Болезнь Альцгеймера (БА) - распространенное дегенеративное заболевание головного мозга, которое характеризуется отложением в мозге бета-амилоида с образованием во внеклеточном пространстве сенильных бляшек и гиперфосфорилированного тау-протеина в виде нейрофибриллярных клубочков внутри нейронов, клинически проявляющееся прогрессирующей деменцией коркового типа [1-3]. БА - самая частая причина развития деменции, на долю которой приходится от 40 до 50% всех случаев деменции. [1-2, 4]. В настоящее время в мире число больных деменцией составляет 36 млн. Ежегодно регистрируется около 5 млн новых случаев заболевания, к 2050 г. число больных деменцией возрастет до 115 млн [4-5].

Клинико-нейровизуализационные и патоморфологические исследования указывают на высокую частоту смешанной деменции (СД), характеризующейся сочетанием БА и цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ). Так, на долю СД приходится 15-20% всех случаев деменции, т. е. она встречается чаще, чем сосудистая деменция (СоД) и деменция с тельцами Леви, занимая 2-е место в структуре деменций после БА [1, 6-11]. Хотя с возрастом частота выявления как БА, так и ЦВЗ увеличивается, такое сочетание обоих процессов не случайно: показано, что БА и ЦВЗ имеют общие факторы сердечно-сосудистого риска - ФССР (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, атеросклероз, сахарный диабет, метаболический синдром, ожирение, мерцательная аритмия, курение) и общую наследственную предрасположенность - аллель ε4 гена аполипопротеина Е [1, 4, 11-17]. Также показано, что у больных БА повышена частота инсульта, а у больных с ЦВЗ повышен риск БА [1, 18-21]. Связь Б.А. с ЦВЗ является предметом дискуссий: одни авторы предполагают, что БА - это скорее сосудистое, чем нейродегенеративное заболевание, так как имеется большое число доказательств роли ЦВЗ в патогенезе альцгеймеровской нейродегенерации и оба процесса взаимодействуют по типу синергизма, ускоряя и способствуя прогрессированию друг друга (формируя так называемый порочный круг) [1, 9, 13-15, 18-19, 22-25]. Другие исследователи утверждают, что БА и ЦВЗ - независимые причины развития деменции, и, если они и встречаются вместе, то проявляют аддитивный эффект в отношении когнитивных нарушений [9-10, 13, 26-28].

Казалось бы, простая констатация одновременного наличия признаков БА и ЦВЗ у пожилых пациентов должна вести к диагностике СД, но в клинической практике врач сталкивается с рядом трудностей. Дело в том, что от 10 до 50% больных без когнитивных нарушений имеют различные проявления ЦВЗ, более того, как показали клинико-патоморфологические исследования, у части пациентов без когнитивного дефицита на аутопсии были выявлены сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубочки [9-11, 13, 29-30]. Таким образом, возникает вопрос о клинической значимости выявляемых на МРТ или на аутопсии различных структурных изменений вещества мозга, т. е. должны быть проведены соответствующие клинико-нейровизуализационные и клинико-патоморфологические корреляции. До сих пор не определен порог сосудистых изменений, необходимый для клинического проявления СД, нет четкого описания, каким образом клиническая картина БА изменяется под влиянием ЦВЗ [11-12, 26-27, 31].

Изучение этих вопросов поможет улучшить диагностику СД, определить оптимальную тактику ее лечения, разработать превентивные меры по уменьшению риска возникновения заболевания. Цель исследования - изучение клинико-нейропсихологических и нейровизуализационных особенностей БА при ее сочетании с ЦВЗ.

В исследовании приняли участие 90 пациентов с деменцией (44 мужчины и 46 женщин, средний возраст - 74±7,2 года), из них 35 (39%) пациентов с БА, 35 (39%) - с СД и 20 (22%) - с СоД. Диагнозы устанавливались согласно критериям NINCDS-ADRDA для БА [32], критериям NINDS-AIREN для СоД [33] и критериям, предложенным для СД [34]. Характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1. Пациенты с СД были старше (р<0,05), чем пациенты с СоД, среди них преобладали мужчины. Группы сопоставимы по выраженности деменции, определяемой по шкале клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating; CDR) [35].

