Изучение нейроиммунных взаимодействий является одним из наиболее развивающихся направлений в исследовании патогенеза демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Многочисленные данные указывают на значение серотонина, дофамина и норадреналина как прямых медиаторов этого взаимодействия [2—5]. С одной стороны, биогенные амины участвуют в развитии нейропсихологических нарушений, с другой — модулируют функции клеток как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа [6, 7]. Показано, что изменение активности нейротрансмиттерных систем при рассеянном склерозе (РС) способно оказывать влияние на большинство известных этапов иммунопатогенеза заболевания. Также установлено участие биогенных аминов в регуляции взаимодействия оси «мозг—кишечник», что особенно важно в свете изучения изменения состава кишечной микробиоты как этиопатогенетического фактора РС [8, 9]. Обсуждаются и перспективы использования серотонинергических, адренергических и дофаминергических препаратов в качестве патогенетической терапии РС [10—13].

Получено достаточно данных, указывающих на разностороннее участие биогенных аминов в патогенезе Р.С. Вместе с тем малоизученным остается вопрос о роли биогенных аминов в иммунорегуляции на ранних стадиях демиелинизирующего процесса. В частности, насколько могут быть выражены изменения функционирования нейротрансмиттеров при клинически (КИС) и радиологически изолированных синдромах (РИС) и возможно ли путем таргетного воздействия на рецепторы биогенных аминов на ранней стадии заболевания модулировать последующее течение РС или проводить профилактику конверсии КИС и РИС в достоверный РС.

В работе представлен обзор данных литературы, посвященной роли биогенных аминов, особенно норадреналина, в регуляции психонейроиммунных взаимодействий на ранних стадиях демиелинизирующего процесса. Обсуждаются нейропсихологические нарушения, иммунологические аспекты, изменение состава кишечной микробиоты при КИС, РИС и раннем РС, а также норадренергической системы при этих состояниях.

Нейропсихологические нарушения являются одним из наиболее частых симптомов демиелинизирующих заболеваний ЦНС, что может быть связано с многофакторной этиологией развития таких состояний. В частности, депрессия, когнитивные нарушения у больных РС могут развиваться как реакция на инвалидизирующее состояние, которое развивается вследствие очагового поражения головного мозга, воспаления в ЦНС, биохимических изменений, связанных с нарушением функции нейротрансмиттеров. Нередко нейропсихологические изменения могут быть первым и единственным симптомом демиелинизирующего процесса в ЦНС [13]. Более того, психоэмоциональный стресс является частым триггерным фактором для запуска демиелинизирующего заболевания, что позволяет его рассматривать как одну из этиологических причин возникновения РС [1].

Выявление нейропсихологических нарушений может быть важным не только для ранней постановки диагноза. Оценка их выраженности может иметь и прогностическую ценность. Показано, что когнитивные нарушения могут являться ранним маркером прогрессирующего нейродегенеративного процесса при РС, а также предиктором конверсии КИС в РС [14—19].

В настоящее время подробно изучается значение и других нейропсихологических изменений, в частности депрессивных и тревожных расстройств, распространенность которых при КИС может достигать от 22 до 30% и от 36 до 100% соответственно [20—23]. Важно, что существенный вклад в генез тревожного расстройства у этой группы пациентов вносит ситуация неопределенности с диагнозом и прогнозом. При дальнейшем наблюдении за такими больными отмечается снижение уровня тревоги, что, вероятно, связано с адаптацией к состоянию и реализацией копинг-стратегий [20].

Схожие данные были получены при изучении нейропсихологических нарушений у больных ранним РС (первые 5 лет с момента постановки диагноза) [24]. Так, распространенность большого депрессивного расстройства у пациентов с ранним РС составляла 37%, тревожного расстройства — 35%. Результаты другого исследования [25] показали, что чем больше проходит времени от начала заболевания, тем меньше распространенность тревожного расстройства у больных Р.С. Высокий уровень тревоги у пациентов с ранними формами РС, как и в случае с КИС, связан с адаптацией к факту наличия хронического заболевания [26].

