Эндотелий является высокоспециализированной тканью, выстилающей внутреннюю поверхность сосудов в виде непрерывного монослоя. Она состоит из более чем 60 трл клеток, покоящихся на субэндотелии (базальная мембрана, состоящая из трехмерной сети коллагена). Эндотелий регулирует многие физиологические и патофизиологические процессы, в том числе гемостаз, тонус и проницаемость сосудов, миграцию клеток и обмен питательных веществ, ангиогенез, пролиферацию, воспаление, атерогенез и тромбоз [1].

Эндотелиальные клетки постоянно синтезируют и экспонируют на своей поверхности молекулы, обеспечивающие тромборезистентные свойства эндотелия, а также функции эндотелия как динамического барьера для белков плазмы крови и активного участника гемостатических, воспалительных и репаративных процессов [1].

Одним из ключевых звеньев регуляции функционирования эндотелия является оксид азота (NO) — медиатор эндотелийзависимой вазодилатации. NO также тормозит агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов, инфильтрацию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, препятствует окислительной модификации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), формированию атеросклеротических бляшек и прогрессированию атеросклероза [2, 3].

Эндотелиальные клетки сосудов микроциркуляторного русла головного мозга являются внутренней частью гематоэнцефалического барьера. Они принимают участие в транспорте питательных веществ из крови в головной мозг, в выведении токсических метаболитов из головного мозга, миграции циркулирующих лейкоцитов и формировании новых сосудов [4].

Эндотелиальные клетки активно вовлечены в регуляцию мозгового кровотока: в ответ на гуморальные, нейрональные и метаболические стимулы [5] они продуцируют и выделяют ряд вазодилататоров (NO, простациклин, брадикинин) и вазоконстрикторов (эндотелин, ангиотензин II) [2], регулирующих тонус сосудов, тем самым изменяя мозговую гемодинамику [5].

Клетки мелких церебральных сосудов (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, перициты), глиальные клетки (прежде всего астроциты) и нейроны функционально связаны между собой и формируют так называемые нейроваскулярные единицы. Благодаря сопряжению активности элементов нейроваскулярных единиц реализуется феномен функциональной гиперемии — увеличение перфузии активированного участка мозга [6].

Вызванная сенсорными стимулами функциональная гиперемия коры обеспечивает повышение уровня кровотока в соответствии с потребностями активированных нейронов. Этот процесс сопровождается вазодилатацией [7] и опосредован целым рядом вазоактивных ионов (прежде всего калия и кальция), метаболическими факторами (прежде всего NO, оксидом углерода, гипоксией, лактатом, аденозином), некоторыми нейромедиаторами (глутаматом, дофамином, ацетилхолином) [6].

В нейроваскулярном сопряжении участвуют нейроны, астроциты и клетки сосудистой стенки [6, 8]. Предполагается также, что помимо возбуждающих и тормозных нейронов коры, сигналы к астроцитам, перицитам, гладкомышечным клеткам могут также посылать нейроны таламуса, базальных отделов переднего мозга и голубого пятна [7].

Астроциты встроены между нейронами и клетками сосудистой стенки. Отростки астроцитов окружают нейрональные синапсы. На поверхности этих отростков находятся рецепторы для различных нейротрансмиттеров. Концевые отростки астроцитов плотно прилегают к стенке сосудов микроциркуляторного русла. При повышении нейрональной активности в синаптическую щель выделяются нейротрансмиттеры, главным образом глутамат [8], который взаимодействует с метаботропными глутаматными рецепторами (mGluR) на поверхности астроцитов, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция в них. Внутриклеточный кальций активирует фосфолипазу А2 [7], гидролизующую мембранные фосфолипиды до арахидоновой кислоты [9], которая в свою очередь метаболизируется циклооксигеназой-1 до простагландинов (в частности, PG E2 [9]) и 5-липооксигеназой [7] до эпоксид-лейкотриена А4 (LT A4) [9]. Как PG E2, так и LT A4 стимулируют расслабление гладкомышечных клеток сосудов микроциркуляторного русла [7].

