Возможная связь депрессии и эпилепсии изучалась и обсуждалась исследователями с давних пор. Еще в античные времена Гиппократом было замечено, что «меланхолики обычно становятся эпилептиками, а эпилептики меланхоликами; все зависит от того, какое направление примет болезнь: воздействие на тело ведет к эпилепсии, воздействие на разум вызывает меланхолию» (цит. по [1]).
В последние годы активно обсуждаются общие патогенетические механизмы развития депрессии и эпилепсии. Среди них выделяют следующие: нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы; снижение активности серотонина, норадреналина, дофамина, глутамата, ГАМК; структурные изменения в виде атрофии височных и лобных областей, изменения миндалины, гиппокампа, энторинальной коры, латеральной височной коры, а также в префронтальной, орбитофронтальной и медиально-фронтальной коры и в меньшей степени таламуса и базальных ганглиев; функциональные нарушения в височных и лобных долях, заключающиеся в снижении связывания с серотониновыми рецепторами 5-HT1A в медиальных структурах, ядре шва, таламусе и поясной извилине [2].
Данные эпидемиологических исследований последнего десятилетия подтверждают двустороннюю связь эпилепсии и депрессии, а также эпилепсии и суицидальности [3—9]. Депрессия у страдающих эпилепсией пациентов не только встречается в 2 раза чаще [10], чем в общей популяции, но может быть независимым фактором риска развития первого неспровоцированного эпилептического приступа [11—13]. В исследованииC. Adelöw и соавт. [14] было показано, что риск развития неспровоцированного эпилептического приступа увеличивался в 2—3 раза в течение двух лет после выписки пациента из стационара с впервые установленным диагнозом депрессии. Связь между суицидальным поведением и эпилепсией выглядит еще более тесной: было установлено [2], что наличие в анамнезе попытки суицида увеличивает риск развития эпилепсии в 5 раз [2], а заболевание эпилепсией в свою очередьв 5 раз увеличивает риск суицида по сравнению с общей популяцией [15].
В настоящее время считается, что развитие депрессии при эпилепсии обусловлено в первую очередь наличием самого заболевания, и тому есть немало доказательств. Так, в экспериментах на крысахWistarс индуцированным пилокарпином эпилептическим статусом W. Xie и соавт. [16] было установлено через 3—6 нед развитие состояния, являющегося эквивалентом депрессии (развитие ангедонии и увеличение времени неподвижности при проведении теста принудительного плавания). Аналогичные результаты на крысахWistar были полученыS. Chen и соавт. [17] при амигдалярном киндлинге (модели височной эпилепсии): появление эпилептических приступов у животных также сопровождалось развитием тревожности или состояния, подобного депрессии (по тестам открытого поля, принудительного плавания, потребления сахарозы и др.).
Активная дискуссия в литературе ведется по поводу зависимости вероятности развития депрессии от типа эпилепсии, вида эпилептических приступов и локализации очага эпилептиформной активности. Часть исследователей отмечают большую вероятность развития депрессии при наличии у пациента приступов с потерей сознания. S. Vujisić и соавт. [18] при обследовании с помощью шкалы Гамильтона (HAM-D) 70 пациентов с височной эпилепсией установили, что пациенты с фокальными приступами и наличием четкого очага эпилептиформной активности более подвержены риску развития депрессии. В то же время M. Bosak и соавт. [19] не смогли обнаружить существенных различий по количеству случаев депрессии у пациентов с идиопатической и фокальной эпилепсией. В исследованиях зависимости риска развития депрессии от латерализации эпилептогенного очага также были получены противоречивые данные. В большинстве случаев речь шла о более высокой вероятности развития эпилепсии у пациентов с левосторонним фокусом [20].В то же время W. Swinkels и соавт. [21], обследовав 131 пациента с височной эпилепсией и депрессией, отметили отсутствие соответствующих различий не только в отношении очагов в разных гемисферах, но и при разных видах височной эпилепсии (амигдало-гиппокампальной и латеральной).