Проводятся исследования нейропсихологического профиля пациентов с РИС и возможности выделения факторов риска конверсии в Р.С. Когнитивный дефицит при РИС встречается в 20—30% случаев и характеризуется снижением скорости обработки информации, нарушением произвольного внимания, эпизодической памяти и исполнительных функций [27—30]. Встречаемость когнитивных нарушений при РИС сопоставима с таковой при КИС, однако для РИС не получено убедительных данных, свидетельствующих, что когнитивные нарушения могут быть фактором риска конверсии в РС, как при КИС [17, 31].

В ходе анализа нейропсихологических особенностей пациентов с РИС было выявлено, что в 50% случаев у больных наблюдается депрессия, которая в 1/3 случаев соответствует критериям тяжелой степени [32]. Для пациентов с РИС более характерна тревожная депрессия по сравнению с КИС. Сравнительный анализ [32] показал, что в целом у пациентов группы РИС была более выражена «подготовленность» к появлению психической симптоматики по сравнению с группой КИС и контрольной группой. Также у пациентов с РИС чаще выявляется соматизация, а качество жизни, как правило, хуже, чем у пациентов с КИС и контрольной группы.

Таким образом, психоэмоциональный стресс, рассматриваемый как фактор риска развития и обострений РС [33, 34], может иметь существенное значение при РИС. По данным исследований [35, 36], у больных РС через 4—9 нед после перенесенного сильного негативного стресса увеличивается риск появления новых очагов по данным МРТ. В то же время большое количество T2-очагов, а также появление новых очагов, накапливающих гадолиний, по мнению некоторых авторов [37], может рассматриваться как предиктор конверсии РИС в РС, что позволяет предположить влияние психоэмоционального стресса на трансформацию РИС в РС.

Современные данные указывают на участие кишечной микробиоты в развитии аутоиммунных заболеваний, в том числе Р.С. Потенциальные возможности коррекции иммунного статуса особенно важны при ранних формах демиелинизирующих заболеваний ЦНС с целью предупреждения хронизации процесса и трансформации заболеваний в Р.С. По мере накопления данных формируются рекомендации проводить оценку кишечного дисбиоза при выявлении как КИС, так и РИС [38]. В связи с этим актуальна оценка роли микробиоты в модуляции оси «микробиота—иммунитет—ЦНС» при КИС и РИС.

При КИС и РС показано [39] изменение микробиоты на различных уровнях. В частности, уменьшение антител к α1,3-галактозе (Gal) у пациентов с КИС РС по сравнению со здоровыми. Gal продуцируется микробиотой, при этом антитела к Gal появляются в первые месяцы жизни. Таким образом, при РС вероятно изменение содержания бактерий, продуцирующих Gal, что может свидетельствовать об уменьшении разнообразия микробиоты при КИС и РС.

S. Rolla и соавт. [40] выявили у пациентов с КИС уменьшение содержания Bacteroides spp. и общего разнообразия микробиоты по сравнению со здоровыми группы контроля. По данным литературы [41], при стрессовом воздействии на организм хозяина и соответственно повышении уровня катехоламинов, происходит уменьшение относительного количества Bacteroides spp., а также увеличение относительного количества Clostridium spp. Кроме того, наблюдается большая частота выявления антител к эпсилон-токсину Clostridium perfringens в сыворотке крови у пациентов с КИС, РС и оптическим невритом по сравнению со здоровыми контрольной группы [42]. Следует подчеркнуть, что данные литературы свидетельствуют о вероятном стимулирующем эффекте адреналина на C. perfringens. Так, в середине XX века было показано, что адреналин в терапевтических концентрациях приводит к 4-кратному снижению количества C. perfringens [43].

