Синдром Ретта (СР) — прогрессирующее наследственное заболевание, которое возникает главным образом у девочек, дебютирует в раннем возрасте и характеризуется регрессом психомоторного развития, аутистическим поведением, утратой произвольных движений руками, специфическими мануальными автоматизмами преимущественно моющего и потирающего характера и нередким (75—80% пациентов) развитием эпилепсии. По МКБ-10 (1994) СР соответствует рубрика F84.2 [1, 2].

Заболевание впервые описал австрийский педиатр A. Rett в 1966 г. На основании наблюдений 35 случаев заболевания в 1983 г. шведский врач B. Hagberg [3] сформулировал его основные диагностические критерии. В 1999 г. в семье с тремя детьми с СР впервые выделен ген, ответственный за развитие заболевания, — МЕСР2 [1]. Мутации данного гена выявляются у 70—85% больных с СР. В начале 2000 г. выявлена мутация CDKL5, приводящая к развитию 5% СР (а именно — его атипичному течению). Оба гена находятся на Х-хромосоме. Некоторые случаи СР связаны с мутацией гена FOXG1, расположенного в локусе 14q12 хромосомы 14. Причины остальных 15% по настоящее время остаются до конца не изученными [4, 5].

Частота СР оценивается как 1 случай на 10—15 тыс. женского населения [3]. Однако среди умственно отсталых пациентов женского пола СР встречается в 10% случаев, а при прогрессирующем слабоумии с ранним дебютом у девочек СР достигает 30% случаев [4, 6]. Таким образом, СР по распространенности занимает второе место (после синдрома Дауна) среди случаев наследственного слабоумия у девочек.

Заболевание дебютирует в возрастном интервале от 6 до 20 мес и в типичных случаях характеризуется стадийным течением [7]: 1-я стадия — «аутистического регресса». Отмечается в возрасте от 6 мес до 1,5 лет, когда происходит остановка психомоторного развития, замедляется прирост головы; 2-я стадия — «быстрого регресса» развивается от 1,5 до 3 лет. Происходит регресс развития с потерей целенаправленного мануального праксиса, который замещается патогномоничными стереотипиями в руках моющего и потирающего характера, больные царапают себя, жуют пальцы рук. Наблюдаются также и другие насильственные движения: дотрагивание руками до подбородка, головы, груди, облизывание; нанесение кулаками ударов по щекам, подбородку, заведение рук за спину и т. п. 3-я стадия — «псевдостационарная», от 3 до 8 лет, характеризуется стабилизацией: состояние достигает тяжелой умственной отсталости с аутизмом и на время перестает прогрессировать. В этой стадии возможно приобретение навыков социального общения, развития речи (как импрессивной, так и бедной экспрессивной), увеличение двигательной активности. В этой же стадии обычно развивается эпилепсия. 4-я стадия — поздних двигательных нарушений («тотальной деменции») — наблюдается после 8-летнего возраста, проявляясь нарастанием двигательных расстройств. Больные утрачивают способность самостоятельно передвигаться. Развивается тетрапарез, постепенно нарастают скелетные деформации. Начинают усиливаться экстрапирамидные расстройства — тремор, гиперкинезы, ригидность.

Эпилепсия у пациентов с синдромом Ретта. Симптоматическая эпилепсия встречается при СР, по данным разных авторов [8—10], в 67—75%. Средний возраст больных в периоде дебюта эпилепсии составляет 4 года, а возрастной интервал дебюта приступов варьирует от 4 мес до 28 лет. Наиболее характерны редкие вторично-генерализованные тонико-клонические приступы — 60—70% [9, 10]. Фокальные приступы отмечаются в 60% случаев [8]. Симптоматическая фокальная эпилепсия диагностирована у 60% больных, симптоматическая генерализованная эпилепсия — у 40% [10].

Большинство фокальных приступов происходят из центральных или затылочных областей. Характерны фокальные моторные гемиклонические приступы, девиация головы и глаз, приступы с вегетативным компонентом в виде апное [11]. Также для СР типичны рефлекторные приступы, провоцирующиеся едой, стрессом, гипервентиляцией; нередко отмечается аутоиндукция [12]. Частота развития эпилептического статуса достигает 40% [11, 12]. Характерно сочетание разных типов приступов: генерализованные тонико-клонические (70%), фокальные моторные (60%), тонические, миоклонические приступы, атипичные абсансы, атонические приступы, эпилептический статус [1].