Экспериментально было подтверждено, что на капиллярном уровне повышение концентрации кальция в астроцитах предшествует расслаблению гладкомышечных клеток. Ранее считалось, что для нейроваскулярного сопряжения достаточно взаимодействия астроцитов, находящихся рядом с синаптическими окончаниями и наружной поверхностью гладкомышечных клеток артериол, идущих к глубинным отделам мозга. Последние исследования поставили под сомнение этот факт, когда было обнаружено, что повышение концентрации внутриклеточного кальция в астроцитах происходит позже, чем начинается дилатация прилегающих и глубоких артериол [7].

Полноценный гемодинамический ответ на стимулы в головном мозге обеспечивают не только астроциты, но и неповрежденный сосудистый эндотелий. Так, B. Chen и соавт. [7] экспериментально доказали, что избирательное прерывание сигнала от эндотелия блокирует дилатацию артерий мягкой мозговой оболочки (пиальных артерий) в ответ на стимулы в соматосенсорной коре. Разрушение большой площади эндотелия, прилегающего к мягкой мозговой оболочке, приводит к существенному ослаблению гемодинамического ответа.

При нейроваскулярном сопряжении стимуляция эндотелия происходит в результате взаимодействия сигнальных молекул и нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, аденозин, аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндиосфат (АДФ), уридиндифосфат, ионы калия и брадикинин, с эндотелиальными рецепторами, сцепленными с G-белками, что приводит к активации фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидилинозитол (PIP2) до диацилглицерола и инозитолтрифосфата, способствующего высвобождению кальция из эндоплазматического ретикулума и, следовательно, повышению концентрации внутриклеточного кальция.

B. Chen и соавт. [7] считают, что далее возможны два пути распространения эндотелийзависимой вазодилатации: так называемые быстрый и медленный. Быстрый путь заключается в гиперполяризации эндотелия с масштабным, практически не затухающим распространением вазодилатации на расстояние в несколько мм. На быстрый путь не влияют ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) и NO-синтазы (NOS). Повышение внутриклеточного кальция приводит к открытию кальцийзависимых калиевых каналов, что способствует гиперполяризации мембраны эндотелия. Гиперполяризация быстро распространяется через щелевые контакты на соседние эндотелиальные клетки и через миоэндотелиальные щелевые контакты на соседние гладкомышечные клетки. В результате гиперполяризации гладкомышечных клеток потенциалзависимые кальциевые каналы закрываются, происходит расслабление гладкомышечных клеток. Медленный путь распространения эндотелийзависимой вазодилатации, в отличие от быстрого, затухает уже через 500 мкм и заключается в каскаде внутриклеточных реакций с участием ЦОГ и NOS. Как упоминалось выше, в стимулированных эндотелиоцитах в результате активации фосфолипазы С из фосфатидилинозитола образуются диацилглицерол и инозитолтрифосфат. Диацилглицерол быстро расщепляется до арахидоновой кислоты, из которой в свою очередь синтезируются простагландины, в том числе простациклин, вызывающий расслабление гладкомышечных клеток.

Кроме того, при повышении концентрации внутриклеточного кальция в эндотелиоцитах образуется комплекс Са-кальмодулин, который активирует эндотелиальную NOS (еNOS), катализирующую реакцию синтеза NO из L-аргинина, что протекает при участии ряда кофакторов, таких как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ-Н), флавинадениндинуклеотид (ФАД), флавинмононуклеотид (ФМН), тетрагидробиоптерин (ВН4), гем- и кальмодулин [2]. NO диффундирует в гладкомышечные клетки сосудистой стенки [3] и активирует гуанилатциклазу, концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) повышается, что приводит к расслаблению гладкомышечных клеток [2].

