В настоящее время в мире насчитывается до 70 млн пациентов с эпилепсией [1]. Оставаясь одним из наиболее распространенных заболеваний ЦНС, эпилепсия тем не менее в настоящее время все чаще поддается лечению, а большинство больных получают возможность нормально жить, работать и иметь семью. Тем не менее, как известно, около 30% пациентов остаются фармакорезистентными [2], в этой связи разработка новых противоэпилептических препаратов (ПЭП) не прекращается. Кроме того, при разработке новых ПЭП большое внимание уделяется минимизации побочных эффектов с целью улучшения качества жизни пациентов.

В XXI в. в распоряжении российских врачей появились несколько новых ПЭП, что значительно расширило возможности терапии эпилепсии, в том числе тяжелых фармакорезистентных форм. На современном этапе при назначении ПЭП эпилептолог должен учитывать множество факторов, начиная с возраста и пола пациента и заканчивая списком одновременно принимаемых лекарств. Это, безусловно, усложняет задачу, но в то же время делает терапию эпилепсии все более индивидуализированной.

Одним из новейших ПЭП является перампанел (ПЕР) — 2-(2-оксо-1-фенил-5-пиридин-2-ил-1,2-дигидропиридин-3-ил) бензонитрила гидрат (4:3) — первый в своем классе селективный неконкурентный антагонист ионотропных AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты) — глутаматных рецепторов постсинаптической мембраны нейрона.

Глутамат, являясь основным возбуждающим нейромедиатором ЦНС, играет ведущую роль в развитии эпилептических приступов. Глутаматные рецепторы делятся на ионотропные (связанные с ионными каналами) и метаботропные (индуцирующие изменение метаболических процессов в нейронах через систему вторичных мессенджеров и сопряженные с G-белками) [3]. На нейрональной мембране одновременно представлены разные типы глутаматных рецепторов, влияющие на деятельность друг друга. И если метаботропные рецепторы в основном играют роль в обучении и памяти, моторной координации, процессах эмбриогенеза, то ионотропные глутаматные рецепторы отвечают за быструю синаптическую передачу, регулируя поступление ионов в клетку и выход из нее в экстацеллюлярное пространство [4], хотя их участие в процессах запоминания информации также важно.

В зависимости от избирательной чувствительности к соответствующему агонисту (синтетическому аналогу) ионотропные рецепторы делятся на AMPA, NMDA и каинатные. Ионные каналы глутаматных рецепторов проницаемы для ионов Na⁺ и Ca²⁺, но ионная селективность зависит от субъединичной композиции рецептора. AMPA-рецептор участвует в передаче быстрых возбуждающих сигналов между нейронами, а значит играет важную роль в процессах эпилептогенеза [5]. Существует два вида AMPA-рецепторов, имеющих различную кальциевую проницаемость, один из них непроницаем для кальция, а другой обладает умеренной проводимостью [6, 7]. Но в любом случае проницаемость AMPA-рецептора для кальция значительно ниже по сравнению с NMDA-рецептором. Тем не менее даже кратковременная деполяризация в результате задействования каинатного или AMPA-рецепторов приводит к снятию так называемого магниевого блока с NMDA-рецептора, что в свою очередь вызывает резкое увеличение поступления ионов Ca²⁺ внутрь клетки, высвобождение его из внутриклеточных депо, деполяризацию митохондриальной мембраны и, как следствие, длительному увеличению уровня ионизированного кальция в цитоплазме (кальциевой дизрегуляции) [3, 8]. Это инициирует множество необратимых деструктивных реакций, приводящих в конечном итоге к увеличению внутриклеточного уровня свободнорадикальных соединений и гибели нейронов [3].

ПЕР, будучи неконкурентным антагонистом глутамата, связываясь с AMPA-рецептором, приводит к тому, что глутамат не может активировать АМРА-рецепторы, даже если связывается с ними. В то время как действие конкурентных антагонистов может быть преодолено при высоких концентрациях глутамата (например, при эпилептическом приступе), ПЕР остается эффективным даже в этих условиях. Кроме того, эффект конкурентных антагонистов является по сути дозозависимым, т. е. требует больших доз препаратов, поэтому преимуществом неконкурентного антагониста ПЕР может быть его применение в более низких дозах, что ведет к меньшему количеству побочных эффектов.

