Применение препарата алемтузумаб после неселективной иммуносупрессии у больного высокоактивным быстропрогрессирующим ремиттирующим рассеянным склерозом

Течение рассеянного склероза (РС) вариабельно и порой непредсказуемо. У большей части пациентов с ремиттирующим РС отмечается умеренная активность заболевания, которая поддается коррекции при помощи препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), 1-й линии. К этой категории на территории Российской Федерации в настоящее время относятся ПИТРС в двух формах: инъекционной (глатирамера ацетат — ГА, интерфероны бета — ИФН-β) и таблетированной (терифлуномид и диметилфумарат). Согласно эскалационному подходу к терапии РС при умеренной активности заболевания лечение начинают именно с препаратов 1-й линии, учитывая индивидуальные особенности каждого конкретного пациента [1]. При изначально агрессивном течении заболевания применяется индукционный метод терапии — назначаются сразу препараты 2-й линии (финголимод, натализумаб, алемтузумаб, митоксантрон или окрелизумаб). Нельзя исключить, что, начав терапию с ПИТРС 1-й линии, в последующем не придется назначать пациенту препараты 2-й линии в связи с переходом РС от умеренного течения к агрессивному. В таких случаях перед врачом ставится несколько вопросов: на какой препарат перевести пациента и как это сделать, учитывая уже имеющуюся иммунологическую нагрузку предшествующей терапии у больного. Безусловно, индивидуальный опыт врача очень важен, но также разрабатываются и алгоритмы перевода и последующего мониторинга для минимизации рисков развития возможных нежелательных реакций.

Одним из таких препаратов, рекомендуемых для перевода, является алемтузумаб — рекомбинантное гуманизированное IgG1-κ моноклональное антитело к поверхностному клеточному гликопротеину, кластеру дифференцировки CD52, которое у человека экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах (в меньшей степени на NK-клетках, моноцитах и макрофагах)^​1​᠎. В результате связывания алемтузумаба с лимфоцитарным CD52 происходит лизис опсонизированных клеток посредством комплементзависимого и антителозависимого клеточно-опосредованного цитотоксического действия [2]. Это приводит к тому, что после каждого курса терапии происходит репопуляция лимфоцитов, причем изменения касаются не только количества лимфоцитов, но и их свойств, в частности, отмечается уменьшение Т-клеточного ответа и провоспалительных цитокинов, в то время как концентрация противовоспалительных цитокинов увеличивается. Алемтузумаб, согласно руководству по применению [3], может быть рекомендован нескольким категориям больных:

— пациентам с высокой активностью течения заболевания, не получавшим ранее терапии ПИТРС, которым противопоказана терапия натализумабом;

— пациентам с высокой активностью течения заболевания, резистентным к терапии одним и более препаратами ПИТРС (препараты ИФН-β, ГА, диметилфумарат, терифлуномид, финголимод) в течение года наблюдения;

— пациентам с высоким риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после завершения 2 полных лет терапии натализумабом (согласно последней версии программы стратификации рисков на терапии натализумабом высокий риск развития ПМЛ отмечается у пациентов после завершения 2 полных лет терапии натализумабом с индексом антител к JCV 1,5);

— пациентам с сохраняющейся активностью течения заболевания, ранее получавшим иммуносупрессивную терапию (митоксантрон, циклофосфамид и др.). В этом случае лечение может быть начато не ранее чем через 3—6 мес после прекращения иммуносупрессии.

В настоящей статье представлен клинический случай применения алемтузумаба у пациента с высокоактивным быстропрогрессирующим РС с неселективной иммуносупрессией в анамнезе.

Пациент Т., 1987 года рождения. В 2002 г. на фоне полного соматического здоровья отметил появление чувства онемения в ногах с самостоятельным регрессом симптоматики в течение 2 нед, за медицинской помощью не обращался. Через 5 лет, в 2007 г., у пациента развился правосторонний оптический неврит с самостоятельным регрессом в течение 2 нед. В июне 2011 г. был зафиксирован третий эпизод развития острого неврологического дефицита в виде слабости в ногах. Была впервые проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, выявившая многоочаговые изменения. Далее МРТ головного мозга проводилась 1 раз в 6 мес, отрицательной динамики не отмечалось.

В августе 2013 г. в ходе выполнения очередной МРТ головного мозга было выявлено увеличение количества очагов, а в сентябре 2013 г. развилось следующее обострение заболевания в виде появления чувствительных нарушений в пальцах левой руки. Несмотря на визуализированные ранее изменения по данным МРТ и развитие очаговой неврологической симптоматики, пациент за медицинской помощью не обращался вплоть до апреля 2014 г., когда после очередного обострения (в марте 2014 г.) в виде онемения в стопах был впервые консультирован в специализированном отделении для лечения больных РС, где ему был диагностирован ремиттирующий РС согласно критериям McDonald 2010 г. [4]. Пациенту была проведена пульс-терапия глюкокортикостероидами (ГКС) с регрессом неврологической симптоматики, с лета 2014 г. назначена терапия Г.А. На фоне лечения в последующие 3 года отмечались обострения 1 раз в год, по поводу каждого из которых больной получал высокие дозы ГКС (метилпреднизолон). В связи с неэффективностью применения ГА в апреле 2017 г. пациент был переведен на терапию препаратом ИФН-β, на момент перевода показатель по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) был равен 1,5 балла. Через 1 мес после смены препарата у пациента развилось следующее обострение в виде изменения цветовосприятия и двоения (3,5 балла по EDSS), а также отмечалось появление суицидальных мыслей. По данным МРТ головного мозга была зафиксирована отрицательная динамика в виде появления новых очаговых изменений, накапливающих контрастное вещество, после чего проведена пульс-терапия ГКС для купирования обострения. Наблюдался регресс неврологического дефицита до 1,5 балла по EDSS. В июне 2017 г. пациенту была назначена терапия финголимодом. Однако через 3 нед на фоне лечения у него развилось тяжелое обострение (5,0 балла по EDSS) в виде диплопии, координаторных и двигательных нарушений, в связи с чем была проведена пульс-терапия ГКС, на фоне которой не отмечалось значимого регресса симптоматики. Было принято решение о срочной отмене финголимода и проведении неселективной иммуносупрессии митоксантроном. В течение 1 мес произошел частичный регресс неврологического дефицита (до 3,5 балла по EDSS). С целью контроля за эффективностью терапии была проведена МРТ головного мозга, выявившая появление нового очага в варолиевом мосту с признаками накопления контрастного вещества (рис. 1, а).