Безусловно, свой вклад в развитие депрессии у пациентов с эпилепсией вносят и социально-демографические факторы. До сих пор отношение к пациентам с эпилепсией в обществе отягощено мифами, приводящими к стигматизации и самостигматизации, а также к социальной дискриминации больных. Поэтому в качестве одного из психологических механизмов развития депрессивных расстройств выделяют «обученную беспомощность», суть которой заключается в страхе потери семьи или работы из-за болезни [22, 23]. Число стигматизированных пациентов трудно точно определить, но около 50% сообщают о стигматизации и около 15% — о высоком уровне стигматизации [24—26]. Переживание стигмы оказывает негативное влияние на их самооценку, что ведет к снижению качества жизни и негативным социальным последствиям [27—29]. Стигматизация считается одним из самых важных факторов, который оказывает негативное влияние не только на самих больных, но и на их семьи [30, 31].
По данным ряда исследований, страдающие эпилепсией пациенты имеют более низкие социальные показатели [32], включая высокий уровень безработицы [33, 34], а работающие пациенты либо ощущают свою зависимость от работодателя, либо скрывают свое заболевание [35]. Больные с более частыми генерализованными приступами с меньшей вероятностью могут найти работу и сильнее испытывают влияние стигмы [36]. Ограничение с выбором профессии, постоянная угроза увольнения, запрет на вождение автомобиля (фактически пожизненный в РФ), проблемы с созданием семьи — вот лишь неполный перечень трудностей, сопровождающих жизнь больных эпилепсией. Неудивительно, что, по данным большинства исследований, среди пациентов с эпилепсией количество мужчин, страдающих депрессией, превышает число женщин вопреки тому факту, что принадлежность к женскому полу является несомненным фактором риска развития депрессии в общей популяции [37].Это может объясняться тем, что в большинстве стран по-прежнему мужчинам отводится основная роль по обеспечению материального достатка семьи.
Проблема стигмы настолько велика, что одним из ключевых пунктов резолюции состоявшейся в 2015 г. 136-й сессии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая была посвящена эпилепсии, была именно борьба со стигматизацией [38].
Необходимо также признать существование и ятрогенных факторов, которые провоцируют развитие депрессии у больных эпилепсией. Это должен всегда иметь в виду врач, в задачи которого входит создание правильного настроя пациента и его родственников в отношении возможности достижения контроля над приступами, выработка комплаентности, недопущения социальной дезадаптации пациента и предотвращение формирования вокруг него атмосферы гиперопеки. Многое в этой области, естественно, зависит и от эффективности лечения заболевания.
Известно, что практически все противоэпилептические препараты (ПЭП) в той или иной степени обладают психотропными эффектами. Эти эффекты могут быть как положительными, так и отрицательными. Так, фенобарбитал и его производные при длительном применении приводят к развитию мнестико-интеллектуального снижения и депрессии [39]. Депрессогенный механизм этих препаратов связывают с тем, что они снижают концентрацию свободного триптофана в мозговой ткани, который в свою очередь влияет на обмен серотонина [20]. Также депрессогенными эффектами обладают и ГАМКергические препараты, к которым относятся габапентин, вигабатрин и тиагабин [20, 40]. F. Andersohn и соавт. [41] опубликовано исследование «случай—контроль», в которое были включены 44 300 больных эпилепсией, лечившихся разными ПЭП. Было установлено, что применение топирамата, леветирацетама, вигабатрина и тиагабина ассоциировалось с повышением риска развития депрессии и 3-кратным увеличением риска самоповреждения/суицидального поведения. R. Machado и соавт. [42] отметили значительно большее число депрессивных эпизодов у пациентов, лечившихся топираматом, фенитоином и фенобарбиталом. Представляет интерес тот факт, что при лечении топираматом вероятность развития депрессии увеличивалась в случае наличия у пациента в анамнезе гиппокампального склероза, особенно при быстрой титрации его доз [43, 44]. В последнее время накапливаются данные [45] о повышенном риске развития депрессии при применении леветирацетама, в особенности при наличии в анамнезе фебрильных приступов, эпилептического статуса, а также при лечении высокими дозами этого препарата. Одним из факторов риска развития депрессии является также политерапия. В этом случае большую роль могут играть большее количество побочных эффектов и психологически неприятные ощущения для пациента, связанные с приемом большого количества таблеток. Но нельзя исключить, что пациенты, находящиеся на политерапии, относятся к более тяжелым больным, у которых чаще встречаются аффективные нарушения [44]. В работе M. Lambert и M. Robertson [20] приведено исследование, в котором было установлено улучшение настроения, внимания, способности к сосредоточению и общительности у пациентов с эпилепсией после перехода от поли- к монотерапии.