Свойства ПЕР как неконкурентного селективного антагониста AMPA-рецептора были подтверждены в исследованиях in vitro [9—11]. Препарат продемонстрировал высокую противосудорожную активность в отношении тонико-клонических генерализованных приступов на аудиогенной модели эпилепсии и в тесте максимального электрошока, а также при приступах, вызванных введением пентилентетразола, причем противосудорожная активность ПЕР в этом случае была выше, чем у карбамазепина и вальпроевой кислоты [10]. Кроме того, была установлена эффективность препарата в отношении моделей хронической эпилепсии (например, при амигдалярном киндлинге у крыс) [12]. На модели электрошока при 6 Гц электрической стимуляции был зафиксирован синергический эффект при применении комбинации ПЕР с карбамазепином, фенитоином и вальпроатом, а на модели амигдалярного киндлинга — при совместном применении с карбамазепином, ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой [10, 13].

Препарат успешно прошел все фазы клинических исследований у пациентов с парциальными эпилептическими приступами, не поддающимися лечению. Исследования III фазы проходили в том числе в России [14—16].

ПЕР быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя биодоступность при пероральном приеме приближается к 100%), при этом максимальная концентрация достигается в среднем примерно через час (0,5—2 ч) [9]. Прием пищи на абсорбцию ПЕР не влияет. Выведение метаболитов препарата осуществляется через желудочно-кишечный тракт (около 70%) и почки (30%) [9, 17].

Важным преимуществом препарата является линейное увеличение плазменной концентрации [9, 18], а также длительный период полувыведения (в среднем 105 ч), который позволяет принимать ПЕР один раз в день и делает однократный пропуск дозы препарата не столь рискованным. Прием препарата начинают с 2 мг (однократно на ночь). В дальнейшем доза может повышаться на 2 мг в неделю (в случае одновременного приема с индукторами ферментов печени) или в две недели (при приеме совместно и неферментиндуцирующими ПЭП) до достижения дозы 4—8 (до 12) мг/сут.

Связь с белками плазмы достигает 95%; в печени метаболизируется 98% препарата (в основном при помощи CYP3A4 и CYP3A5) путем окисления с последующей глюкуронизацией, а 2% выводится в неизмененном виде с мочой. Данные свойства препарата лежат в основе его лекарственных взаимодействий с различными препаратами, в том числе ПЭП.

Согласно данным исследований III фазы, ПЕР приводит к увеличению клиренса карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, однако речь идет об увеличении скорости выведения препаратов менее чем на 10% (при условии приема ПЕР в дозе 12 мг/сут). Таким образом, для большинства пациентов данное отклонение вряд ли будет иметь большое значение. Отдельно стоит упомянуть о возможном снижении клиренса окскарбазепина (до 26%), что может привести к повышению его концентрации на 35% [9]. ПЕР не влияет на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата и зонисамида. В свою очередь клиренс ПЕР может увеличиваться (а плазменная концентрация — уменьшаться) при одновременном приеме с ферментиндуцирующими ПЭП (такими как карбамазепин, окскарбазепин, топирамат и фенитоин) [17, 19, 20]. Клобазам, клоназепам, ламотриджин, леветирацетам, вальпроевая кислота и зонисамид не влияют на концентрацию ПЕР в плазме крови.

Что касается одновременного приема ПЕР и комбинированных оральных контрацептивов, было показано отсутствие взаимного влияния на концентрацию при применении ПЕР в дозе 8 мг и менее. При приеме более высоких доз ПЕР снижает пик плазменной концентрации левоноргестрела на 40% (при отсутствии изменений концентрации этинилэстрадиола), а значит в этом случае необходимо рекомендовать женщине использовать дополнительные методы контрацепции. Прием кетоконазола, как было показано, повышает среднее значение AUC ПЕР примерно на 20% и увеличивает время полувыведения приблизительно на 15% [9].

После получения хороших результатов в исследованиях I и II фаз было проведено три проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, включавших 1478 пациентов из Европы, Азии, Северной, Центральной и Южной Америки, Южной Африки и Австралии, которые имели одинаковый дизайн и отличались дозами ПЕР (2, 4 и 8 мг либо 8 и 12 мг). В исследования были включены пациенты с длительно текущей резистентной к лечению парциальной эпилепсией, более 86% из которых на момент начала исследования получали два или три ПЭП, в том числе нового поколения. Завершили участие 92% пациентов, принимавших ПЕР в разных дозах, и 89% пациентов, получавших плацебо. Число пациентов, которым приходилось отменять препарат из-за развития побочных эффектов, увеличилось с ростом дозы ПЭП (от 2,9 до 18,4%), при этом переносимость дозы 4 мг/сут оказалась наилучшей, в том числе в сравнении с плацебо (2,9 и 3,8% соответственно). Эта же доза (4 мг/сут) оказалась и минимально эффективной.

