Карлов В.А.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Власов П.Н.

ГБУЗ МО "Московский областной НИИ акушерства и гинекологии", Москва

Жидкова И.А.

Кафедра нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета

Киссин М.Я.

Лебедева А.В.

ФГБУ "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова" Минздрава России, Москва

Липатова Л.В.

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург

Мкртчян В.Р.

ГБУЗ «Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Мухин К.Ю.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва

Рудакова И.Г.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва

Бриварацетам в лечении больных эпилепсией

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(9-2): 55-62

Просмотров : 193

Загрузок : 12

Как цитировать

Карлов В. А., Власов П. Н., Жидкова И. А., Киссин М. Я., Лебедева А. В., Липатова Л. В., Мкртчян В. Р., Мухин К. Ю., Рудакова И. Г. Бриварацетам в лечении больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(9-2):55-62. https://doi.org/10.17116/jnevro20171179255-62

Авторы:

Карлов В.А.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Все авторы (9)

Введение

В настоящее время примерно две трети больных эпилепсией могут достигать контроля эпилептических приступов (ЭП) при применении современных противоэпилептических препаратов (ПЭП). За последние 25 лет появилось 15 новых ПЭП, которые по сравнению c предыдущими имеют преимущества переносимости, в том числе в ситуации межлекарственного взаимодействия (МЛВ). Это касается и нежелательных явлений (НЯ), которые являются наиболее значимыми причинами снижения эффективности лечения при эпилепсии. До 25% больных эпилепсией прекращают лечение из-за НЯ [1], а применение рациональных комбинаций ПЭП с новыми механизмами действия демонстрирует улучшение эффективности и переносимости терапии даже при неконтролируемых ЭП [2].

Усилия фармакологов последних лет были направлены на разработку ПЭП с новыми механизмами действия и улучшенными свойствами. В качестве мишени для ПЭП предметом особого интереса стал белок синаптических везикул 2А (SV2A) [3]. Высокая степень связи SV2A и противоприступной активности установлена на экспериментальных моделях Э.П. Первым ПЭП нового класса, воздействующим на SV2A-лиганды, стал леветирацетам (LEV). В результате программы «мишень-лекарство», инициированной компанией «ЮСБ Фарма», из примерно 30 соединений был выбран бриварацетам (BRV), так как его противосудорожные свойства многократно превосходили LEV.

В январе 2017 г. BRV (бривиак, «ЮСБ Фарма») был зарегистрирован в РФ в качестве ПЭП дополнительной терапии в лечении парциальных ЭП с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет [4].

Доклинические данные

В этом разделе большой интерес вызывает сопоставление BRV c LEV. Напомним, что BRV— это рацетам нового поколения — ((2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидона] бутанамид, n-пропил), новое производное пирролидона, N-пропиловый аналог LEV, с высокими показателями селективности и аффинности к рецептору SV2A. Основное структурное различие между BRV и LEV заключается в добавлении N-пропиленовой группы в 4-м положении лактамного кольца (рис. 1).

Рис. 1. Структура BRV и LEV.

При изучении степени связывания BRV и LEV с белком SV2A обнаружены отличия, обусловленные разной степенью сродства к SV2A: она в 15—30 раз более выражена у BRV. Проведенное фармакокинетическое моделирование позволило предсказать [5], что применение BRV в терапевтически значимых дозах (50 мг) должно связывать более 80% SV2A в человеческом мозге. LEV и BRV индуцируют или стабилизируют различные конформации белка SV2A, при этом между BRV и белком SV2A образуются более прочные связи, что клинически проявляется эффектом BRV, наступающим при достижении плазменной концентрации (ПК), в 100 раз более низкой, а также большим временем освобождения синапсов от BRV по сравнению с LEV.

BRV по сравнению с LEV имеет лучшие показатели растворимости в воде и липофильности, проницаемости через клеточные мембраны и, как результат, лучшую проницаемость через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), которая у людей была оценена для BRV — 0,315 мл/мин/г, а для LEV — 0,015 мл/мин/г. Это нашло отражение в отличиях скорости накопления в ткани мозга, которая, по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), у BRV была в 1,5 раза выше: пик концентрации BRV в мозге человека достигался в течение нескольких минут, а LEV — приблизительно через 1 ч после приема [6].

Перечисленные фармакологические особенности определяют различия в эффективности, проявляющиеся в разной скорости достижения противоэпилептического эффекта. У лабораторных животных он развивался через 30 минут после приема одной пероральной дозы BRV и через 1 ч после достижения максимальной ПК LEV. В клинической практике эта особенность BRV может опосредовать достижение более быстрого противоэпилептического действия, что важно при эпилептическом статусе и серийных ЭП [7] и было подтверждено в клинических исследованиях [8].