Публикации, касающиеся хирургического лечения эпилепсии, показали, что оперативное вмешательство может привести как к уменьшению симптомов депрессии, так и вызвать их. Показатели распространенности постоперационной депрессии относительно низки, тем не менее речь идет о 27—30% пациентов [46]. Предполагаемые причины развития постоперационной депрессии, кроме понятной ситуации обманутых ожиданий у пациентов с недостаточным эффектом от операции либо с неврологическим дефицитом после нее, по мнению ряда ученых, зависят от области резекции. Так, J. Wrench и соавт. [47] диагностировали депрессию у всех пациентов, которым была проведена операция стандартной передней темпоральной резекции. T. Paparrigopoulos и соавт. [48] установили связь между тяжестью депрессии с большим объемом гиппокампа на интактной стороне и меньшим объемом миндалины на стороне резекции, при этом такой эффект был более отчетлив при операции на левом полушарии.
Депрессия утяжеляет течение эпилепсии, снижает комплаентность и эффективность лечения, а также увеличивает риск развития побочных эффектов ПЭП; иногда обусловливает внезапную смерть больных; депрессию рассматривают как фактор риска недостаточной эффективности и хирургической терапии [12, 49, 50]. Кроме того, наличие депрессии у больных эпилепсией представляет собой значительное экономическое бремя для системы здравоохранения, так как есть данные [12, 49, 51], что пациенты с коморбидной депрессией посещают врачей в 2—4 раза чаще в сравнении с больными эпилепсией без депрессии.
Несмотря на отмеченную актуальность проблемы депрессии, существуют ее аспекты, связанные с гиподиагностикой и низкой приверженностью к лечению. Они обусловлены тем, что для большинства пациентов и врачей депрессия представляется естественной реакцией как на хроническое инвалидизирующее заболевание, так и на стигматизацию [52]. Кроме того, многие пациенты опасаются постановки психиатрического диагноза из-за возможной дополнительной дискриминации [53], побочных эффектов антидепрессантов и приема увеличенного количества препаратов. Все это приводит к тому, что многие больные эпилепсией с коморбидной депрессией не получают адекватного психотерапевтического и психофармакологического лечения[54].
Что касается клинической феноменологии депрессий, то следует прежде всего напомнить, что в 1923 г. E. Kraepelin [55] и в 1949 г. E. Bleuler [56] описали группу аффективных симптомов, встречающихся у пациентов с эпилепсией, таких как раздражительность, эйфория, тревога, страх, анергия, боль и бессонница. Спустя 60 лет D. Blumer [57] расширил их описание, введя термин «интериктальное дисфорическое расстройство» и выделив 3 кластера симптомов: лабильные депрессивные симптомы (депрессивное настроение, боль и анергия), лабильные аффективные симптомы (страх, тревога) и специфические симптомы (пароксизмальные эйфория и дисфория). Описывая данные состояния, он акцентировал внимание на том, что они возникают и оканчиваются внезапно, не сопровождаются потерей сознания и длятся от нескольких часов до нескольких дней. Последние годы специфичность данного расстройства для эпилепсии ставится под сомнение, так как оно встречается и при мигрени [58].
В настоящее время общепризнанным является тот факт, что феноменология депрессии при эпилепсии отличается как от депрессии, ассоциированной с другими неврологическими заболеваниями, так и от первичной депрессии [59]. Поэтому депрессивные расстройства при эпилепсии принято классифицировать по их временно́й связи с эпилептическими приступами. Различают перииктальные депрессии (преиктальную, иктальную, постиктальную) и интериктальную депрессию, которая возникает независимо от приступов.