Значимыми представляются данные о влиянии пероральных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), на рост C. perfringens. По результатам исследования L. Boyanova [44], препараты финголимод, терифлуномид и диметилфумарат (а также некоторые подобные ему по химической структуре соединения) ингибируют рост C. perfringens.

В работе S. Rolla и соавт. [40] также было отмечено, что, кроме уменьшения содержания Bacteroides spp. и общего разнообразия кишечной микробиоты, в периферической крови пациентов с КИС обнаруживается кратное повышение процентного содержания Th17-клеток, экспрессирующих TLR2, и уменьшение T-регуляторных клеток (Treg), продуцирующих интерлейкин-10 (ИЛ-10), по сравнению с кровью здоровых группы сравнения.

Помимо иммуновоспалительного компонента, опосредующего участие изменений микробиоты в патогенезе КИС и РИС, существует возможность прямого эффекта бактериальных токсинов на патогенез КИС, РИС и Р.С. По данным некоторых исследований [44, 45], эпсилон-токсин C. perfringens обладает определенным тропизмом к гематоэнцефалическому барьеру и миелину ЦНС, вызывая селективную гибель зрелых олигодендроцитов и демиелинизацию.

Норадреналин как медиатор нейроиммунного взаимодействия

Изучение свойств норадреналина показало, что, наряду с регуляцией вегетативных и психоэмоциональных функций, он также способен участвовать в иммунорегуляции посредством воздействия на клетки как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа. Установлено, что рецепторы к норадреналину экспрессируются дендритными клетками, Т- и B-лимфоцитами и др. Иммуномодулирующий эффект норадреналина главным образом может быть связан с активацией β-2- и α-1-адренорецепторов [46—51], несмотря на их большее сродство с адреналином. Участие норадреналина в патогенезе РС подтверждается сниженной продукцией катехоламинов мононуклеарными клетками периферической крови (МНКПК) больных РС, повышением этой продукции на фоне терапии интерферонами-β (ИФН-β), а также положительным влиянием норадренергической терапии на течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у животных [52—54].

При РС также был выявлен противовоспалительный эффект норадреналина, который может быть связан с подавлением патогенетически значимого Th17-иммунного ответа. Было показано, что содержание норадреналина в плазме крови больных РС снижено по сравнению со здоровыми контрольной группы, в то время как продукция провоспалительных цитокинов интерлейкина-17 (ИЛ-17) и интерферона-γ (ИФН-γ) стимулированными МНКПК, а также процент Th17-клеток в периферической крови, напротив, повышена. При этом внесение норадреналина в концентрации 10^–4 М в культуру МНКПК больных РС (как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии) и здоровых оказывало ингибирующий эффект на ИЛ-17 и ИФН-γ, хотя и сопровождалось некоторым подавлением клеточной пролиферации и снижением жизнеспособности клеток [55]. Кроме того, исследовалось [56] влияние норадреналина на продукцию этих цитокинов стимулированными CD4⁺-Т-клетками больных ремиттирующим РС, находящихся в стадии ремиссии и получающих терапию глатирамера ацетатом, и здоровых. Результаты соответствовали данным, полученным на культуре МНКПК. Дополнительно определили, что норадреналин сохраняет свой ингибирующий эффект на продукцию ИЛ-17 и ИФН-γ и в более низкой концентрации (10^–5 М), не оказывая при этом влияния на пролиферативную способность клеток и их жизнеспособность.

Был установлен модулирующий эффект норадреналина в отношении других патогенетически значимых при аутоиммунных заболеваниях субпопуляций Т-хелперов, в частности T-регуляторных клеток (Treg), обладающих противовоспалительным эффектом и поддерживающих иммунологическую толерантность. Так, в исследовании I. Pilipović и соавт. [51] было показано, что норадреналин усиливает дифференцировку Treg-клеток при ЭАЭ путем усиления выработки трансформирующего ростового фактора-β — одного из ключевых факторов дифференцировки Treg-клеток.