Всем больным проводилось комплексное клинико-неврологическое обследование, включавшее оценку равновесия и ходьбы с помощью шкалы Берга [36]. Оценка когнитивных нарушений проводилась с помощью Адденбрукской когнитивной шкалы (ACE-R) [37], Монреальской шкалы когнитивной оценки (MoCА) [38], тестов на речевую активность [39], на зрительную память (из батареи SCT) [40]. Аффективные и поведенческие нарушения оценивались с помощью Корнельской шкалы депрессии у больных деменцией [41] и краткого варианта нейропсихиатрической шкалы (NPI-4) [42]. Оценка ФССР проводилась с помощью шкалы SCORE [43].

МРТ головного мозга проводилась на томографе с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл Signa Excite (GE, США) в режимах Т1, Т2, Т2* и FLAIR. Оценка нейровизуализационных параметров выполнялась с помощью рейтинговых шкал: степень диффузного поражения белого вещества - по шкалам Fazekas [44] и Age-Related White Matter Changes (ARWMC) в пяти различных областях мозга в каждом полушарии отдельно [45]. Выраженность атрофии медиальных отделов височной доли оценивалась по шкале Scheltens [46], церебральной атрофии - по методике О.С. Левина [47]. Определялись число и локализация лакунарных очагов [48] и церебральных микрокровоизлияний - ЦМК (рейтинговая анатомическая шкала микрокровоизлияний - MARS) [49].

Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0 с использованием критериев Стьюдента, согласия χ², Манна-Уитни, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа по Спирмену.

ФССР имели 77% больных БА, и у всех 100% пациентов со СД и сосудистой деменцией. Наличие инсульта в анамнезе до развития синдрома деменции отмечалось у 29% больных СД и 55% пациентов с СоД, у больных БА инсультов в анамнезе зарегистрировано не было. Пациенты с СД по общему количеству ФССР занимали промежуточное положение между больными БА и СоД. Анализ их структуры показал, что у пациентов с СД достоверно чаще имелись артериальная гипертензия и атеросклероз, чем у пациентов с БА (p<0,05), по другим ФССР различий между группами не было. У больных СоД чаще, чем у пациентов с СД, встречался только сахарный диабет, по частоте других ФССР они были сопоставимы (p<0,05) (табл. 2).

При клинико-неврологическом обследовании у больных СД уже на стадии легкой деменции значительно чаще выявлялись псевдобульбарный синдром (74%), нарушение ходьбы по типу лобной дисбазии (57%), постуральная неустойчивость (66%), нарушение мочеиспускания (26%) по сравнению с пациентами с БА, у которых данные неврологические нарушения наблюдались в 9, 11, 29 и 6% случаев соответственно, и только на стадии умеренной и тяжелой деменции. При СоД все больные имели те или иные вышеперечисленные расстройства (табл. 3).

При нейропсихологическом обследовании пациенты с СД имели проявления как амнестического, так и дизрегуляторного когнитивного профиля, однако достоверных различий как по общему баллу оценки когнитивных функций, так и по отдельным субшкалам (внимание/ориентация, память, речь, зрительно-пространственные функции) между пациентами с БА и СД не отмечалось (табл. 4). Достоверные различия между БА и СД наблюдались лишь при оценке речевой активности: у пациентов с СД имелся значительно более низкий общий балл речевой активности (р<0,001) вследствие снижения называния фонетически опосредованных ассоциаций (называние слов, начинающихся на определенную букву, в частности на букву «л»). У больных с СД имелись более высокие значения по Корнельской шкале депрессии и NPI-4 по сравнению с больными БА (р<0,05).

У больных СД чаще, чем БА, выявлялся лейкоареоз (р<0,05) умеренной и выраженной степени, преимущественно в теменно-затылочной области, в то время как у пациентов с БА чаще наблюдался перивентрикулярный лейкоареоз в виде «шапочек» и узких «полос», параллельных боковой поверхности желудочков (табл. 5). В пользу разного генеза диффузного поражения белого вещества при БА и СД говорил тот факт, что у больных БА была выявлена корреляция общей выраженности лейкоареоза с церебральной атрофией (r=0,39; р=0,02) и лейкоареоза в теменно-затылочной области с медиальной височной атрофией (r=0,47; р=0,004), т. е. при БА лейкоареоз носил скорее нейродегенеративный характер, в то время как у пациентов с СД такой связи выявлено не было, что может свидетельствовать в пользу сосудистого характера (вследствие гипоперфузии) диффузного поражения белого вещества.

