Нарушения сна, как и нарушения дыхания, связанные со сном, являются распространенной и зачастую недооцененной проблемой у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) — они встречаются у таких больных в 3 раза чаще, чем в общей популяции [1]. Оценивая состояние бодрствующего пациента с ХОБЛ, практические врачи нередко забывают, что патофизиология этого заболевания существенно изменяется после засыпания, а процессы, происходящие во время сна, в значительной степени модифицируют дневные симптомы болезни [2].

Так, по данным D. Price и соавт. [3], ночная симптоматика наблюдается у 78% больных ХОБЛ. При этом, согласно S. Rennard и соавт. [4], около 40% пациентов предъявляют жалобы инсомнического характера. Для них характерны длительное время засыпания, частые ночные пробуждения и кошмарные сновидения, а также последующие слабость, разбитость и дневная сонливость. Таким образом, нарушения сна могут вносить существенный вклад в формирование свойственной пациентам с ХОБЛ астенической симптоматики и значительно ухудшать качество жизни таких больных [5]. Более того, есть основания полагать, что плохое качество сна независимо обусловливает повышенный риск обострений и более высокую смертность у пациентов с ХОБЛ [6].

Однако не только субъективная оценка, но и результаты объективного исследования свидетельствуют о плохом качестве сна у пациентов с ХОБЛ. Согласно полисомнографическим исследованиям, у них удлинено время засыпания, в большей степени представлены 1-я и 2-я стадии сна, укорочены дельта-сон и продолжительность REM-сна, наблюдаются частые переходы между стадиями сна и микропробуждения головного мозга. В результате эффективность сна оказывается низкой и составляет у большой части таких пациентов порядка 50—70% [4, 5].

Хотя выраженность инсомнии в первую очередь зависит от степени тяжести ХОБЛ [7] и сопутствующих респираторных симптомов [8], природа нарушений сна у этих больных, по всей видимости, многофакторна и является не только прямым следствием самого заболевания, но и характерных для таких пациентов тревожности и депрессии, а также, возможно, результатом побочных эффектов некоторых назначаемых им лекарственных препаратов [9, 10].

Физиология дыхания во время сна и бодрствования существенно отличается. Одними из ключевых моментов являются утрата волевого контроля и переход на полностью автономную регуляцию процессов газообмена. При этом во время сна ухудшаются показатели бронхиальной проходимости, понижается вентиляционная чувствительность к гипоксии и гиперкапнии, развивается гипотония межреберных мышц и вспомогательной дыхательной мускулатуры, понижается активность мышц, ответственных за проходимость верхних дыхательных путей, что в итоге ведет к уменьшению легочной вентиляции. Рецепторный контроль и механика дыхания оказываются в наибольшей степени подавленными в REM-сне [11]. Таким образом, физиология дыхания во время сна сама по себе предрасполагает к возникновению дыхательной недостаточности у потенциально склонных к этому лиц.

Возникновение или нарастание гипоксемии во время сна у пациентов с ХОБЛ описано многими исследователями и является одним из характерных признаков этого заболевания [12], причем ночная гипоксемия бывает даже более выраженной, чем при физических нагрузках в состоянии бодрствования [13]. При этом насыщение артериальной крови кислородом в покое в дневные часы у тех же больных может оставаться относительно удовлетворительным [14].

Ведущая роль в возникновении дыхательной недостаточности, ассоциированной со сном, у больных ХОБЛ принадлежит уменьшению легочной вентиляции и является логичным отражением естественных особенностей регуляции дыхания на фоне сократившегося в результате болезни дыхательного резерва. После засыпания гиповентиляция прогрессирует и достигает своего максимума в REM-сне, во время которого насыщение артериальной крови кислородом может оказаться угрожающе низким. Еще одной причиной ночной гипоксемии при ХОБЛ является вентиляционно-перфузионное несоответствие, когда сохраняющийся в области плохо вентилируемых зон легочный кровоток ведет к еще большему снижению артериальной оксигенации [15].

В ряде работ показано улучшение качества сна у пациентов с ХОБЛ после назначения им дополнительного кислорода для коррекции гипоксемии в ночные часы [16]. Оксигенотерапия укорачивает время засыпания, улучшает структуру сна и сокращает число микропробуждений [17]. Кроме того, коррекция дыхательной недостаточности уменьшает свойственные этим пациентам симптомы тревоги и депрессии [18], что опосредованно может положительно сказаться на качестве сна.

Впрочем, некоторые исследователи [7, 19], напротив, не находят существенных улучшений качества сна у пациентов с ХОБЛ на фоне назначаемой им кислородной поддержки и приходят к заключению, что степень ночной гипоксемии не является ведущей и единственной причиной инсомнии у таких больных.

