядра и неспецифическими ядрами таламуса, а также дисфункция передней поясной коры.

В исследовании S. Delli Pizzi и соавт. [13] с помощью МРТ, ФМРТ и МР-спектроскопии было отмечено, что по сравнению с группой контроля в таламусе пациентов с ДТЛ с ФКФ отмечаются более выраженные микроструктурные изменения. Показано, что при ДТЛ имеется двустороннее поражение тех зон таламуса, которые проецируются на префронтальную и теменно-затылочную кору, тогда как у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) наблюдаются двусторонние изменения в тех областях таламуса, которые связаны с височной корой. Известно, что ядра таламуса, связанные с префронтальной корой, играют важную роль в поддержании уровня сознания и устойчивости внимания, в то время как области таламуса, связанные с затылочной и теменной корой, принимают участие в регуляции зрительно-пространственных функций и зрительного внимании [13, 14].

По данным магнитно-резонансной спектроскопии, в таламусе пациентов с ДТЛ обнаруживаются более высокие уровни холина, что по мнению авторов объясняется избирательной уязвимостью холинергических нейронов при ДТЛ. Более того, отмечено, что снижение отношения холина к креатинину коррелирует с тяжестью ФКФ. Более выраженные изменения отмечены в правом таламусе, что может быть связано с доминирующей ролью правого полушария в процессах внимания [14]. Нарушение иннервации таламуса было выявлено также в работах S. Pimlott и соавт. [15], в исследовании R. Watson и соавт. [16] показано, что атрофия таламуса связана с более серьезным дефицитом внимания и более высокой смертностью при ДТЛ. S. Colloby и соавт. [17] с помощью воксельной МРТ-морфометрии установили, что у пациентов с ДТЛ наблюдается уменьшение объема холинергического ядра Мейнерта, причем обнаружена связь тяжести деменции, а также частоты и выраженности ФКФ со степенью атрофических изменений этой области.

Наличие корреляции между гибелью нейронов ядра Мейнерта и снижением уровня кортикальной холинацетилтрансферазы при ДТЛ было выявлено в работе C. Lippa и соавт. [18]. Более поздние исследования с использованием функциональной нейровизуализации подтвердили наличие селективной кортикальной холинергической дисфункции при ДТЛ [19]. На молекулярном уровне при ДТЛ выявлены изменения никотиновых рецепторов в височной коре [15]. Предполагается, что эти изменения могут вести к функциональной нестабильности в холинергической системе и, как следствие, к колебаниям эффективности холинергической трансмиссии и ФКФ.

В исследованиях J. Schneider и соавт. не было выявлено связи ФКФ с распределением и плотностью телец Леви в неокортексе, лимбической системе и черной субстанции [20], а в работах ряда других исследователей [21—24] было установлено отсутствие влияния сопутствующей альцгеймеровской патологии (отложения амилоида) на ФКФ. С другой стороны, не выявлено корреляции между микроваскулярными изменениями вещества мозга (диффузная гиперинтенсивность подкоркового белого вещества, лакуны, микрокровоизлияния) и ФКФ [25—26].

Доказательством участия холинергических механизмов в развитии флуктуаций является снижение их частоты и выраженности на фоне длительной терапии ингибиторами холинэстеразы. Несмотря на то что данные о связи с ФКФ с центральной холинергической дисфункцией представляются весьма убедительными, остается неясным, почему колебания когнитивных функций возникают и регрессируют спонтанно, а также в чем причина различной феноменологии ФКФ даже у одного больного. В связи с этим в настоящее время широко обсуждается роль дисфункции глутаматергической, дофаминергической, норадеренерегической и других нейромедиаторных систем в развитии ФКФ.

Норадренергические системы принимают участи в поддержании уровня бодрствования и (вместе с холинергическими системами) модулируют устойчивость внимания. Норадренергический дефицит при ДТЛ может развиваться вследствие гибели клеток голубоватого пятна. Гипотеза о роли норадренергической дисфункции в развитии ФКФ подтвеждается результатами работ A. Kronenburg и соавт. [27], описавшими ФКФ при поражении тектальной области, а также положительным влиянием ингибиторов обратного захвата норадреналина на устойчивость внимания при болезни Паркинсона (БП). Тем не менее роль норадренергической системы в этиологии ФКФ остается не до конца ясной.

Высказывается предположение о связи ФКФ с дефицитом гистамина и орексина, которые вырабатываются в ядрах гипоталамуса и играют важную роль в поддержании уровня бодрствования, модулируя холинергическую и норадренергическую трансмиссию. Однако для ее подтверждения требуются дальнейшие исследования [28].