У пациентов с БА и СД выявлена корреляция между атрофией медиальных отделов височной доли и выраженностью когнитивных нарушений (r= –0,63; р<0,001), оцениваемых по Адденбрукской когнитивной шкале, достоверной связи между тяжестью когнитивных нарушений и выраженностью лейкоареоза не обнаружено. При детальном анализе когнитивных нарушений при СД была выявлена обратная связь речевой активности (как семантической, так и фонетической) с выраженностью лейкоареоза в левой височной области (r= –0,42; р<0,01), а для фонетической речевой активности - с выраженностью лейкоареоза в базальных ганглиях (r= –0,4; р<0,01).

Во всех группах наблюдалась связь между общим баллом ФССР и выраженностью проявлений церебральной микроангиопатии: лейкоареозом, лакунарными очагами, подкорковыми ЦМК, выраженностью расширения периваскулярных пространств в подкорковых структурах (p<0,05). В нашем исследовании ФССР не были связаны с тяжестью альцгеймеровской патологии.

У трети больных СД имелась постинсультная деменция, у половины пациентов обнаруживались крупные корково-подкорковые инфаркты в зонах «водораздела», однако подкорковые лакунарные инфаркты в базальных ганглиях и стволе встречались чаще (80%), из них инфаркты в стратегических зонах (таламус, головка хвостатого ядра) - в 63%. В целом лакунарные очаги чаще встречались у больных СД, чем БА (р<0,05), в большинстве случаев были множественными (>5 очагов) и, как и при СоД, чаще располагались в базальных ганглиях и субтенториальных структурах.

Неврологические нарушения при СД (постуральная неустойчивость, лобная дисбазия, псевдобульбарный синдром, нарушение мочеиспускания) коррелировали как с выраженностью лейкоареоза, так и с количеством лакунарных очагов (р<0,05). Была выявлена связь между фонетической речевой активностью, депрессией и общей оценкой по NPI-4 c выраженностью лейкоареоза, количеством лакунарных очагов, наличием подкорковых криблюр. ЦМК имелись у 40% пациентов с БА (из них корковой локализации - 63%) и у 68% пациентов с СД, преимущественно корково-подкорковой локализации (82%).

В нашем исследовании пациенты с СД были старше больных с «чистыми формами» заболеваний - БА и СоД. Это согласуется с данными о том, что частота выявления СД увеличивается с возрастом, а «чистые» формы заболеваний чаще встречаются в среднем возрасте [4-5, 7-9].

ФССР имелись у большинства пациентов, хотя у больных с СД и СоД они выявлялись чаще. Примечательно, что по частоте основных ФССР, в том числе по перенесенному инсульту, группы пациентов с СД и СоД были сопоставимы, различие состояло только в более частом выявлении сахарного диабета 2-го типа у больных СоД. В нашем исследовании в 48% случаев СД имелась постинсультная деменция, что оказалось несколько чаще, чем в других ранее проведенных исследованиях (1/3 случаев) [4, 6-8]. Анализ этих наблюдений показал, что в 70% случаев такие пациенты имели минимальные или умеренные проявления БА на фоне выраженного ЦВЗ, вследствие чего можно предположить, что инсульт снижал порог для клинического проявления альцгеймеровской нейродегенерации [9-12, 20-21]. В большинстве случаев топография сосудистых изменений у пациентов с СД была аналогичной таковой в группе СоД (по типу подкорковой СоД) [27].

У пациентов с СД чаще отмечались неврологические нарушения (постуральная неустойчивость, лобная дисбазия, псевдобульбарный синдром, нарушение мочеиспускания), чем при БА, где различие было особенно очевидно на ранней стадии заболевания. У пациентов с БА данные нарушения развивались на более поздних стадиях и в меньшем проценте случаев. Неврологический дефицит коррелировал с выраженностью сосудистой патологии по данным МРТ, в частности степенью тяжести лейкоареоза и числом лакунарных очагов [3, 10-11, 19, 29].

Авторы не нашли подтверждение данным зарубежных исследователей о том, что у пациентов с СД имеются более грубые когнитивные нарушения по сравнению с пациентами с БА. В нашем исследовании группы пациентов с БА и СД были сопоставимы по тяжести когнитивных нарушений [8-10]. По нейропсихологическому профилю пациенты с СД были схожи с пациентами с БА: имели выраженные нарушения памяти по гиппокампальному типу, акустико-мнестическую афазию, нарушение зрительно-пространственных функций, низкую семантическую речевую активность и отличались от пациентов с БА только более низкой фонетической речевой активностью и более выраженными депрессией и нейропсихологическими нарушениями. В обеих группах нейропсихологический дефицит коррелировал со степенью атрофии медиальных отделов височной доли и церебральной атрофии, т. е. определялся тяжестью альцгеймеровских изменений [26-27]. Пациенты с СД на стадии умеренной деменции имели менее выраженную церебральную атрофию и атрофию гиппокампа, чем пациенты с БА при сопоставимой тяжести когнитивных нарушений (р<0,05). Это дает основание предполагать, что сосудистые изменения при СД снижают порог для клинического проявления деменции альцгеймеровского типа, взаимодействуя по типу синергизма [9, 13].