Таким образом, при стимуляции эндотелия вначале возникает кратковременная быстрая эндотелиальная гиперполяризация, а затем происходит медленная NO- и простагландинзависимая дилатация, что было экспериментально подтверждено B. Chen и соавт. [7]. Иными словами, медленный путь вызывает вторичную дилатацию, достигнув сегментов артериол, предварительно дилатированных быстрым путем распространения эндотелиальной гиперполяризации.

Предполагаются и другие возможные варианты стимуляции эндотелия, в том числе через прямую иннервацию микрососудистого русла холинергическими нейронами, а также иннервацию эндотелия, опосредованную астроцитами, перицитами или гладкомышечными клетками [7].

Уже на ранних стадиях дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) происходит функциональное разобщение основных элементов нейроваскулярных единиц: перераспределение перфузии в пользу активно работающих нейронов становится невозможным, что приводит к функциональной инактивации последних. Важнейшим фактором, приводящим к нарушению деятельности нейроваскулярных единиц, является эндотелиальная дисфункция на уровне мелких сосудов, вызывающая снижение их реактивности и соответственно дефицит перфузии активных участков мозга [6].

Эндотелиальная дисфункция является системным патологическим процессом, вовлекающим сосудистую стенку различных органов, в том числе головного мозга [5]. Основным звеном в патогенезе эндотелиальной дисфункции является снижение синтеза и биодоступности NO [10], которое поначалу может проявляться в виде нарушения вазодилатации [2].

Снижение биодоступности NO как в стенке периферических сосудов, так и сосудов головного мозга приводит к нарушениям сосудистых функций, включая склонность к вазоконстрикции, повышение артериального давления и развитие атеросклероза. Утрата эндотелиального NO способствует пролиферации гладкомышечных клеток, агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и воспалению, играя тем самым важнейшую роль в инициации и прогрессировании сосудистого заболевания [11].

При повреждении эндотелия фенотип эндотелиальных клеток изменяется из тромборезистентного в провоспалительный и прокоагулянтный. На поверхности поврежденного эндотелия экспонируются адгезивные и прокоагулянтные белки.

К адгезивным белкам эндотелия относятся фактор фон Виллебранда (VWF) — промотор адгезии и активации тромбоцитов, а также селектины P и Е, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов — ICAM-1 (внутриклеточная адгезивная молекула 1), ICAM-2 (внутриклеточная адгезивная молекула 2), VCAM-1 (адгезивная молекула сосудистых клеток 1), связывающих лейкоциты крови.

К прокоагулянтным белкам эндотелия относятся фактор активации тромбоцитов (PAF) — мощный медиатор воспаления и индуктор агрегации тромбоцитов, а также трансмембранный белок CD40, тканевый фактор — рецептор факторов VII/VIIa свертывания крови, ингибитор активаторов плазминогена (t-PA и u-PA) — PAI-1, ингибитор фибринолиза, вазоконстрикторы — эндотелины [1].

Посредством вышеперечисленных адгезивных и прокоагулянтных белков происходит адгезия тромбоцитов к активированному эндотелию, их агрегация, рекрутирование иммунных клеток, в частности нейтрофилов, моноцитов, экспрессирующих тканевые факторы, а также образование агрегатов лейкоцитов с тромбоцитами. Таким образом, повреждение эндотелия приводит к дисбалансу между вазоконстрикцией и вазодилатацией, увеличению проницаемости эндотелия для провоспалительных клеток и макромолекул, повышению агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и высвобождению цитокинов [1, 2, 4].

Индуцированные ишемией цитокины стимулируют экспрессию адгезивных молекул ICAM-1 на поверхности активированного эндотелия микрососудистого русла головного мозга и на поверхности лейкоцитов, благодаря чему происходит адгезия лейкоцитов к поверхности эндотелия с последующим их проникновением в паренхиму головного мозга [4].

В ряде исследований, в частности в работах С. Purnell и соавт. [12] и T. Quinn и соавт. [13], было подтверждено, что наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с последующим повреждением сосудов головного мозга ассоциировано с повышением риска развития когнитивных нарушений у пожилых пациентов, а повышенный уровень маркеров повреждения эндотелия, включая PAF и VWF, ассоциирован с повышенным риском развития сосудистой деменции [5].