В экспериментах на трансгенных мышах с болезнью Альцгеймера были обнаружены специфическое действие BRV на когнитивные функции и возможность обратного развития нарушений, что может иметь дополнительную клиническую ценность и расширяет потенциал спектра его эффективности [9].

Таким образом, уже на доклиническом этапе было установлено, что BRV превосходит LEV по способности снижать высвобождение везикул SV2A и подавлять эпилептиформную гиперсинхронизацию и возбудимость нейронов, обладает лучшей способностью проникать через ГЭБ и оказывать более быстрый противосудорожный эффект.

Фармакокинетика (ФК)

BRV характеризуется линейной ФК [10]. Он быстро абсорбируется и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте с достижением пика концентрации в плазме крови, пропорционально принятой дозе [10]. Одновременный прием с пищей, в том числе жирной, не изменяет скорость всасывания BRV. При пероральном приеме BRV в дозе 10—300 мг время достижения пиковой ПК составляет 30—120 мин, период полувыведения — 7—8 ч, что позволяет принимать препарат 2 раза в сутки [10]. Менее 20% BRV связывается с белками плазмы, объем его распределения приближается к общему объему жидкостей организма — около 0,5 л/кг [10]. Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 дня при двукратном приеме в сутки. BRV метаболизируется несколькими путями (30% при участии цитохрома Р450 — CYP2C19) и полностью выводится с мочой через 72 ч после приема (90% в форме неактивных метаболитов) [10].

В исследованиях I фазы для изучения ФК и переносимости BRV применяли у здоровых в дозах от 10 до 1400 мг однократно и 200, 400, 800 мг в сутки в течение 14 дней [10]. Максимальной переносимой была доза 1000 мг, отличия ФК у пожилых оказались несущественными и не требовали коррекции дозы.

BRV обладает низким потенциалом МЛВ и не является индуктором ферментов, за редким исключением хорошо комбинируясь с различными ПЭП и препаратами других групп [11, 12]. Не отмечено МЛВ с препаратами, которые подвергаются CYP2C19 и CYP3A опосредованной биотрансформации: мидазоламом [11], оральным этинилэстрадиолом и левоноргестрелом [12]. Сильные индукторы CYP2C19 (карбамазепин — CBZ), фенитоин и фенобарбитал) снижали ПК BRV на 26—19%, рифампицина — на 45%. Противоположный эффект с повышением ПК BRV до 42% обнаружен у лиц с генетическим дефектом функции CYP2C19 — «медленных метаболизаторов» [11]. И в том и в другом случаях может потребоваться коррекция доз BRV.

Являясь обратимым ингибитором эпоксидгидролазы, BRV при комбинации с CBZ может значимо увеличивать ПК потенциально токсичного метаболита CBZ — эпоксида, с развитием клинически значимых НЯ [13]. Отмечено значимое ухудшение когнитивных функций при сочетании BRV с этанолом [14].

Констатирован синергизм при применении BRV с диазепамом, проявившийся в улучшении контроля ЭП при экспериментальном эпилептическом статусе [15].

Лекарственные формы и особенности дозирования

Начальная доза BRV составляет 50 или 100 мг/сут и может быть увеличена до максимальной 200 мг/сут практически без титрации (в зависимости от индивидуальных особенностей больных) и назначаться в два приема. Возможно одномоментное переключение с LEV 1—3 г/сут на BRV — до 200 мг/сут без титрования [16]. Возможность начала приема BRV в терапевтической дозе является несомненным достоинством BRV, расширяющим его клинический диапазон.

Эффективность

Эффективность BRV в дозах от 5 до 200 мг в сутки в дополнительной терапии у больных эпилепсией 16—80 лет с неконтролируемыми (на фоне приема 1—2 ПЭП и более) парциальными судорожными приступами (ПСП) была изучена в шести рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях IIb—III фазы. Общее число включенных в исследование больных эпилепсией составило 2399, из которых 1715 получали BRV и 684 — плацебо [17]. Российские центры принимали участие в открытой части некоторых исследований III фазы.

В двух исследованиях IIb фазы установлена эффективность разных доз BRV (5, 20, 50, 150 мг/сут) по сравнению с плацебо и хорошая переносимость при повышении дозы BRV до 150 мг/сут (табл. 1), однако не выявлено дозозависимой эффективности [18, 19].

Таблица 1. Результаты клинических исследований с рандомизацией больных при использовании BRV в качестве дополнительной терапииПримечание. n в скобках — число больных, леченных с BRV; BRV5 (или 20, 50, 100, 150, 200) — бриварацетам в дозе 5 (или 20, 50, 100, 150, 200) мг/сут; ПСП — парциальные судорожные приступы; ГСП — генерализованные судорожные приступы.