Медиана процентного изменения частоты приступов за 28 дней по отношению к исходному уровню составила 23, 29 и 27% (при дозах 4, 8 и 12 мг/сут) в сравнении с 13% к плацебо (p<0,01). Доля пациентов, у которых было отмечено снижение частоты приступов на 50% и более, составила 29, 35 и 35% (при приеме препарата в дозах 4, 8 и 12 мг/сут) по сравнению с 19% пациентов, получавших плацебо (p<0,01). Число пациентов, у которых приступы прекратились, — 4,4, 3,5 и 4,1% (при приеме ПЭП в дозах 4, 8 и 12 мг/сут) в сравнении с 1% пациентов, получавших плацебо. Препарат был наиболее эффективен в отношении вторично-генерализованных судорожных приступов.

В 2014 г. были опубликованы [21] промежуточные результаты продолженного открытого исследования безопасности, эффективности и переносимости длительной терапии ПЕР в дозе 12 мг/сут или максимально переносимой, в которое вошли 1218 пациентов (более 90%). Длительность лечения составила от одной недели до 3,3 года (в среднем 1,5 года) при этом показатель удержания (ретенции) на препарате составил 58,5%. Доля респондеров и средний показатель редукции частоты приступов по сравнению с исходным уровнем (после титрации дозы) были стабильными и составляли 46% (980 пациентов через 9 мес лечения), 58 и 60% соответственно (337 пациентов через 2 года приема ПЕР), при этом препарат был наиболее активен в отношении вторично-генерализованных судорожных приступов. Средний показатель снижения частоты вторично-генерализованных судорожных приступов составил 77% (422 пациента через 9 мес лечения) и 90% (141 пациент через 2 года). Медикаментозная ремиссия при приеме ПЕР в течение 1-го года и более (694 пациента) отмечалась у 5,3% пациентов. Как видно из приведенных выше данных, эффект препарата оставался достаточно стабильным [21, 22].

Эффективность ПЕР в отношении эпилептических приступов, в том числе резистентных к лечению, была показана в нескольких ретроспективных исследованиях применения ПЕР в повседневной клинической практике. Так, по данным испанского мультицентрового ретроспективного исследования FYDATA [23] (646 пациентов, уровень ретенции 60,6% в течение года, среднее количество ПЭП до присоединения к терапии ПЕР — 7,8) в среднем снижение частоты приступов составило 33,3% (75% для вторично-генерализованных судорожных приступов), а отсутствие приступов было зафиксировано у 7,2% пациентов. По данным датского исследования [24], в эпилептологическом центре Дианалунд через год терапии ПЕР (22 пациента с рефрактерной эпилепсией, уровень ретенции 54,5% в течение года) число респондеров составило 27,2%, из которых в 9,1% случаев приступы отсутствовали.

В 2016 г. были опубликованы [16] предварительные результаты ретроспективного исследования применения ПЕР в повседневной клинической практике в качестве препарата дополнительной терапии фокальных эпилепсий в РФ, в которое вошли 52 пациента. ПЕР оказался эффективен при лечении резистентных форм фокальной эпилепсии, снижая частоту приступов в среднем на 76% ко 2-му месяцу лечения. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании III фазы [25, 26] в параллельных группах у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами при лечении ПЕР в качестве дополнительной терапии в дозах от 2 до 8 мг/сут были выявлены более высокий средний процент снижения частоты приступов за 4-недельный период — 76,5% против 38,4% (p<0,0001) и более высокая доля пациентов со снижением частоты приступов на 50% и более (64,2% против 39,5%; p=0,0019) в сравнении с группой контроля. При этом в течение 13-недельного периода поддерживающей терапии отсутствие приступов было зафиксировано у 30,9% пациентов, принимавших ПЕР (в сравнении с 12,3% пациентов, принимавших плацебо) [26]. Была показана высокая эффективность ПЕР в дозе 8 мг/сут для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов.

В июле 2017 г. опубликованы обнадеживающие результаты исследования по применению ПЕР у подростков с синдромом Леннокса—Гасто [27].

Эффективность ПЕР в отношении как фокальных, так и первично-генерализованных приступов позволяет назначать препарат в случае, когда форма эпилепсии не до конца ясна.