К основным факторам риска эндотелиальной дисфункции относятся сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, менопауза, пожилой возраст, наследственная предрасположенность [14], ожирение и сидячий образ жизни [11]. В этих случаях большую роль играют острая гипертензия, гиперлипидемия, продукты курения, свободные радикалы, окисленные липопротеиды способствуют повреждению сосудистой стенки и, следовательно, эндотелия [1].

Так, при окислительном стрессе происходит накопление в крови большого количества активных форм кислорода (прежде всего супероксида (O₂^–) [11], а также гидроксильного радикала (HO•), липидных радикалов, перекиси водорода (Н₂О₂), пероксинитрита (ONOO^–), гипохлорной кислоты (HOCl)), которые подавляют эндогенные механизмы антиоксидантной защиты, что способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции [2]. Хорошо известно, что в эндотелиальных клетках, помимо митохондрий, важными источниками супероксида являются НАДФН-оксидаза, ЦОГ, ксантиноксидаза и расщепленная до двух мономеров еNOS. Сердечно-сосудистые факторы риска способствуют повышению активности НАДФН-оксидазы и синтезу супероксида с последующей химической инактивацией NO до потенциального окислителя — пероксинитрита. Повышенная продукция пероксинитрита приводит к окислительному стрессу, в результате которого происходит окисление тетрагидробиоптерина (ВН4) — обязательного кофактора активации eNOS. Недостаток ВН4 влечет за собой дефицит активного гомодимера eNOS, что приводит к снижению продукции NO эндотелием и повышению продукции супероксида и пероксинитрита [11].

Немаловажную роль в развитии эндотелиальной дисфункции играет процесс старения. С возрастом способность эндотелиальных клеток поддерживать сосудистый гомеостаз уменьшается, что приводит к снижению мозгового кровотока и повышению сопротивления сосудов мозга [5].

Повышению среднего значения сопротивления току крови и снижению резерва капиллярного кровотока способствуют также ремоделирование, гипертрофия сосудистой стенки и разрежение капиллярной сети, причиной которых являются повышенные пульсовое давление и жесткость стенки аорты. При повышении пульсового давления также нарушается функция эндотелия. Повышенная артериальная жесткость нарушает паттерн кровотока, вследствие чего увеличивается передача энергии пульсовой волны в микроциркуляторное русло, что приводит к повреждению последнего. В частности, в головном мозге обнаруживаются атеросклеротические изменения мелких церебральных сосудов с лейкоареозом на МРТ [15].

При повышении артериальной жесткости увеличивается зависимость кровяного давления от объема циркулирующей крови, а чувствительность барорецепторов снижается, что приводит к нестабильности артериального давления. В этом случае в результате периодической гипотонии возникает ишемия перивентрикулярных водораздельных зон [15].

С. Tsao и соавт. [15] в своем исследовании показали, что повышенная каротидно-феморальная скорость пульсовой волны (индикатор повышенной аортальной жесткости) коррелирует с уменьшением объема головного мозга, повышением гиперинтенсивности белого вещества на МРТ и ростом числа «немых» инфарктов головного мозга; связи с когнитивными функциями не было. Повышение центрального пульсового давления и среднего артериального давления коррелирует с уменьшением объема головного мозга и повышением гиперинтенсивности белого вещества, соответственно, и с когнитивными нарушениями для обоих видов давления.

Таким образом, ремоделирование сосудистой стенки, связанное с возрастным и сердечно-сосудистым факторами риска, приводит к повышению артериальной жесткости и пульсового артериального давления, распространяющимися дистально и нарушающими микроциркуляцию, тем самым способствуя развитию инсультов, микроинфарктов, лейкоареоза и атрофии головного мозга с когнитивными нарушениями [15].