Связь дофаминергического дефицита, который возникает при ДТЛ в результате гибели дофаминергических нейронов черной субстанции, с развитием ФКФ является предметом дискуссий. В исследованиях M. Ziebell и соавт. [28], S. Shimizu и соавт. [29] не было выявлено различий в численности переносчиков дофамина в полосатом теле по данным ПЭТ между больными ДТЛ с ФКФ и без них, в то время как в работе T. Iizuka и M. Kameyama [30] была продемонстрирована обратная корреляция между численностью транспортера дофамина в стриатуме и тяжестью ФКФ. Однако следует отметить, что препараты леводопы не оказывают значительного положительного влияния на ФКФ, что также может свидетельствовать об отсутствии влияния дофаминергического дефицита на ФКФ. Тем не менее колебания внимания четко отмечаются у больных БП при наличии моторных флуктуаций, связанных с длительной терапией препаратами леводопы. Поскольку альфа-синуклеин принимает участие в регуляции синаптической функции, существует гипотеза о связи ФКФ с преходящими нарушениями оборота нейротрансмиттеров [31].

В исследованиях последних лет широко обсуждается роль дисфункции нейронных сетей (НС) в развитии когнитивных нарушений и ФКФ при ДТЛ. НС (коннектомы) представляет собой совокупность нейронов головного и спинного мозга, которые функционально объединены для выполнения специфических физиологических функций.

Использование методов функциональной нейровизуализации, в частности фМРТ, позволило выявить и описать две группы НС в мозге — сети активности и сети состояния покоя (ССП). Первая группа активируется только во время выполнения какой-либо задачи, в то время как вторая группа функционирует в состоянии покоя. Идентифицированы моторные, подкорковые, мозжечковые, зрительные, слуховые ССП, а также ССП, связанные с речью, памятью и вниманием. Наиболее изученной ССП является описанная сеть пассивного режима работы мозга.

Сеть пассивного режима работы мозга (СПРРМ) — специфическая мозговая система, которая активируется в условиях покоя, когда человек не сосредоточен на целях, связанных с внешней средой, и инактивируется при выполнении задачи. СПРРМ включает предклинье, заднюю и переднюю поясную извилину, префронтальную кору и область височно-теменного стыка. Активация этой сети связана с рядом внутренних психических процессов, таких как независимые от стимула мысли, «блуждающие» мысли, социальные когнитивные функции, мониторинг «психического я», интеграция когнитивных процессов, автобиографическая память. В ряде исследований показано, что дисфункция СПРРМ играет важную роль в развитии когнитивных нарушений при различных заболеваниях, в частности, при БА, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, при шизофрении [32].

Данные о связи ФКФ при ДТЛ с дисфункцией СПРРМ противоречивы. В исследовании E. Lowther и соавт. [33] сообщалось о снижении функциональной связанности компонентов СПРРМ при ДТЛ по сравнению с БА и контролем, тогда как в работах L. Peraza и соавт. [34, 35] и J. Schumacher и соавт. [36] таких изменений обнаружено не было.

Лобно-теменная сеть (ЛТС) принимает участие в регуляции внимания и исполнительном контроле. В работах R. Franciotti и соавт. [37] с использованием фМРТ было выявлено снижение функциональной связанности в пределах этой сети, которое коррелировало с выраженностью ФКФ у пациентов с ДТЛ.

Предпринимались попытки оценить связь ФКФ с изменениями взаимодействия между различными сетями состояния покоя. В исследовании J. Schumacher и соавт. [38] изучался динамический профиль функциональной связанности 27 сетей состояния покоя у пациентов с ДТЛ и БА, однако четкой связи с ФКФ выявлено не было.

D. Weissman и соавт. [39] установили, что у здоровых колебания внимания при выполнении задач обусловлены снижением активности специальных сетей и недостаточной инактивацией СПРРМ. В работах J. Sauer и соавт. [40], M. Firbank и соавт. [41] были обнаружены нарушения синхронизации между сетями внимания и СПРРМ у пациентов с ДТЛ во время выполнения задач, требующих зрительно-пространственного внимания. В исследовании E. Chabran и соавт. [42] была также установлена связь нарушения модуляции активности СПРРМ с ФКФ у пациентов с ДТЛ.

J. Taylor и соавт. [43] с помощью ОФЭКТ выявили у пациентов с ДТЛ относительное увеличение перфузии моторных областей (базальные ганглии, дополнительная моторная кора и мозжечок) и снижение перфузии теменных областей, что коррелирует с выраженностью когнитивных нарушений, брадикинезии и наличием ФКФ.