В 2012 г. ПЕР был одобрен FDA США в качестве дополнительной терапии парциальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации у взрослых и детей, начиная с 12 лет. В 2013 г. ПЕР был зарегистрирован в РФ для использования при тех же показаниях. В настоящее время препарат также зарегистрирован в качестве дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше. В июле 2017 г. FDA одобрила ПЕР в качестве монотерапии парциальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации у взрослых и детей, начиная с 12 лет.

В исследованиях III фазы [28] была показана хорошая переносимость ПЕР. В основном фиксировались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести: сонливость, головокружение, усталость, тошнота, назофарингит и падения. По данным ретроспективного анализа, наиболее частыми нежелательными явлениями были головокружение, сонливость и головная боль. Каких-либо значимых изменений со стороны лабораторных показателей, электрокардиограммы или жизненно важных функций зафиксировано не было.

Тем не менее в ряде случаев препарат приходилось отменять из-за возникновения головокружения, учащения судорожных приступов и сонливости, прежде всего при приеме ПЕР в дозах 8 и 12 мг/сут [29]. Отмена препарата из-за побочных эффектов была показана 99 (9,5%) пациентам, получавшим ПЕР, и 21 (4,8%) больному, получавшему плацебо. Психические побочные эффекты (депрессия и агрессия) были зафиксированы у 12 (1,2%) пациентов, принимавших ПЕР против 4 (0,9%) пациентов, принимавших плацебо. У 1 пациента на фоне приема ПЕР были зафиксированы суицидальные мысли [29]. По данным ретроспективного анализа психических и поведенческих побочных эффектов, на фоне приема ПЕР нередко отмечались гнев, агрессия и враждебное поведение, особенно при приеме высоких доз препарата [30—32], в основном это касалось подростков [32].

Данные последующих как открытых, так и постмаркетинговых и обсервационных, проведенных за последние 3—4 года в Германии, Австрии, Англии и других странах, а также в РФ исследований подтверждают хорошую безопасность и переносимость ПЕР, особенно в дозах 4—8 мг/сут [33]. И хотя нежелательные явления при терапии ПЕР встречаются достаточно часто (в среднем в 37—68% случаев), в основном речь идет о легкой и средней их тяжести, чаще — о сонливости и головокружении, несколько реже отмечаются атаксия, нарушения поведения (агрессия, раздражительность), тошнота, падения, депрессия и др. Данные нежелательные явления чаще всего имеют дозозависимый характер. В то же время необходимо отметить отсутствие у препарата жизнеугрожающих побочных эффектов, таких как синдром Стивенса—Джонсона или апластическая анемия. По данным метаанализа переносимости новых ПЭП, ПЕР обладает лучшим профилем переносимости в сравнении с эсликарбазепином, окскарбазепином, прегабалином и топираматом [34]. Согласно результатам еще одного метаанализа эффективности и переносимости бриварацетама, лакосамида, эсликарбазепина и перампанела в качестве дополнительной терапии при неконтролируемой фокальной эпилепсии [1], число побочных эффектов (приведших к выходу из исследования) при приеме ПЕР было сопоставимо с бриварацетамом при приеме обоих препаратов в минимальной и максимальной эффективной терапевтической суточной дозе.

При назначении препарата подросткам и пациентам пожилого возраста рекомендована более осторожная титрация. Также при назначении ПЕР необходимо учитывать наличие психической патологии (в том числе в анамнезе), а также наличие у пациента тяжелой печеночной или почечной недостаточности. Иногда ПЕР может вызывать небольшое увеличение массы тела, что также надо учитывать, однако это не имеет большого клинического значения [17, 19].

Необходимо также иметь в виду те ПЭП, которые принимает пациент помимо ПЕР. Так, по данным метаанализа рандомизированных плацебо контролируемых исследований, при приеме ПЭП второго поколения в качестве дополнительной терапии отмечалось значительное повышение риска развития нарушений координации (окскарбазепин, ламотриджин, топирамат и прегабалин) [35]. Поэтому мы вправе ожидать повышения вероятности развития головокружения при одновременном приеме вышеуказанных ПЭП вместе с ПЕР. По данным исследований III фазы [9], при совместном приеме с леветирацетамом пациенты чаще жаловались на усталость, с фенобарбиталом — на раздражительность, с окскарбазепином и примидоном — на снижение аппетита.

Необходимо признать, что опыт применения ПЕР в РФ в сравнении с ПЭП третьего поколения еще невелик, так как ПЕР был зарегистрирован на территории нашей страны только в 2013 г. Безусловно, как и любой другой новый ПЭП, препарат в первую очередь назначается эпилептологами в наиболее тяжелых и резистентных случаях, в первую очередь при фокальной эпилепсии, хотя необходимо помнить, что ПЕР зарегистрирован в РФ и для терапии первично-генерализованных приступов.