В развитии эндотелиальной дисфункции имеет место и генетическая предрасположенность. Гены, регулирующие функции эндотелия, вовлечены в регуляцию ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиального NO, уровня гомоцистеина [16].

H. Markus и соавт. [17] впервые выявили связь между полиморфизмом (в виде делеций или вставок) гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и лакунарными инфарктами. При этом уровень АПФ в плазме повышается. H. Schmidt и соавт. [18] обнаружили связь полиморфизма –20A>C гена АПФ с лейкоареозом. A. Elbaz и соавт. [19] выявили ассоциацию полиморфизма гена NO-синтазы с лакунарными инфарктами. Определение роли генов, участвующих в регуляции эндотелиальных функций, в качестве факторов риска ДЭ требует дальнейших исследований, так как в ряде других исследований связь вышеописанных генов с ДЭ не подтвердилась [16].

В качестве возможных факторов риска эндотелиальной дисфункции рассматриваются также гипергомоцистеинемия, избыточный уровень С-реактивного белка и миелопероксидазы [20]. В частности, повышение уровня гомоцистеина при ДЭ с лейкоареозом может быть либо причинным фактором, либо вторичным проявлением заболевания. Если Д.Э. связана с системной артериопатией, то у больного имеется и патология мелких почечных сосудов, что приводит к нарушению клиренса гомоцистеина и вторичному его повышению в плазме крови [16].

ДЭ — хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся многоочаговым или диффузным ишемическим поражением головного мозга с постепенным развитием комплекса неврологических и нейропсихологических расстройств [6]. ДЭ является самой частой причиной сосудистой деменции [16]. Наиболее важными факторами риска ДЭ являются пожилой возраст, артериальная гипертензия, ранее перенесенный инсульт, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания [4]. Развитие Д.Э., как правило, связано с церебральной микроангиопатией — диффузным поражением мелких пенетрирующих мозговых артерий диаметром 40—200 мкм, кровоснабжающих глубинные отделы мозга [6] (белое вещество и подкорковые ядра) [16].

Основным этиологическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия, вызывающая артериолосклероз (липогиалиноз) мелких пенетрирующих артерий и артериол. Поражение мелких артерий может быть также связано с сенильным артериосклерозом, амилоидной ангиопатией, наследственными и воспалительными ангиопатиями [6].

Повторяющиеся ишемические эпизоды в зонах кровоснабжения мелких пенетрирующих артерий в условиях нарушения ауторегуляции мозгового кровотока [16] приводят к постепенному накоплению ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге, таких как лейкоэнцефалопатия (диффузное поражение белого вещества [6] с зонами глиоза и утраты аксонов [16]), множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга, микроинфаркты, микрогеморрагии, а также атрофия коры больших полушарий и гиппокампа [6]. Нейровизуализационным признаком диффузного поражения белого вещества (лейкоэнцефалопатии) является лейкоареоз [16].

Лейкоареоз при эндотелиальной дисфункции развивается вследствие хронической гипоперфузии головного мозга [16], нарушения ауторегуляции мозгового кровотока, протромботических изменений, артериосклероза [4] и увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера с проникновением компонентов плазмы в сосудистую стенку и окружающую паренхиму головного мозга [16].

При повреждении гематоэнцефалического барьера изменения в белом веществе формируются прежде всего в мозолистом теле. Поврежденный гематоэнцефалический барьер пропускает в периваскулярное белое вещество головного мозга такие компоненты плазмы, как протеазы, иммуноглобулины, компоненты активированной системы комплемента и цитокины, оказывающие негативное воздействие на миелин напрямую или посредством опсонизации, повышая фагоцитарную активность микроглии [4].

Таким образом, есть весомые основания полагать, что эндотелиальная дисфункция лежит в основе нарушения мозгового кровотока и функции гематоэнцефалического барьера, что приводит к когнитивным нарушениям.