Нейрофизиологические корреляты ФКФ

Выраженная медленноволновая активность на ЭЭГ с транзиторными острыми волнами в височных отведениях является одним из поддерживающих критериев диагностики ДТЛ и позволяет в 90% случаев отдифференцировать ДТЛ и БА. Выявлено, что у пациентов с ДТЛ отмечается замедление доминирующего ритма ЭЭГ до пре-альфа/тета диапазона и увеличение вариабельности доминирующей частоты ритма. По данным L. Bonanni и соавт. [44], эти изменения ЭЭГ при ДТЛ коррелируют с ФКФ и могут быть выявлены уже на стадии легкой когнитивной недостаточности, что позволяет предположить, что они могут предшествовать клиническому проявлению ФКФ.

Для изучения ФКФ применялся анализ микросостояний ЭЭГ. Микросостояние — это паттерн распределения ЭЭГ активности различных участков головного мозга, который остается стабильным в течение 80—120 мс, а затем резко меняется [45]. В исследовании J. Schumacher и соавт. [46] выявили у пациентов с ДТЛ увеличение длительности микросостояний ЭЭГ, при этом отмечена прямая корреляция между средней длительностью микросостояния и выраженностью колебаний когнитивных функций при ДТЛ, а также обратная корреляция связи между длительностью микросостояния и показателями функциональной связанности подкорковых сетей, связывающих базальные ганглии и таламус, а также крупномасштабных корковых сетей. По мнению авторов, подобные изменения динамических свойств мозга указывают, что при ДТЛ формируется особое состояние мозга, которое характеризуется выраженным замедлением мышления с преходящими эпизодами спутанности.

Клинические методы выявления ФКФ при ДТЛ

Идентификация ФКФ представляет собой достаточно сложную диагностическую проблему. На русском языке на сегодняшний день в РФ не существует валидизированной шкалы для выявления и оценки выраженности ФКФ, поэтому диагностика ФКФ осуществляется в ходе проведения врачом клинического интервью и во многом ее успех зависит от осведомленности специалиста об этом симптоме и умения задавать вопросы, направленные на выявление ФКФ.

В Европе и США для выявления и клинической оценки ФКФ используются несколько валидизированных шкал: The Clinician Assessment of Fluctuation — шкала клинической оценки флуктуаций (КОФ), шкала Мейо для оценки ФКФ (MCFS), One Day Fluctuation Assessment Scale — шкала оценки флуктуаций когнитивных функций в течение одного дня, а так же шкала оценки когнитивных флуктуаций при деменции (DCFC) [47—49]. Ни одна из существующих шкал не может рассматриваться как универсальный инструмент для диагностики ФКФ. Необходимы дальнейшие исследования для разработки шкал, которые позволят более точно выявлять и оценивать ФКФ.

Связь ФКФ с нейропсихологическим профилем

Как отмечалось выше, существует связь между ФКФ и колебаниями уровня внимания и сознания (бодрствования). Это было подтверждено в работе M. Walker и соавт. [50]. Поскольку в большинстве исследований не использовались объективные методы оценки ФКФ, остается нерешенным вопрос о связи ФКФ с ухудшением когнитивных функций.

По данным C. Ballard и соавт. [51], использовавшими компьютеризированную батарею тестов (CDR) с оценкой времени простой реакции, реакции выбора, пространственной памяти и отсроченного воспроизведения, вариабельность (стандартное отклонение и коэффициент вариации) времени простой реакции и реакции выбора сильно коррелирует с показателями тяжести ФКФ. Изменчивость в показателях эффективности немедленного и отсроченного вербального распознавания, а также цифровой рабочей памяти также были существенно связаны с ФКФ, в то время как изменчивость пространственной памяти не была связана с тяжестью ФКФ. Таким образом эти авторы показали влияние ФКФ на решение ряда когнитивных задач. Однако сравнения профиля и выраженности когнитивных нарушений пациентов с ДТЛ с ФКФ и без ФКФ в данном исследовании не производилось]. Это «белое пятно» восполнили иаследования A. Escandon и соавт. [52]. При обследовании 511 пациентов в возрасте от 51 до 101 года они обнаружили обратную связь между наличием ФКФ и общей оценкой когнитивных функций, а также оценкой в отдельных когнитивных тестах и установили, что ФКФ были связаны с более низкими оценками в тестах на кратковременную память и зрительно-пространственные функции.