Кроме того, был описан [46] противовоспалительный эффект норадреналина на дендритные клетки — норадреналин подавлял липополисахарид-стимулированную продукцию дендритными клетками провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-12p70 и ИЛ-23. Такие дендритные клетки обладали большей способностью индуцировать развитие FoxP3⁺-Treg-клеток. В то же время, по данным других авторов [48], норадреналин способен усиливать индуцируемый дендритными клетками (стимулированными мурамилдипептидом) Th17-иммунный ответ. Необходимо учитывать, что эффект норадреналина на одни и те же клеточные популяции может различаться в зависимости от используемых стимулов, а также рабочих концентраций норадреналина.

В целом данные исследований свидетельствуют о наличии различных механизмов, опосредующих иммуномодулирующий эффект норадреналина. Важно, что в контексте демиелинизирующих заболеваний влияние норадреналина на функции иммунной системы изучено, главным образом, на модели ЭАЭ или при РС на модели клеточных культур in vitro.

Влияние норадреналина на функционирование кишечной микробиоты

Исследования последних лет показали, что различные представители кишечной микробиоты способны продуцировать биогенные амины, в том числе и норадреналин. Многие бактерии имеют как собственный набор ферментов для синтеза моноаминов, так и способны к их захвату из окружающей среды (например, биопленки Lactobacillus salivarius) [57—59].

Кишечник характеризуется относительно высоким содержанием норадреналина, причем его уровень повышается при наличии бактериальной флоры. Помимо собственного синтеза, бактерии имеют также и рецепторный аппарат для воcприятия норадреналиновой стимуляции (бактериальная QseC-сенсорная киназа — наиболее вероятный аналог адренорецепторов) [57, 60].

Во многих исследованиях выявлен стимулирующий эффект норадреналина на микробиоту. Помимо стимуляции бактериального роста, норадреналин может увеличивать экспрессию генов, ответственных за вирулентность [61, 62]. В частности, норадреналин увеличивает экспрессию шига-токсина, продуцируемого патогенным энтерогеморрагическим штаммом Escherichia coli O157: H7, и повышает адгезию и инвазию E. coli и Salmonella spp. к кишечной стенке млекопитающих [63, 64]. Именно наличием катехоламинов в кишечнике можно объяснить феномен достаточности малых количеств таких бактерий, как E. coli O157: H7, для значительного патологического эффекта [65, 66].

Норадреналин прямо влияет на ось «микробиота—иммунитет». Показано, что норадреналин усиливает проникновение патогенного штамма кишечной палочки E. coli O157: H7 и Salmonella choleraesuis в пейеровы бляшки (лимфоидную ткань кишечника). При этом в отношении непатогенных E. сoli такого эффекта не наблюдается [66]. Многие штаммы характеризуются чувствительностью именно к норадреналину, а не к адреналину, который даже выступает в некоторых случаях конкурентным антагонистом по отношению к норадреналину и дофамину [64].

Стимулирующий эффект норадреналина на кишечную микробиоту объясняется различными механизмами. Помимо рецепторного механизма, это может быть и катехоламин-опосредованное высвобождение железа из лактоферрина и трансферрина (белков — переносчиков железа), что делает его доступным для захвата бактериями [66]. Вклад рецепторного пути влияния норадреналина на микробиоту был оценен путем нокаутирования β-1- и β-2-адренорецепторов у мышей. Это приводило к увеличению распространенности Bacilli lactobacillales в кишечнике, что ассоциировалось с увеличением продукции противовоспалительных короткоцепочечных жирных кислот (бутират, пропионат и ацетат) [67, 68] и снижением числа циркулирующих CD4⁺ИЛ-17⁺ T-клеток [68].

Значительный вклад в отношения норадреналин—микробиота вносит α-адренорецепторная сигнализация, так как антагонисты α-адренорецепторов (но не β-адренорецепторов) способны блокировать способность норадреналина вызывать рост ряда кишечных, в частности патогенных грамотрицательных, бактерий [66, 69].