На сегодняшний день «золотым стандартом» оценки функционального состояния эндотелия является неинвазивное определение потокзависимой вазодилатации (англ.: flow-mediated vasodilation, FMD). Методика, описанная D. Celermajer и соавт. в 1992 г. (цит. по [2]), заключается в исследовании плечевой или лучевой артерии путем ультразвукового сканирования. Суть метода сводится к тому, что после прекращения давления в манжетке скорость кровотока возрастает. При увеличении скорости кровотока в плечевой артерии возрастает напряжение сдвига, воздействующее на эндотелий, в результате чего повышается синтез NO эндотелиоцитами, происходит местная вазодилатация. В результате при помощи ультразвукового исследования регистрируется потокзависимая вазодилатация артерии. Степень вазодилатации прямо пропорциональна количеству выработанного NO, что и характеризует функцию эндотелия.

Существует много лабораторных показателей эндотелиальной дисфункции, в частности биохимических и молекулярно-генетических (циркулирующих в крови молекул адгезии, проатерогенных веществ, антифибринолитиков), оценка состояния маркеров воспаления [2].

В ряде исследований, в частности в работах D. Vaughan [21] и U. Vischer [22], было показано, что PAF и VWF, выделяемые активированными клетками эндотелия, могут служить маркерами эндотелиальной дисфункции. B. Sabayan и соавт. [5] выявили, что повышение уровня PAF ассоциировано со снижением, а повышение уровня VWF — с резким снижением мозгового кровотока.

Существует ряд веществ, являющихся аналогами L-аргинина, как например, асимметричный диметиларгинин (ADMA), L-N-монометиларгинин (L-NMMA) и L-нитроаргинина метиловый эфир (L-NAME), выступающих в роли антагонистов синтеза NO. Следовательно, повышенный уровень ADMA также является показателем эндотелиальной дисфункции [2].

Коррекция эндотелиальной дисфункции может снижать риск развития когнитивных нарушений и деменции у пожилых пациентов [5]. Мероприятия, направленные на восстановление нормальной функции эндотелия, включают назначение гиполипидемических препаратов, ингибиторов АПФ, антиоксидантов, нормализацию уровня глюкозы крови, сбалансированную диету, регулярные физические упражнения [2].

Немаловажное значение для прогноза ДЭ имеет изменение образа жизни, в том числе отказ от курения, снижение потребления соли, увеличение потребления нитратов, флавоноидов. Так, ограничение потребления соли снижает артериальное давление, адгезию тромбоцитов и окислительный стресс. Краткосрочная диета с нитратами повышает перфузию лобной коры, а также реактивность мозговых сосудов у молодых людей. Изучается также влияние биодобавок, содержащих L-аргинин, на течение и прогноз ДЭ [23].

Большое внимание в последние годы уделяется статинам — ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктазы. Существуют убедительные доказательства в пользу того, что снижение уровня холестерина ЛПНП увеличивает показатель эндотелийзависимой вазодилатации [2]. Помимо снижения уровня холестерина в крови, статины обладают холестериннезависимым — плейотропным эффектом [3], заключающимся в стабилизации сосудистой стенки [2, 3]. Было показано, что статины подавляют активность прооксидантных ферментов (таких как NADPH-оксидаза) и провоспалительные транскрипционные пути в эндотелии. Кроме того, они повышают экспрессию и активность eNOS, что увеличивает биодоступность NO и оказывает положительный эффект на эндотелиальную функцию [3].

Как и другие лекарственные средства, статины могут вызывать побочные эффекты. Наиболее значимый заключается в повышении печеночных ферментов и поражении мышечной системы различной степени тяжести: от миалгий до миозита и рабдомиолиза. Ингибируя мевалонатный путь биосинтеза, общий для холестерина и убихинона (коэнзима Q10), статины не только способствуют снижению холестерина, но и приводят к дефициту коэнзима Q10, являющегося неотъемлемым участником синтеза АТФ в митохондриях, вследствие чего нарушается работа митохондрий, в наибольшем количестве представленных в мышечной ткани. Проявление побочных эффектов статинов зависит от генетической предрасположенности и дозы препарата. Поэтому применение статинов требует тщательного контроля со стороны лечащего врача [3].