Дальнейшая оценка эффективности и переносимости BRV в зависимости от дозы и типов приступов, а также предыдущего опыта назначения LEV проводилась в четырех клинических иследованиях III фазы с рандомизацией пациентов (см. табл. 1). Эффективность BRV была выявлена во всех группах больных при использовании разных доз по сравнению с плацебо по двум конечным точкам исследований (процент снижения частоты парциальных судорожных приступов и число больных, достигших снижения частоты таких приступов на 50% и более относительно исходного уровня [16, 20—21].

В исследовании R. Klein и соавт. [16] был проведен анализ эффективности BRV 100 и 200 мг/сут в отношении различных типов ЭП: простых парциальных, сложных парциальных и вторично генерализованных судорожных. Было показано, что по мере усложнения приступов эффективность BRV повышалась (рис. 2).

Рис. 2. Эффективность BRV (100 и 200 мг/сут) по сравнению с плацебо в зависимости от типа приступов по P. Klein и соавт. [16].

К настоящему времени проведено несколько метаанализов эффективности и переносимости дополнительной терапии BRV [17, 23, 24]. В результате метаанализа шести основных рандомизированных клинических исследований было установлено, что при применении BRV у больных с неконтролируемыми ЭП в 1,79 раза чаще возможно достижение 50% редукции и в 4,74 раза — свободы от приступов (p<0,05) [17]. В исследованиях N01252, N01253, N01258 были получены доказательства эффективности дополнительной терапии BRV у больных эпилепсией в возрасте 16—80 лет с парциальными приступами [25], достижения максимального терапевтического ответа при применении BRV в ранней политерапии (рис. 3) [25]. Было установлено, что эффективность BRV была выше у тех больных эпилепсией, у которых прием LEV был прекращен из-за НЯ, по сравнению с теми, кто прекратил его прием в связи с недостаточной эффективностью (рис. 4, а, б) [26].

Рис. 3. Зависимость эффективности разных доз BRV от количества ранее использованных ПЭП [25].

Рис. 4. Эффективность BRV у больных эпилепсией, ранее получавших LEV и отменивших его по причине неэффективности (а) или НЯ (б).

Следует отметить, что российские центры также принимали участие в международном двойном слепом исследовании III фазы (исследование N01254) по изучению эффективности и безопасности BRV.

Переносимость и безопасность

В исследованиях I фазы на этапе изучения ФК BRV была установлена максимально переносимая разовая доза 1000 мг. В последующем переносимость BRV оценивали во всех рандомизированных клинических исследованиях II—III фазы, что представлено в обобщенном анализе 7 исследований с включением 2505 больных эпилепсией, 1787 из которых получали BRV, и использованием высокодостоверных методов статистической оценки. В результате в группах больных эпилепсией, получавших BRV или плацебо, не отмечено значимых различий в появлении тяжелых НЯ (4,1 и 5,3%) и отмены терапии в связи с НЯ (8,8 и 7,1%) [27]. Общее соотношение рисков (RR с 95% ДИ) для отмены лечения по причине НЯ, связанных с лечением, или в связи с другими причинами составило 1,58 (1,04—2,40) и 1,27 (0,93—1,73) соответственно [17]. НЯ, наиболее часто отмеченные в рандомизированных клинических исследованиях, представлены в табл. 2 [16, 18—22].

Таблица 2. Частота Н.Я. по данным рандомизированных клинических исследований с BRVПримечание. * — достоверное отличие от группы плацебо.

В качестве наиболее частых причин отмены терапии BRV отмечены психические НЯ (агрессия, беспокойство, раздражительность, депрессия и бессонница) [16, 20—22]. При этом в метаанализе оценка вероятности развития психических НЯ при применении BRV не отличалась от плацебо [RR (95% ДИ) =0,88 (0,60, 1,31), p=0,54] [17].

В рандомизированных клинических исследованиях с одномоментной (без титрования) заменой LEV на BRV было отмечено позитивное влияние BRV на поведение, общее здоровье и качество жизни [28]. В связи с довольно частым развитием психических НЯ при применении LEV BRV может служить ему хорошей альтернативой у больных эпилепсией с непсихотическими поведенческими НЯ.

Все авторы представленных исследований в целом подчеркивают хорошую переносимость и высокую безопасность BRV.

Приверженность лечению BRV

Лечение BRV способно обеспечить длительное удержание на терапии с контролем ЭП и хорошей переносимостью. Более 90% больных эпилепсией, получавших BRV в ходе рандомизированных клинических исследований, завершили полный период участия в исследовании, из них 82% больных эпилепсией переведены в долгосрочные открытые клинические испытания. Часть больных эпилепсией продолжают получать BRV более 8 лет [29].