Противоречия во взглядах на то, улучшает ли длительная малопоточная кислородотерапия сон у больных ХОБЛ, могут объясняться различиями в дизайне проведенных исследований и определенными методологическими погрешностями. Так, например, многие исследователи [20, 21] основное внимание уделяют нарушениям ночной оксигенации как более просто регистрируемому физиологическому параметру, игнорируя тот факт, что гиперкапния может вносить самостоятельный вклад в возникновение нарушений сна. Если принимать во внимание не только ночную гипоксемию, но и гиперкапнию, то это могло бы стать объяснением факту, что пациенты с ХОБЛ при одинаковой степени десатурации спят по-разному, а назначение им кислорода не всегда приводит к адекватному улучшению качества сна [7].

Устранить гиповентиляцию и сопутствующую ей гиперкапнию позволяет неинвазивная вспомогательная вентиляции легких [22, 23]. Однако результаты исследований, посвященных влиянию ночной респираторной поддержки на сон пациентов со стабильной ХОБЛ, достаточно противоречивы. В то время как одни авторы констатируют улучшение сна на фоне ночной неинвазивной вентиляции у пациентов с гиперкапнической ХОБЛ [24, 25], другие не увидели изменений в качестве сна наблюдавшихся ими больных [26] или вообще пришли к заключению, что при проведении ночной респираторной поддержки сон ухудшается [27].

На самом деле кажущаяся противоречивость результатов исследований, посвященных влиянию неинвазивной вентиляции легких на качество сна, объяснима. С одной стороны, коррекция нарушений газообмена на фоне респираторной поддержки способствует наступлению и поддержанию сна. С другой стороны, дискомфорт от ощущения маски на лице, утечки воздуха или недостаточное его увлажнение, а также возможная асинхронность дыхания пациента с работой вентилятора могут ухудшать переносимость лечения и нарушать сон.

Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать вывод, что коррекция дыхательной недостаточности у пациентов с ХОБЛ не всегда нормализует качество сна у этих больных. Хронический характер заболевания и значительное влияние инсомнии на качество жизни пациентов с ХОБЛ делает актуальным вопрос об эффективности и безопасности применения снотворных препаратов у этой категории больных.

До настоящего времени агонисты бензодиазепиновых рецепторов остаются лекарственными средствами, наиболее часто назначаемыми для коррекции нарушений сна. В итоге многими пациентами эти препараты применяются длительно и на регулярной основе [28]. Обладая анксиолитическим, седативным и снотворным действием, они укорачивают время засыпания, увеличивают продолжительность сна и снижают количество ночных пробуждений. Однако классические производные бензодиазепина могут вызывать угнетение дыхания, усугубляя тем самым гиповентиляцию и дыхательную недостаточность, ассоциированную со сном [29]. Это происходит как за счет влияния на центральные механизмы регуляции дыхания, что ведет к уменьшению рецепторной чувствительности к СО₂ [30], так и в результате прямого расслабляющего действия этих препаратов на дыхательную мускулатуру [31]. В исследовании S. Chen и соавт. [32] показано, что регулярный прием классических бензодиазепиновых препаратов в 1,5—2 раза увеличивает риск развития дыхательной недостаточности у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, бензодиазепиновые транквилизаторы могут отрицательно влиять на когнитивные функции в состоянии бодрствования [29], которые и без того нередко оказываются нарушенными у таких больных. Таким образом, рекомендуется избегать назначения этих препаратов у пациентов с тяжелой ХОБЛ [33].

Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов, или Z-препараты, более селективны, оказывают преимущественно снотворное действие и вызывают меньшее число побочных эффектов. Показано, что назначение Z-гипнотиков больным ХОБЛ безопаснее по сравнению с классическими производными бензодиазепина [34], прием Z-препаратов обычно не вызывает угнетения дыхания во время сна [35, 36] и не сопровождается возрастанием риска развития дыхательной недостаточности [32]. Кроме того, Z-препараты по сравнению с бензодиазепинами в меньшей степени вызывают привыкание, зависимость, рикошетную инсомнию при отмене, а также ухудшение памяти и внимания в бодрствовании [37]. И хотя в литературе встречаются единичные упоминания о том, что терапия Z-гипнотиками также потенциально может сопровождаться угнетением дыхания [38, 39], их применение для коррекции нарушений сна у пациентов с ХОБЛ представляется более оправданным, чем применение агонистов бензодиазепиновых рецепторов. При этом следует отметить, что Z-гипнотики противопоказаны пациентам с тяжелой дыхательной недостаточностью.

Эффективность и безопасность препаратов мелатонина, блокаторов гистаминовых рецепторов, антидепрессантов и нейролептиков, которые также иногда применяются при нарушениях сна, у пациентов с ХОБЛ недостаточно исследованы.