Экспериментально доказано, что окислительный стресс коррелирует с воспалительным ответом на ишемию, вызывающую повреждение белого вещества. Защита от окислительного стресса, воспалительного повреждения и апоптоза важна для уменьшения повреждения головного мозга [4]. Учитывая участие активных форм кислорода в патогенезе эндотелиальной дисфункции, целесообразен прием антиоксидантов, в частности аскорбиновой кислоты (витамин С), а-токоферола (витамин Е) [3], β-каротина. Так, витамин C защищает липиды плазмы от перекисного окисления, инактивирует супероксидный анион и играет роль в переработке витамина E [2].

C. Tsao и соавт. [4] экспериментально показали, что при активации адгезивных белков эндотелия ICAM-1 и VCAM-1 вследствие перевязки обеих общих сонных артерий у крыс отмечается прогрессирующее повреждение белого вещества головного мозга. Кроме того, вследствие такого искусственного создания хронической гипоперфузии головного мозга происходит микроглиальная/макрофагальная инфильтрация белого вещества головного мозга и, в конечном итоге, повреждение белого вещества. Такой антиоксидант, как альфа-липоевая кислота в дозировке 100 мг/кг/сут значительно уменьшает экспрессию ICAM-1 и, в меньшей степени, VCAM-1 (вероятнее всего на уровне мРНК), тем самым снижая иммунологическую нагрузку, инфильтрацию головного мозга, что значительно уменьшает объем повреждений белого вещества

Как и статины, ингибиторы АПФ оказывают действие на систему периферического кровообращения. Положительный эффект иАПФ достигается с помощью различных механизмов: они снижают уровень ангиотензина II, обладают антиоксидантными свойствами, увеличивают содержание брадикинина, благоприятно воздействуют на фибринолиз [2]. В настоящее время активно изучается возможность применения антагонистов рецепторов эндотелина, таких как клазосентан и TAK-044. Препятствуя вазоспазму, эти лекарственные средства уже доказали свою эффективность при субарахноидальном кровоизлиянии [23].

Сохранение выработки эндотелиального NO является важной стратегической задачей для предотвращения развития не только ДЭ, но и инсульта [11]. Разрабатываются различные способы воздействия на систему NO при эндотелиальной дисфункции. Так, синтез эндогенного NO можно увеличить путем повышения уровня L-аргинина или нитратов в крови, например с помощью диеты. Применение доноров NO, таких как нитропруссид натрия, изосорбида мононитрат, нитроглицерин, также приводит к повышению уровня эндогенного NO. Кроме того, нитропруссид натрия обладает антитромботическим эффектом [23].

Повышение уровня цГМФ либо ингибирование активности фосфодиэстеразы (ФДЭ) потенцирует действие NO. ФДЭ катализирует гидролиз циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) до неактивных 5’-циклических нуклеотидов. Насчитывается 11 классов и более 60 различных изоформ ФДЭ. Так, ФДЭ 3-го типа участвует в метаболизме цАМФ, а ФДЭ 5-го типа — в метаболизме цГМФ. Ингибиторы ФДЭ, как неселективные (например, метилксантины, такие как кофеин, пентоксифиллин и теофиллин), так и селективные (например, ингибитор ФДЭ 3-го типа цилостазол, ингибитор ФДЭ 5-го типа дипиридамол) оказывают влияние на сосудистое русло и применяются в постинсультном периоде. Кроме того, некоторые ингибиторы ФДЭ модулируют эффекты аденозина, блокируя его обратный захват (цилостазол, дипиридамол, пентоксифиллин) либо выступая в качестве антагонистов рецепторов аденозина. Ингибиторы ФДЭ 5-го типа имитируют многие эффекты NO, включая умеренную антитромботическую активность и защиту эндотелия от повреждений путем снижения VWF. На основании проведенных исследований в настоящее время ингибитор ФДЭ 5-го типа дипиридамол рекомендован (в комбинации с аспирином) для профилактики повторного инсульта [23].