Задача современной медицины — как можно раньше выявить характерный для РС патологический процесс и начать высокоспецифическое иммуномодулирующее лечение, предотвращающее развитие необратимых иммунологических и нейродегенеративных изменений. Согласно данным проспективных исследований [70, 71], в течение 20 лет с момента выявления КИС у 60—70% пациентов развивается клинически достоверный Р.С. Высокая вероятность развития РС отмечается и у больных РИС (до 30% в первые 5 лет после установления заболеваня) [72]. Определение молекулярно-биологических характеристик КИС и РИС, объединяющих эти изменения с РС, являются актуальной научной задачей, решение которой позволит своевременно начинать терапию на самых ранних этапах демиелинизирующего процесса, в том числе на субклинической стадии, предупреждая таким образом развитие высокоинвалидизирующего заболевания ЦНС.

Результаты исследований [10—12, 73] указывают на важное значение нейротрансмиттеров в патогенезе демиелинизирующих заболеваний ЦНС. По мере накопления данных появляются обоснования для обсуждения перспектив применения серотонинергической, дофаминергической и норадренергической терапии в качестве дополнительного патогенетического лечения РС (например, дополнение к базовой терапии РС ИФН-β или глатирамера ацетатом). С появлением данных, свидетельствующих о критической роли кишечной микробиоты в патогенезе аутоиммунных заболеваний, а также о влиянии на кишечную микробиоту серотонина, дофамина и норадреналина, интерес к исследованию биогенных аминов как центральных регуляторов взаимодействия «мозг—кишечник—иммунная система» существенно возрос.

Учитывая изменения состава кишечной микробиоты, а также наличие нейропсихологических нарушений, можно предположить, что биогенные амины имеют важное патогенетическое значение при КИС и РИС. В то же время состояние адренергической и норадренергической систем при ранних формах демиелинизирующего процесса в настоящий момент недостаточно изучено. Проведенные работы по исследованию норадреналина при КИС и раннем РС связаны, главным образом, с изучением вегетативной дисфункции у этих больных. Было показано, что наличие симптомов вегетативной дисфункции сопровождается снижением концентрации норадреналина в плазме крови [74], а низкая концентрация адреналина в плазме крови является предиктором возникновения нового обострения у больных КИС [75]. В современных исследованиях пока не проводилась оценка иммунологических показателей или состава кишечной микробиоты, что затрудняет понимание роли норадреналина с точки зрения иммуномодулирующего эффекта.

Изучение оси «мозг—кишечник—иммунная система» при ранних формах демиелинизирующего процесса только начинает развиваться. Существующих в настоящее время данных недостаточно для определения терапевтической мишени, таргетирование которой снижало бы риск конверсии КИС и РИС в Р.С. Возможно, дальнейшее изучение этого вопроса позволит оценить вероятность профилактики хронизации демиелинизирующего процесса посредством воздействия на рецепторы биогенных аминов.

Представленная работа не была ранее опубликована в других изданиях.

Работа выполнена в рамках ГЗ АААА-А19−119042590021−0.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Свиридова А.А. — https://orcid.org/0000-0003-1086-9052

Кабаева А.Р. — https://orcid.org/0000-0002-0982-8520

Роговский В.С. — https://orcid.org/0000-0002-3682-6571

Кожиева М.Х. — https://orcid.org/0000-0001-6665-8655

Мельников М.В. — https://orcid.org/0000-0001-6880-3668

Бойко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2975-4151

Как цитировать:

Свиридова А.А., Кабаева А.Р., Роговский В.С., Кожиева М.Х., Мельников М.В., Бойко А.Н. Норадреналин и микробиом кишечника на ранних стадиях демиелинизирующего процесса: клинико-иммунологические параллели. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):28-34. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910228

Автор, ответственный за переписку: Мельников Михаил Валерьевич — e-mail: medikms@yandex.ru