Электроэнцефалография. У большинства пациентов с СР имеются характерные изменения на ЭЭГ. Эпилептиформная активность обычно появляется в возрасте около 2 лет [13]. Характерно замедление основной активности, отражающее снижение когнитивных функций. Наблюдается отрицательная динамика в виде утраты физиологических ритмов и появления патологических паттернов. Данные изменения включают региональную, мультирегиональную и диффузную эпилептиформную активность, а также ритмическую медленноволновую (тета) активность (частотой 4—6 Гц) в центральных отведениях, главным образом в лобно-центральных отделах [14]. Изменения на ЭЭГ не зависят от типа мутации MECP2. В отдельных случаях развивается гипсаритмия [15]. Эпилептиформная активность может появляться задолго до развития эпилептических приступов [14]. Региональная эпилептиформная активность часто возникает в центральных отделах в виде комплексов острая—медленная волна, пик-волна и по морфологии комплексов нередко соответствует доброкачественным эпилептиформным паттернам детства (ДЭПД) с нарастанием представленности во сне [11, 14]. Наиболее часто отмечается сочетание диффузной и региональной активности, преимущественно в центральных отведениях [8, 13]. Диффузная активность имеет тенденцию к нарастанию в фазу медленного сна. Нередко регистрируется электрический эпилептический статус медленного сна (ESES), особенно при раннем дебюте эпилепсии [15]. В затылочных отведениях отмечаются частая амплитудная акцентуация диффузной активности, региональные острые волны [9]. ЭЭГ-изменения отражают стадийность течения СР: постепенное уменьшение индекса эпилептиформной активности и нарастание тета-, дельта- замедления по мере прогрессирования заболевания в 4-й стадии [8, 16]. D. Glaze и соавт. [17] проанализировали данные видео-ЭЭГ-мониторинга у 82 пациентов с СР в возрасте от 2—30 лет. Изменения на ЭЭГ были выявлены в 100%. Максимум эпилептиформной активности зарегистрирован в стадии медленного сна (97%). Пароксизмальные эпизоды наблюдались в 18% случаев, причем в 6,8% случаев — эпилептические приступы, остальные 11,2% оказались неэпилептическими пароксизмами. У 36% пациентов при видео-ЭЭГ-мониторировании были впервые выявлены эпилептические приступы. Авторы резюмируют, что не все пароксизмы при СР являются эпилептическими приступами, а видео-ЭЭГ-мониторинг с включением сна является обязательным исследованием при СР, поскольку позволяет дифференцировать эпилептические и неэпилептические пароксизмы.

Цель настоящего исследования — изучение анамнестических, клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных особенностей при СР, вызванном мутацией МЕСР2.

В исследование были включены 11 пациентов женского пола в возрасте от 3 до 23 лет с генетически верифицированным CР (мутация МЕСР2). Больных наблюдали с 2006 по 2015 г.

Пациенты были обследованы неврологом. Кроме того, было проведено рутинное электроэнцефалографическое исследование и во всех случаях проводился продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг с включением периода сна. Для записи ЭЭГ использовали аппарат электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 «ЭНЦЕФАЛАН-131−03», модификация 11, Медиком МТД; видео-ЭЭГ-мониторинг «Нейроскоп 6.1.508», Биола. Больным была проведена также магнитно-резонансная томография (МРТ) на магнитно-резонансной системе Sigma Infinity GE с напряжением магнитного поля 1,5 Тесла.

Основные клинические и анамнестические данные больных приведены в табл. 1.

Возраст больных ко времени дебюта болезни в наших 11 случаях был 2, 6, 8, 8, 12, 18, 19, 22, 24, 36 мес, без точного периода — 1. Средний — 16 мес. У 6 больных основным проявлением заболевания в дебюте явился аутистический регресс: утрата интереса к окружающему и глазного контакта, развитие характерных стереотипий, регресс речевого развития. У 2 больных сначала произошел регресс моторного развития в виде астазии-абазии. Психоречевое развитие при этом происходило по норме, вплоть до развития в речи предложений и навыков мелкой моторики. И лишь спустя несколько месяцев развивался аутизм в виде распада речи и замещения навыков самообслуживания стереотипиями. Состояние 1 больной прогрессивно ухудшалось, участились дыхательные нарушения, в результате которых пациентка неоднократно находилась в отделении реанимации на аппаратном дыхании; развилась полиорганная недостаточность, кома; летальный исход.

Как говорилось выше, в исследование были включены пациенты с верифицированной типичной мутацией MECP2. У 9 из 11 больных СР диагностирован молекулярно-цитогенетическим методом, 2 больным проведен хромосомный микроматричный анализ. У 1 больной с преобладанием двигательных нарушений хромосомный микроматричный анализ выявил также сопутствующее заболевание — наследственную нейросенсорную полинейропатию 1-го типа (Шарко—Мари—Тута), унаследованную от отца (дупликация 17p11.2−12). У 1 из 11 больных выявлен мозаицизм по MECP2.