Пиоглитазон является агонистом рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами рецепторов (PPAR)-гамма), и рекомендован для лечения сахарного диабета 2-го типа. Благодаря множественным эффектам, включая регуляцию артериального давления, препятствие воспалению в сосудистой стенке, препятствие пролиферации гладкомышечных клеток, антифибринолитическое действие, пиоглитазон может положительно влиять на течение Д.Э. Однако применение пиоглитазона сопряжено с множеством побочных эффектов, таких как увеличение массы тела, сердечная недостаточность и развитие рака мочевого пузыря [23].

Простациклин (PG I2), простагландин Е2 оказывают эффекты, во многом сходные с эффектами NO и веществ, влияющих на цГМФ, антитромботический, противовоспалительный. Многие эффекты PG I2 опосредуются через цАМФ, который разрушается ФДЭ3. В нескольких небольших исследованиях оценивались эффекты внутривенного введения PG I2 в остром периоде инсульта. Однако применение PG I2 и его производных и аналогов (берапрост, трепростинил) для профилактики или лечения ДЭ окажется неудобным из-за отсутствия пероральных форм [23].

Пероральные ингибиторы ФДЭ3, такие как цилостазол, пентоксифиллин или трифузал, препятствуют метаболизму PG I2 и, следовательно, способствуют увеличению синтеза NO. Цилостазол рекомендован к применению при заболеваниях периферических сосудов, но также снижает риск повторных ишемических инсультов с меньшим количеством геморрагических осложнений, чем аспирин. Экспериментально цилостазол способствует восстановлению белого вещества после ишемии, а у крыс улучшает моторные и когнитивные функции и уменьшает размеры инфаркта в большей степени, чем аспирин [23].

Пентоксифиллин, пропентофиллин и пентифиллин — производные метилксантина, продемонстрировали многообещающие результаты в остром периоде ишемического инсульта и профилактике деменции, но на небольшой выборке пациентов. Пентоксифиллин рекомендован к применению при заболеваниях периферических сосудов, а также способствует заживлению трофических язв на ногах. Трифузал имеет несколько механизмов действия: ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах и ФДЭ 3-го типа, тем самым препятствуя метаболизму PG I2, а также способствует высвобождению NO из лейкоцитов путем стимуляции NOS-3 [23].

Фасудил является селективным ингибитором сигнальной молекулы Rho-киназы (ROCK). На экспериментальной модели острого периода инсульта фасудил повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера и ограничивает пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшая неврологический дефицит. Такие витамины, как витамин В₆, витамин В₁₂ и фолиевая кислота, модулируют метаболизм гомоцистеина. В проведенных исследованиях выявлено, что прием этих витаминов ассоциирован со снижением риска повторного инсульта и уменьшением зоны гиперинтенсивности перивентрикулярного белого вещества на МРТ [23].

Ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол и фебуксостат снижают уровень мочевой кислоты в плазме крови и рекомендованы для профилактики подагры. Аллопуринол также повышает биодоступность NO, оказывает противовоспалительный эффект, снижает индекс аугментации (уменьшая жесткость стенок крупных артерий), уменьшает гипертрофию левого желудочка, оказывает влияние на артериальное давление. В небольшом исследовании, включившем 50 пациентов с субкортикальным инсультом, аллопуринол никак не повлиял на уровень мозгового кровотока [23].

Таким образом, эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых звеньев развития Д.Э. Поэтому необходимо дальнейшее изучение функции эндотелия и связанного с ним нейроваскулярного сопряжения. Вовлеченные в нейроваскулярное сопряжение биологически активные соединения (ЦОГ-1, ЦОГ-2, NO и др.) могут стать мишенями для препаратов, способных позитивно влиять на прогноз ДЭ [7].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.