Преиктальные депрессии возникают за несколько часов, реже суток, до начала приступа и характеризуются дисфориями, раздражительностью и тревожностью [60].
Иктальные депрессии — это по сути простые парциальные приступы, которые сопряжены с другими проявлениями приступов, непродолжительные и стереотипные и характеризуются чувством вины, ангедонией и суицидальными мыслями [61]. Психические расстройства встречаются в 25% случаев простых парциальных приступов и аур, при этом собственно депрессивные симптомы встречаются в 15% простых парциальных приступов [62].
Постиктальные депрессии длятся несколько часов или дней после приступа и характеризуются такими симптомами, как повышенная восприимчивость к фрустрирующим факторам, ангедония, чувство беспомощности, раздражительность, ощущение несостоятельности, чувство вины, приступы плача и чувство безнадежности. В некоторых случаях имеют место суицидальные мысли и тенденции. У таких больных в анамнезе можно найти указания на большую депрессию или биполярное расстройство [63].
Особое внимание уделяется изучению интериктальных депрессий, которые могут принимать формы депрессивного эпизода, дистимии, депрессивной фазы при биполярном расстройстве и циклотимии. В то же время, как уже говорилось, депрессии при эпилепсии в большинстве по своей структуре атипичны, и классические депрессии с идеями самообвинения, чувством вины, «скорбным бесчувствием» и суточными колебаниями аффекта встречаются относительно редко [64].
Не менее 50% всех депрессивных эпизодов у больных эпилепсией вообще должны быть классифицированы как атипичные [65]. Среди возможных причин, привносящих атипичные черты в структуру депрессий, можно выделить перииктальные феномены, психотропные эффекты ПЭП и коморбидные тревожные расстройства [66]. Этим депрессиям, как правило, свойственно хроническое течение с периодически возникающими светлыми промежутками, длительностью от нескольких часов до нескольких дней. Хотя тяжесть депрессивных симптомов не доходит до степени большого депрессивного эпизода, они все же вызывают дистресс, снижая активность и качество жизни пациентов. Такое расстройство некоторые авторы [67] называют «дистимоподобным расстройством при эпилепсии».
Основным методом лечения депрессии при эпилепсии является психофармакотерапия. К препаратам выбора относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и антидепрессанты двойного типа действия (СИОЗСН), которые в отличие от гетероциклических антидепрессантов обладают хорошей переносимостью и достаточно безопасны в больших дозировках [68].
Терапию депрессий начинают сразу без отмены ПЭП [69]. При этом необходимо учитывать особенности эффектов ПЭП и их лекарственного взаимодействия. Уже говорилось о том, что ПЭП обладают рядом психотропных эффектов, как негативных, так и позитивных [70]. Большинство из этих препаратов используется в лечении психических расстройств, в том числе в качестве стабилизаторов настроения [71]. К ПЭП с доказанным нормотимическим эффектом относятся препараты вальпроевой кислоты, ламотриджин и карбамазепин. При их использовании в качестве ПЭП депрессии могут возникать в случае их отмены, что объясняется обострением коморбидного аффективного расстройства [72]. Некоторые ПЭП (карбамазепин, фенитоин, барбитураты) снижают концентрацию СИОЗС в плазме крови, а такие антидепрессанты, как флуоксетин, пароксетин, флувоксамин и, в меньшей степени, сертралин, могут повышать концентрацию ПЭП в крови [68]. Следует помнить, что миртазапин, кломипрамин, мапротилин, бупропион могут обладать проэпилептогенным действием и негативно влиять на частоту приступов [73]. Имеются данные о том, что СИОЗС могут вызывать аггравацию миоклонических приступов. В любом случае титрацию антидепрессантов у пациентов с эпилепсией проводят более медленно.
Среди психотерапевтических методов лечения депрессии наиболее широко применяется когнитивно-поведенческая психотерапия, которую используют в качестве дополнения к психофармакотерапии [59].
В качестве дополнительных или альтернативных методов лечения депрессий при эпилепсии выступают вагостимуляция, транскраниальная магнитная стимуляция и электросудорожная терапия, но их эффективность и переносимость требуют дальнейшего изучения [68].
Конфликт интересов отсутствует.