Возраст больных к периоду дебюта эпилептических приступов варьировал в диапазоне от 1 года до 7 лет (средний 3,9 года). Отмечались следующие типы приступов: фокальные моторные — 25,0%, вторично-генерализованные тонико-клонические — 31,25%, атипичные абсансы с миоклонусом век — 6,25%, тонические — 6,25%, миатонические — 6,25%, миоклонические — 6,25%, версивные — 12,5%, эпилептический статус — 6,25%. Генерализованные приступы встречались в 56,25% случаев, фокальные приступы — в 43,75% (табл. 2).

Изменения на ЭЭГ обобщены в табл. 3.

При МРТ структурных изменений не было выявлено в 1 случае (мозаичная форма МЕСР2). У 7 больных отмечается корково-подкорковая атрофия, у 3 из них — в сочетании с перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ). ПВЛ выявлена у больных с задержкой развития, наблюдавшейся в доклинический период; и в 100% случаев она коррелирует с гипоксией-ишемией в перинатальном периоде,

При назначении противоэпилептической терапии (ПЭТ) улучшение наблюдалось во всех случаях. При этом устойчивая клинико-электроэнцефалографическая ремиссия была достигнута в 2 случаях. Еще в 4 случаях отмечалось уменьшение частоты приступов более чем на 50%. В одном случае уменьшение частоты приступов произошло менее чем на 50%. В 1 случае терапия не назначалась по просьбе родителей, поскольку у больной отмечались редкие (1—2 раза в год) фокальные моторные приступы и выраженные нарушения глотания.

При наличии эпилептических проявлений в терапию включались такие препараты, как вальпроевая кислота (2 случая), с эффектом в виде урежения приступов на 50% и более, леветирацетам (4) с эффектом в виде снижения приступов на 50% и более, топирамат (3). При этом у 2 больных — 100% медикаментозная ремиссия, у 1 больной — снижение частоты приступов на 50%, также у 1 больного с резистентной эпилепсией назначалась комбинация леветирацетама, топирамата, зонеграна, клоназепама с эффектом в виде купирования ночных приступов и урежения частоты дневных приступов менее чем на 50%. У 1 больной многолетняя (6 лет) ремиссия отмечалась при приеме карбамазепина в суточной дозе 15 мг/кг/сут. Однако затем произошел рецидив, эпилепсия приняла тяжелое течение с развитием резистентности к терапии. Однократно развился эпилептический статус в возрасте 9 лет. После длительного индивидуального подбора терапии было достигнуто улучшение (снижение частоты приступов на 50%) при использовании низких доз топирамата.

Таким образом, у наблюдавшихся нами пациентов с СР эпилепсия отмечалась в 6 случаях из 11, т. е. у 54,5% больных. Генерализованные эпилептические приступы выявлены в 56,25% случаев, фокальные эпилептические приступы — в 43,75% случаев. Были выявлены следующие типы приступов: вторично-генерализованные судорожные приступы, миоклонические, миатонические, тонические, версивные, фокальные моторные, атипичные абсансы. Эпилептический статус наблюдался у 1 больной.

Изменения на ЭЭГ выявлены у 9 (81,8%) больных: замедление основной активности, эпизоды периодического регионального замедления, региональная эпилептиформная активность, диффузная эпилептиформная активность, соответствующая ДЭПД, мультирегиональная эпилептиформная активность.

При назначении ПЭТ улучшение наблюдалось во всех случаях. Урежение приступов на 50% и более отмечено в 4 (80%) случаях. У 1 больной с резистентной эпилепсией назначалась комбинация леветирацетама, топирамата, зонеграна, клоназепама с эффектом в виде купирования ночных приступов и урежения частоты дневных приступов менее чем на 50%. Таким образом, при назначении АЭТ улучшение отмечено во всех случаях.

В нашем исследовании изменения на ЭЭГ выявлены у большинства больных с С.Р. Региональная и диффузная эпилептиформная активность во время бодрствования преимущественно была локализована в центральных отделах, с тенденцией к нарастанию представленности во время сна. Эпилептические приступы наблюдались примерно у половины больных, при этом отмечались как генерализованные, так и фокальные полиморфные приступы. Во всех случаях показана эффективность ПЭТ — у 50% больных с СР и эпилепсией достигнута ремиссия (полное отсутствие приступов за время катамнестического наблюдения), у 50% больных достигнуто улучшение в виде снижения частоты приступов на 50% и более.

С сожалением приходится констатировать, что в настоящее время в РФ не существует специализированной клиники или отделения для больных с СР, хотя многие аспекты этого заболевания требуют дальнейшего изучения. Учитывая системный характер заболевания, при этом важен мультидисциплинарный подход — сотрудничество врачей разных специальностей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.