Но именно у тяжелых пациентов с фармакорезистентной эпилепсией выбор еще одного ПЭП в дополнение к одному, а нередко и двум-трем уже принимаемым должен проводиться особенно тщательно, с учетом специфики пациента (пола, возраста и др.), наличия коморбидной патологии, состояния психических и когнитивных функций, а также возможных лекарственных взаимодействий.

Более раннее назначение ПЕР как препарата первой дополнительной терапии с уникальным механизмом действия соответствует концепции рациональной политерапии эпилепсии, согласно которой применение двух препаратов с разными механизмами действия более эффективно, чем препаратов со сходным механизмом действия.

Фармакокинетические особенности ПЕР обязательно должны учитываться при его назначении. Из-за линейного увеличения его плазменной концентрации нет необходимости в лекарственном мониторинге. Наличие длительного периода полувыведения и отсутствие влияния пищи на абсорбцию препарата очень удобны для пациента, так как это позволяет ему принимать ПЕР раз в сутки, как во время приема пищи, так и вне связи с ним. Однако из-за этого стабильная концентрация ПЭП нередко достигается только через 2 нед после изменения дозы, поэтому медленная постепенная титрация очень важна, особенно у пожилых пациентов, а также при нарушениях функции печени. Постепенный подъем концентрации ПЕР необходимо учитывать, если одновременно проводится снижение дозы другого ПЭП с коротким периодом полувыведения — в этих случаях снижать дозу «короткого» ПЭП надо медленнее. О лекарственных взаимодействиях ПЕР с ПЭП и иными препаратами было сказано выше. Также необходимо отдельно упомянуть такой побочный эффект, как падения (так как врач, ведущий пациента, может не связать это нежелательное явление с приемом ПЕР). Это нежелательное явление чаще развивается у пациентов пожилого возраста, является дозозависимым и требует постоянной внимательной оценки его состояния [29].

Интересной особенностью ПЕР является относительно высокая частота развития побочных эффектов (в среднем в 37—68% случаев), которые при этом значительно не влияют на качество жизни пациентов и не требуют его отмены, при отсутствии серьезных и опасных для жизни побочных реакций. В основном речь идет о головокружении и сонливости, однако негативный эффект этих нежелательных явлений легко сглаживается назначением ПЕР на ночь и более медленной титрацией. Назначение ПЕР в качестве препарата первой дополнительной терапии может улучшить его переносимость за счет снижения вероятности развития кумулятивных побочных эффектов.

Как уже было сказано ранее, ПЕР наиболее хорошо переносится при его приеме в дозе 4—8 мг/сут (при одновременном назначении с ферментиндуцирующими ПЭП доза может быть выше), а большинство нежелательных явлений являются дозозависимыми. Так как доза 4 мг/сут одновременно является начальной эффективной, обычно рекомендуют относительно быстрый подъем дозы ПЕР до 4 мг/сут, после чего дальнейшая титрация проводится более осторожно. В случае же развития побочных эффектов при наличии хорошей эффективности возможно разделить дозу на два приема [30]. Что касается раздражительности и агрессии, описанных на фоне приема ПЕР, то, в отличие от таковых на фоне приема леветирацетама, данные нежелательные явления обычно развиваются в самом начале приема ПЕР, а не с увеличением его дозы, хотя также являются дозозависимыми. Вероятность их появления возрастает при быстрой титрации ПЕР [36]. С учетом часто встречающейся психической патологии у пациентов с рефрактерной эпилепсией необходимо тщательно собирать анамнез у таких больных и по возможности избегать назначения ПЕР при наличии у пациента агрессивности, раздражительности и враждебного поведения [31, 37]. Развитие поведенческих нарушений наиболее характерно для подростков [31, 32].

Таким образом, ПЕР является новым препаратом с уникальным механизмом действия, высокоэффективным в отношении резистентных к лечению фокальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации и первично-генерализованных тонико-клонических приступов, который характеризуется хорошей переносимостью и удобством приема для пациентов. Назначение ПЕР в качестве препарата первой дополнительной терапии, а в перспективе — в качестве монотерапии, может снизить вероятность развития побочных эффектов, в том числе в результате лекарственных взаимодействий ПЕР с иными ПЭП, и дать возможность еще большему числу пациентов с эпилепсией достичь медикаментозной ремиссии при условии сохранения хорошего качества жизни.

Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Автор несет полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.