В ряде работ показана способность мелатонина [40, 41] и агонистов мелатониновых рецепторов [42] положительно влиять на качество сна у пациентов с ХОБЛ разной степени тяжести, при этом не ухудшая показатели газообмена. Однако небольшое число проведенных исследований не позволяет широко рекомендовать эти препараты для коррекции нарушений сна у пациентов с клинически значимой респираторной патологией.

Положительный эффект блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов на сон и их эффективность при инсомнии подтверждены рядом клинических исследований [43, 44], но их безопасность у пациентов с ХОБЛ не изучалась.

Несмотря на то что нарушения сна не являются прямым показанием к назначению антидепрессантов или нейролептиков, препараты этих групп нередко используются при лечении инсомнических расстройств. Эффективность только части из них подтверждена клиническими исследованиями [45, 46], другие же назначаются врачами «вне показаний», на основании клинического опыта. Однако остается не вполне ясным, насколько безопасно применение большей части этих лекарственных средств у пациентов с ХОБЛ.

Существует лишь несколько работ, посвященных эффектам трициклических антидепрессантов у пациентов с ХОБЛ. При этом данные, приводимые авторами, весьма противоречивы. В то время как в исследованиях C. Lin [47] и F. Series и соавт. [48], включавших небольшие группы пациентов с ХОБЛ, было показано улучшение оксигенации во время сна на фоне терапии протриптилином, H. Greenberg и соавт. [49] описали случай, когда назначение нортриптилина пациентке привело к нарастанию признаков дыхательной недостаточности. Возможно, это было связано с тем, что протриптилин не обладает седативным действием и практически не влияет на качество сна, а улучшение респираторной функции при его приеме связано с сокращением длительности фазы быстрого сна, во время которой обычно наблюдаются наиболее выраженные нарушения газообмена, в то время как у нортриптилина присутствует седативный эффект.

Потенциальным решением проблемы медикаментозного лечения инсомнии у пациентов с ХОБЛ может стать антагонист рецепторов орексина — препарат суворексант. Это представитель нового класса снотворных препаратов, который обратимо блокирует активность отвечающего за поддержание бодрствования нейромедиатора орексина, в результате чего индуцируется сон [50, 51].

В настоящее время опубликовано по крайней мере четыре крупных систематических обзора и метаанализа, которые основываются на результатах рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности суворексанта при лечении инсомнии [52—55]. Результаты этих работ показывают, что препарат ускоряет засыпание, уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет общее время сна и улучшает его эффективность. На фоне приема суворексанта некоторые пациенты могут отмечать дневную сонливость, чувство разбитости и головные боли. Однако эти побочные эффекты сравнительно редки и чаще возникают при назначении больших доз препарата, в то время как для достижения клинического эффекта нередко хватает приема суворексанта в минимальной рекомендуемой дозировке [56]. Синдром отмены и рикошетная инсомния при прекращении приема суворексанта нехарактерны [57].

Влияние суворексанта на систему дыхания оценивалось в двух исследованиях. N. Uemura и соавт. [58] изучали, как прием суворексанта сказывается на сатурации кислорода у здоровых. Авторами было показано, что назначение даже больших доз препарата не ухудшает насыщение крови кислородом во время сна. H. Sun и соавт. [59] также наблюдали влияние суворексанта на сатурацию кислорода во время сна у пациентов с легкой и среднетяжелой ХОБЛ. В результате не было выявлено значимого влияния препарата на оксигенацию во время сна по сравнению с плацебо. Оценка насыщения крови углекислым газом во время сна не была предусмотрена дизайном исследования, но с учетом минимальных колебаний SpO₂ существенное нарастание концентрации углекислого газа в крови у этих пациентов также представляется авторам исследования маловероятным. Однако остается не ясным, как отреагируют на прием суворексанта пациенты с тяжелой ХОБЛ.

Оптимальное лечение инсомнии у пациентов с ХОБЛ предполагает улучшение качества сна и минимизацию риска побочных эффектов без усугубления при этом тяжести имеющейся респираторной патологии. Необходимо всецело оценить роль различных факторов, провоцирующих нарушения сна, и при необходимости начать лечение с терапии, направленной на контроль симптомов ХОБЛ и сопутствующей дыхательной недостаточности. Однако кислородной или вентиляционной поддержки зачастую может оказаться недостаточно, даже если удалось добиться нормализации параметров газообмена. В этом случае актуальным становится вопрос о назначении таким пациентам снотворных препаратов. До недавнего времени препаратами выбора в подобной ситуации считались небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов — Z-гипнотики. Несмотря на то что накопленный на сегодняшний день клинический опыт по применению нового класса снотворных препаратов — антагонистов орексиновых рецепторов — все еще относительно невелик, имеющиеся научные данные показывают, что суворексант также удовлетворяет требованиям к эффективности и безопасности у пациентов с ХОБЛ и потенциально может составить конкуренцию снотворным препаратам Z-группы.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: doctorpalman@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3665-4044