В литературе есть также данные о том, что ФКФ у больных БП с деменцией может ассоциироваться со значительным снижением общей когнитивной оценки (в особенности внимания и памяти). Результаты этих исследований наглядно демонстрируют, что наличие ФКФ у пациентов с различными подтипами деменции ухудшает познавательные способности, однако специфическая картина когнитивного профиля пациентов с ФКФ остается неясной и требует дальнейших исследований.

Связь ФКФ с нарушениями сна при ДТЛ

Связь между ФКФ и нарушением сна при ДТЛ достаточно сложна и неоднозначна. Большинство опросников для выявления ФКФ содержат вопросы, касающиеся дневной сонливости и неожиданных засыпаний, фактически относя этот симптом к проявлению флуктуаций. В нескольких работах была выявлена прямая связь ФКФ с расстройством поведения во сне с быстрыми движениями глаз [52—55]. Однако в других работах не было выявлено корреляций между параметрами полисомнографии, множественным тестом латентности сна и ФКФ [56].

Влияние ФКФ на повседневную активность

C. Ballard и соавт. [51] показали, что наличие ФКФ ассоциировано с более низкой повседневной активностью. В других исследованиях отмечено, что ФКФ у пациентов с ДТЛ связаны также со снижением качества жизни и способности к самостоятельному принятию решений [57, 58].

Особо следует оговорить трудности, возникающие при уходе за пациентами. Родственники и ухаживающие лица бывают напуганы неожиданными колебаниями состояния больного, что часто ведет к ошибочным действиям, в том числе необоснованной госпитализации.

Терапия ФКФ

ФКФ являются дезадаптирующим симптомом, оказывающим значительное отрицательное влияние на повсе-дневную активность и качество жизни пациентов с ДТЛ и ухаживающих лиц. Таким образом, целенаправленная коррекция ФКФ является важным компонентом терапевтической стратегии при ДТЛ.

В некоторых двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях [59] был установлен положительный эффект ингибиторов холинэстеразы на когнитивные и психические нарушения при ДТЛ. В открытом исследовании K. Edwards и соавт. [60] было отмечено, что применение галантамина приводит к уменьшению выраженности ФКФ при ДТЛ, в плацебо-контролируемом исследовании H. Kazui и соавт. [61] выявлено, что донепезил также оказывает положительное влияние на ФКФ. Рассматриваются перспективы применения других холиномиметических средств с центральным действием — агонистов Н- и М-холинорецепторов и предшественнников ацетилхолина.

Альтернативой ингибиторам холинэстеразы для терапии деменции при ДТЛ может стать модулятор глутаматных NMDA-рецепторов мемантин. В двух плацебо-контролируемых и нескольких открытых исследованиях показано, что препарат существенно ослабляет выраженность психических и поведенческих расстройств, хотя в меньшей степени влияет на собственно когнитивные нарушения [62]. По данным О.С. Левина и соавт. [63], акатинол мемантин уменьшает выраженность флуктуаций, способствует нормализации сна, ослаблению орофациальной дискинезии и снижению дневной сонливости и частоты падений. Пилотное динамическое наблюдение за пациентами с деменцией при БП и ФКФ показало, что стимуляция базального ядра Мейнерта приводит к улучшению внимания [64]. Это послужило основанием для гипотезы, что стимуляция глубинных структур мозга может служить потенциальной терапевтической стратегией для лечения ФКФ. Однако в недавнем рандомизированном клиническом исследовании на выборке из 6 пациентов установлено, что стимуляция ядра Мейнерта при БП с деменцией не приводит к улучшению когнитивных функций [65].

В небольшом неконтролируемом исследовании S. Varanese и соавт. [66]. было показано, что психостимуляторы модафинил и армодафинил могут улучшать внимание и уменьшать выраженность и частоту ФКФ у пациентов с ДТЛ. В одном из открытых исследований [67] было также установлено, что прием армодафинила у пациентов с ДТЛ приводит к уменьшению не только дневной сонливости, но и выраженности галлюцинаций и апатии. Однако многими исследователями подчеркивается необходимость проведения плацебо-контролируемых исследований для качественной оценки влияния этих препаратов на ФКФ. Поскольку норадренергический дефицит, как было рассмотрено выше, также может играть роль в развитии ФКФ, то в качестве потенциальных терапевтических агентов предлагается рассматривать атомоксетин.

В заключение можно констатировать, что флуктуации когнитивных функций — один из ключевых симптомов ДТЛ, однако их точная идентификация и оценка являются сложной задачей даже для опытного клинициста. Это делает необходимыми оптимизацию методов диагностики и коррекции ФКФ на разных этапах заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.