В августе 2017 г. на основании отрицательной нейрорентгенологической динамики было принято решение о применении второй инфузии митоксантрона, через 3 нед после которой развилось следующее обострение с нарастанием показателя до 4,5 балла по шкале EDSS. По данным МРТ головного мозга отмечались увеличение в размере очага в варолиевом мосту и диффузное накопление контрастного вещества (см. рис. 1, б). В связи с отрицательной клинической и нейрорентгенологической динамикой пациенту была осуществлена третья инфузия митоксантрона, после которой наблюдался регресс неврологического дефицита до 2,0 балла по EDSS в течение месяца, но при МРТ головного мозга (октябрь 2017 г.) была выявлена отрицательная динамика в виде нового очага в островковой доле слева с признаками накопления контрастного вещества (рис. 2).

В декабре 2017 г. развилось следующее тяжелое обострение с неврологическим дефицитом в виде координаторных нарушений в ногах (5,0 балла по EDSS), в результате чего пациенту были назначены очередной курс пульс-терапии ГКС и инфузия митоксантрона. Через 1 мес у больного развился нижний парапарез, в связи с чем ему было проведена 5-я инфузия препарата митоксантрон (суммарная доза 60 мг).

Поскольку у больного отмечались высокая активность заболевания, резистентность к терапии ранее назначаемым ПИТРС и наличие противопоказаний к приему натализумаба, врачебной комиссией было принято решение о назначении алемтузумаба согласно клиническим рекомендациям по применению данного лекарственного средства [3].

В августе 2018 г. (через 8 мес после последней инфузии митоксантрона) было осуществлено комплексное обследование согласно клиническим рекомендациям по применению алемтузумаба [3], каких-либо противопоказаний выявлено не было. У пациента не отмечалось за этот период ухудшения состояния, показатель неврологического дефицита по EDSS был равен 3,0 балла. Однако по данным МРТ головного мозга была обнаружена отрицательная динамика в виде увеличения в размерах очага в левой средней ножке мозжечка (рис. 3),

вследствие чего в конце августа 2018 г. пациенту был проведен первый курс (5 инфузий) введения алемтузумаба (12 мг внутривенно капельно) с соблюдением утвержденного протокола премедикации и симптоматической терапии для профилактики возможных рисков развития нежелательных реакций [3].

По результатам ежемесячного мониторинга лабораторных показателей и состояния пациента на декабрь 2018 года каких-либо отклонений не выявлено, показатель по шкале EDSS — 2,0 балла. Пациент ведет активный образ жизни, готовится к марафонскому забегу в Москве (лето 2019 г.). Второй курс введения алемтузумаба планируется через 48 нед от исходного при соблюдении протокола применения препарата.

Принимая во внимание механизм действия алемтузумаба, назначение его пациентам с отягощенным анамнезом по применению неселективной иммуносупрессии должно быть взвешенным из-за возможных более высоких рисков развития нежелательных реакций, в том числе и инфекционных. В литературе встречаются немногочисленные данные по опыту назначения алемтузумаба больным РС после терапии митоксантроном. В 2015 г. были опубликованы результаты наблюдательного исследования [5] по применению алемтузумаба у 16 пациентов с агрессивным РС после лечения митоксантроном. В группе были пациенты, ранее получавшие лечение натализумабом и финголимодом, что вызывает повышенный интерес в связи с имеющейся в настоящее время информацией о профиле их безопасности. Пациентам назначался митоксантрон вследствие реактивации заболевания при отмене натализумаба или развития на фоне применения финголимода парадоксальной реакции в виде тяжелых обострений с появлением псевдотуморозных очагов по данным МРТ головного мозга. Средняя длительность мониторинга после проведенной терапии алемтузумабом на момент публикации составляла 6,2 года (от 1 до 10 лет). За период наблюдения в первые месяцы после проведения лечения было зафиксировано несколько случаев инфекционных заболеваний герпетической группы и кандидоза, а после второго курса инфузий — заболеваний щитовидной железы. Случаев развития синдрома Гудпасчера и тромбоцитопенической пурпуры отмечено не было.

В настоящее время для лечения больных РС разрабатываются и внедряются новые эффективные препараты, которые позволяют существенно снизить активность заболевания и предотвратить инвалидизацию даже на первый взгляд при труднокурабельном течении. Делая выбор в пользу того или иного препарата специалист должен взвешивать пользу и возможные риски, а также не забывать прогнозировать следующий шаг при регистрации неэффективности назначаемой терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ani_retake1@mail.ru
https://orcid.org/0000-0003-2676-452X