Через 6, 12, 24 и 60 мес применения BRV уровень удержания на препарате, полученный путем оценки по методу Каплана—Мейера, составил 91,0, 79,8, 68,1 и 54,4% соответственно (рис. 5). Долгосрочные наблюдения (до 5,5 года) продемонстрировали стойкую положительную динамику общего показателя качества жизни (КЖ) и отдельных критериев КЖ на фоне терапии BRV [29].

Рис. 5. Длительность удержания больных эпилепсией на терапии BRV.

Оценку КЖ пациентов проводили с применением опросника QOLIE-31-P в объединенном анализе основных рандомизированных клинических исследований. В результате было выявлено, что дополнительная терапия BRV не оказывает отрицательного воздействия на КЖ, и более того, в процессе лечения улучшались оценки общего КЖ и отдельных его значений: «боязнь приступа», «ежедневное функционирование», «эмоциональное благополучие» [30].

Долгосрочное применение BRV до 5,5 года указывает на стойкую положительную динамику общего показателя КЖ [29].

Заключение

17.06.17 состоялся Экспертный совет ведущих российских эпилептологов с целью обсуждения научной и клинической информации о BRV и ответа на вопрос: «Кому из БЭ поможет BRV?».

Данные настоящего обзора представляют картину основных изученных возможностей BRV в лечении больных эпилепсией c парциальными [16—22] и вторично генерализованными судорожными ЭП [22] и демонстрируют дополнительные возможности контроля ЭП у больных эпилепсией с активными ЭП на фоне применения базовых ПЭП, в том числе LEV [26], хорошие показатели переносимости [16, 18—22] и ретенции [29] при добавлении к любому ПЭП.

Сравнение BRV со своим предшественником LEV, получившим высокую клиническую оценку, вызывает особый интерес. Это сравнение демонстрирует преимущества BRV, связанные в основном с более быстрым и мощным ответом на терапию на фоне в 100 раз более низкой П.К. Ответ опосредован новыми фармакологическими свойствами препарата, среди которых лучшие растворимость в воде и липофильность [5], в 20 раз превосходящая проницаемость через клеточные мембраны и ГЭБ [6], в 15—30 раз превосходящая афинность к SV2A [5] и в 1,5 раза большая скорость накопления в головном мозге [6]. Этим объясняется бо́льшая эффективность BRV у больных эпилепсией, которые ранее получали лечение LEV, и высокий потенциал купирования серийных ЭП [31]. Кроме того, важно отметить, что BRV продемонстрировал синергизм с диазепамом в контроле ЭП при экспериментальном эпилептическом статусе [15]. Установлена высокая вероятность ответа на терапию BRV по сравнению с плацебо уже в первый день терапии (p<0,001) [26], что наряду с хорошей переносимостью позволяет применять его терапевтическую дозу сразу без титрования [16], что особенно значимо в случаях, требующих быстрого наращивания терапевтической дозы и/или срочной смены ПЭП.

Данные, полученные на моделях как фокальных, так и генерализованных судорог, свидетельствуют о более выраженном противоэпилептическом действии BRV по сравнению с LEV. Это показано на моделях постгипоксического миоклонуса [32] и представляется перспективным для лечения ювенильной миоклонической эпилепсии и прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях [17]. Высокая эффективность BRV при лечении эпилепсий с фотосенситивностью [33] создает перспективы применения его при широком спектре ЭП, склонных к генерализации, в том числе у подростков 16—18 лет в соответствии с показаниями [34], а в последующем и у детей.

Высокая безопасность, в том числе кардиологическая, благоприятный профиль ФК и МЛВ [16, 20, 21], отсутствие влияния на когнитивные функции в условиях эксперимента [9] делают BRV перспективным для больных эпилепсией пожилого возраста и с проблемами коморбидности, а отсутствие взаимодействия с оральными контрацептивами — в лечении эпилепсии у женщин репродуктивного возраста [23, 24]. Достоинством BRV является более низкий, чем у LEV, потенциал психических и поведенческих нарушений [29], в исследованиях сравнимый с плацебо [26]. Это позволит при применении BRV в качестве альтернативы решать проблему психопатологических НЯ, весьма актуальную для больных, принимающих LEV, особенно с учетом возможности одномоментного переключения между этими ПЭП [25]. Специалисты ожидают в перспективе раскрытия потенциала BRV как преемника положительных свойств рацетамов. Возможность улучшения когнитивных функций, характерная для LEV, будет выяснена в последующем клиническом применении BRV и потребует проведения дополнительных исследований.

Таким образом, есть основания полагать, что BRV обеспечит дополнительные возможности для контроля широкого спектра Э.П. Потребуется время для проведения дополнительных исследований по применению BRV в различных клинических ситуациях и, главное, приобретение личного опыта. Это поможет в полном объеме раскрыть потенциал препарата, на который возлагаются большие надежды в лечении больных эпилепсией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail