Сосудистые заболевания головного мозга являются актуальной медицинской проблемой в связи с их высокой распространенностью и тяжелыми осложнениями [1—3]. Ишемический инсульт (ИИ) составляет около 75—80% от всех случаев острых нарушений мозгового кровообращения [4, 5]. Остается много недостаточно изученных механизмов, способствующих развитию и прогрессированию ИИ [6, 7]. Одним из универсальных патофизиологических процессов, предшествующих развитию многих сердечно-сосудистых заболеваний, является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [8—11]. При оценке тяжести состояния при нарушениях мозгового кровообращения ведущим является определение выраженности неврологического дефицита с использованием современных шкал. Однако для уточнения тяжести инсульта недостаточно только клинической оценки, необходимо использовать дополнительные исследования. Так, одним из возможных способов определения тяжести состояния при ИИ является изучение изменений содержания биохимических маркеров Э.Д. Перспективным также является включение методов математического моделирования, позволяющих прогнозировать возникновение инсульта и объективизировать тяжесть [12, 13].
Цель исследования — изучить возможность применения методов математического моделирования в оценке тяжести ИИ, развившегося на фоне артериальной гипертензии.
Материал и методы
В исследование были включены 80 пациентов мужского и женского пола с диагнозом ИИ в возрасте от 46 до 78 лет (средний возраст 63,3±1,2 года). Все пациенты были госпитализированы в первые сутки развития И.И. Критерием включения в исследование было наличие у пациента И.И. Критериями невключения являлись: геморрагический инсульт, смешанный инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения, декомпенсация соматической патологии, тяжелые эндокринологические заболевания, острые и обострения хронических инфекционных заболеваний, онкологические заболевания, нейродегенеративные заболевания, тяжелая неврологическая симптоматика инсульта, проявляющаяся нарушением сознания, психические заболевания, артериальная гипертензия с уровнем систолического артериального давления (АД) более 200 мм рт.ст., артериальная гипотония, тромболитическая терапия и оперативные вмешательства на магистральных артериях головы. При поступлении в стационар для верификации типа нарушения кровообращения проводили компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга, мозговой кровоток исследовали с помощью ультразвуковой допплерографии, а также проводили общеклинические методы исследования. Для уточнения степени артериальной гипертензии проводилось измерение уровня АД по методу Короткова, за норму принимали верхнюю границу высокого нормального АД по классификации артериальной гипертензии (ВОЗ и МОАГ) — 139/89 мм рт.ст. С помощью чрезкожной полярографии измеряли парциальное напряжение кислорода в тканях в покое, затем использовали функциональные пробы с ингаляцией 100% кислорода и компрессией сосудов верхней конечности в течение 5 мин [14]. При определении чрезкожного парциального напряжения кислорода (tcpО2) электрод накладывали и фиксировали на коже внутренней поверхности средней трети предплечья на непарализованной конечности, участок кожи под электродом нагревали до 44 °C, далее проводили калибровку. Использовали аппарат ТСМ-4 («Radiometer», Дания) с электродом Clark. Определяли следующие показатели: tcpО2 (мм рт.ст.) — исходное значение парциального давления кислорода (рО2), определенное транскутанно; tcpО2 постишемическое (мм рт.ст.) — максимальное значение рО2 после проведения окклюзионной пробы; V1 (мм рт.ст./мин) — скорость повышения tcpО2 при ингаляции кислорода; V2 (мм рт.ст./мин) — скорость уменьшения tcpО2, характеризующая скорость утилизации кислорода тканями на фоне прекращения его доставки кровью; V3 (мм рт.ст./мин) — скорость подъема парциального напряжения кислорода после восстановления кровообращения, которая отражает резервные возможности микроциркуляторного русла, т. е. способность раскрытия капилляров для восполнения дефицита кислорода. Рассчитывали показатель V1/V2 — отношение скорости доставки кислорода к скорости его потребления. Помимо исследования кислородного гомеостаза тканей проводили исследование газового состава крови с помощью анализатора газов крови EasyStat («Medica Corporation», США). Определяли парциальное напряжение кислорода в венозной (pвO2) и артериальной (pаO2) крови, pH крови и парциальное напряжение углекислого газа (рCО2) в венозной крови. На ультразвуковой системе «SonoSite M-Turbo» (США) с использованием линейного датчика 7 Мгц проводили измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) в стандартизированной зоне по задней стенке общей сонной артерии на расстоянии 1,5—2 см ниже области бифуркации. Определяли индекс периферического сопротивления (RI) и линейную скорость кровотока в общей сонной артерии. Для определения уровня оксида азота (NO) в крови использовали метод определения в депротеинезированной сыворотке его стабильных метаболитов — суммарной концентрации нитрит- и нитрат-ионов (NOx) по реакции диазотирования сульфаниламида (с раствором Грисса) при предварительном восстановлении нитрат-ионов в нитрит с помощью хлорида ванадия [14]. Кровь брали натощак из кубитальной вены. Для исключения погрешности перед забором крови всем пациентам была назначена низконитратная диета в течение 3—4 дней с ограничением потребления белковой пищи. Измерение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови у больных с ИИ выполняли иммуноферментным методом с помощью набора для количественного определения ЭТ-1—21 в биологических жидкостях Endothelin 1—21 («Biomedica», Австрия).
У всех пациентов был исследован неврологический статус, который оценивали по шкале NIHSS в первые сутки поступления в стационар. Все обследованные пациенты были разделены на три группы по степени выраженности неврологического дефицита. В 1-ю группу включили пациентов с легким неврологическим дефицитом от 1 до 7 баллов (в среднем 4,45±0,7 балла), во 2-ю — пациентов с умеренным неврологическим дефицитом от 8 до 12 баллов (в среднем 9,8±0,5 балла) и в 3-ю группу — пациентов с выраженным неврологическим дефицитом от 13 баллов и более (в среднем 16,6±0,9 балла). Контрольную группу составили 10 лиц, соответствующих по возрасту и полу опытной группе без наличия признаков сосудистой патологии головного мозга.
Полученные данные обработаны с помощью программы Statistica 8.0 с использованием параметрического критерия Стьюдента, непараметрического критерия Манна-Уитни и метода дискриминантного анализа. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
Результаты исследования показали, что при ЭД у пациентов с ИИ участвуют различные факторы, которые усиливают вазоконстрикторные влияния, способствуют дефициту NO, уменьшают резервные возможности доставки кислорода в ткани. Определи вклад различных параметров эндотелийзависимых механизмов регуляции тонуса сосудов, показателей оксигенации тканей и уровня АД у пациентов 1-й группы (рис. 1). 
Выявлено, что наибольшие изменения обнаруживаются со стороны ЭТ-1, влияние которого приводит к вазоконстрикции, что выражается в снижении эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) на 23,6% (p≤0,05) по сравнению с показателями контрольной группы. Наблюдали снижение влияния NO на эндотелий сосудов, проявляющееся незначительным понижением уровня NOx, а также достоверным снижением tcpO2 на 14,7% (p≤0,05) и pвO2 на 35,9% (p≤0,001) по сравнению с таковыми в контрольной группе. Отмечен дефицит tcpO2 постишемическое на 13%, а также выраженное снижение V1 на 42,3% (p≤0,001), уменьшение V2 на 18,6% (p≤0,05), снижение V3 на 12,4% (p≤0,05) и падение V1/V2 на 28,6% (p≤0,05) по сравнению с контрольной группой.
У пациентов 2-й группы наблюдали сохранение направленности, но изменение выраженности эндотелий-зависимых механизмов регуляции тонуса сосудов и параметров оксигенации тканей (рис. 2). 
В 3-й группе пациентов с более выраженным неврологическом дефицитом в развивающейся клинической картине сохраняют значение эндотелий-зависимые механизмы регуляции тонуса сосудов, направленность развития которых не претерпевает каких-либо существенных изменений по сравнению с группой пациентов с умеренным неврологическим дефицитом, но отличается более значимой выраженностью (рис. 3). 
Учитывая особенности изучаемых изменений параметров гемодинамики, ЭД и оксигенации тканей в зависимости от тяжести неврологического дефицита, была предпринята попытка классифицировать пациентов с использованием исследованных показателей. С помощью дискриминантного анализа программы Statistica 8.0 на основании полученных в исследовании данных были разработаны классификационные (дискриминантные) функции для каждой группы пациентов. Из 8 количественных параметров гомеостаза организма, на основе которых предполагалось построить функции классификации, статистически значимыми оказались 2 признака: уровень СAД и содержание NOх в крови. Таким образом, имея значения признаков пациента (САД, NOх в крови), находили значения дискриминантных функций. Проведенные исследования показали, что классификационные функции позволяют отнести данного больного к группе с определенной степенью тяжести, если известны показатели его функций. Объект относится к тому классу, для которого значение соответствующей классификационной функции больше.
На контрольной выборке проведена проверка найденных дискриминантных функций. Прежде чем интерпретировать дискриминантную функцию, проверяли ее статистическую значимость. Для этого оценивали правильность нулевой гипотезы о равенстве средних значений дискриминантной функции во всех группах. Эту гипотезу проверяли с помощью коэффициента лямбда Уилкса [15, 16]. Результаты анализа дискриминантных функций дают значение коэффициента лямбда Уилкса, равное 0,1968066 (чем ближе лямбда Уилкса к нулю, тем лучше прошла дискриминация), вероятность того, что модель ошибочна, составляла р<0,0000. Проведенные с помощью дискриминантного анализа исследования степени тяжести ИИ, развившегося у пациентов с артериальной гипертензией, позволяют достоверно классифицировать 94,5% больных. Эти данные говорят о том, что получена хорошая дискриминантная модель.
Таким образом, показатели, характеризующие степень изменений в эндотелий-зависимых механизмах регуляции тонуса сосудов, отражают тяжесть состояния при И.И. Полученные с помощью дискриминантного анализа функции являются моделью, описывающей классификацию больных ИИ по степени тяжести заболевания на основе комплекса диагностических признаков. Метод дискриминантного анализа позволяет создавать достаточно достоверные математические модели, которые могут иметь практическое значение и использоваться как метод уточнения тяжести состояния в остром периоде ИИ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Рябченко А.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-8731-2565; e-mail: nevrolog2007@inbox.ru
Долгов А.М. — e-mail: amdolgov@yandex.ru
Денисов Е.Н. — e-mail: denisov-en@mail.ru
Колосова Н.И. — e-mail: mbf-12@yandex.ru
Автор, ответственный за переписку: Рябченко Александр Юрьевич — e-mail: nevrolog2007@inbox.ru