Как и большинство авторов предыдущих исследований, мы не нашли достоверной связи между выраженностью лейкоареоза и результатами общей оценки когнитивных нарушений [6, 9-10, 13, 27]. Однако нами было обнаружено его влияние на фонетическую речевую активность, выраженность депрессии и психических расстройств. Так, при СД более низкая речевая активность была связана с наличием лейкоареоза в левой височной области - стратегической зоне для речевых функций, а снижение фонетической речевой активности коррелировало с наличием лейкоареоза в базальных ганглиях, что подтверждает расстройства функционирования лобно-подкорковых связей, лежащих в основе дизрегуляторных когнитивных нарушений [1, 29, 50].

В целом с увеличением выраженности диффузного поражения белого вещества нейропсихологический профиль приобретал более выраженный дизрегуляторный характер (т.е. приближался к СоД), в то время как на сопутствующий альцгеймеровский процесс указывали лишь выраженная атрофия гиппокампа и корковые ЦМК [51-53]. Хотя у пациентов с БА также выявлялся лейкоареоз, преимущественно перивентрикулярный в виде «шапочек» и узких «полос» по краю боковых желудочков, он не коррелировал с клинической картиной [6, 11, 23].

При СД часто выявлялись множественные лакунарные очаги в подкорковых структурах, в том числе в стратегических зонах мозга (таламус, хвостатое ядро), что свидетельствовало о наличии гипертонической микроангиопатии и вносило свой вклад в когнитивное снижение больных СД [50-51]. У больных БА лакунарные очаги были единичными и не имели какой-либо клинической значимости.

Еще одним нейровизуализационным отличием пациентов с СД от больных БА были более частые подкорковые ЦМК, чаще всего связанные с гипертонической микроангиопатией [54-55]. Кроме того, корковые ЦМК также достоверно чаще встречались при СД, чем при БА, что свидетельствует о наличии более тяжелой церебральной амилоидной ангиопатии при СД.

На основании результатов исследования нами была разработана шкала клинической оценки сосудистых изменений при деменции (КЛИОСИД) для дифференциальной диагностики БА, СД и СоД (табл. 6). У 35 пациентов с БА по этой шкале имелся средний балл 4,5±2,2, т. е. сопутствующие сосудистые изменения были незначительны, поэтому эти пациенты были отнесены к группе с «чистой» Б.А. Еще у 35 пациентов с БА средний балл по шкале КЛИОСИД составил 13,1±1,9, т. е. цереброваскулярные изменения были клинически значимы, что позволило на фоне имеющихся признаков БА диагностировать С.Д. Группа больных СД по результатам оценки по шкале КЛИОСИД была гетерогенна: у 35% пациентов имелась высокая количественная оценка цереброваскулярных изменений (17,7±2,3 балла), в то время как у остальных 65% пациентов показатели сосудистой патологии были в пределах 13,5±2,5 балла - в связи с локализацией небольшого количества сосудистых изменений в стратегических зонах мозга (таламус, хвостатое ядро, лобная область). Поэтому данная шкала применима в основном для определения порога сосудистых изменений, необходимого для дифференциальной диагностики СД и БА, сосудистая же деменция очень гетерогенна по своему составу (включает как подкорковую сосудистую деменцию, в том числе лакунарные инфаркты стратегических зон мозга вследствие микроангиопатии, так и постинсультную деменцию с крупными территориальными инфарктами вследствие макроангиопатии) и зависит не только от объема поражения мозговой ткани, но и от локализации цереброваскулярной патологии.

Таким образом, СД характеризуется более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, псевдобульбарного синдрома, симптомов нейрогенного мочевого пузыря, а также вкраплением отдельных черт дизрегуляторного когнитивного дефекта в нейропсихологический профиль, более характерный для Б.А. Нейровизуализационными признаками СД являются наряду с атрофией гиппокампа и общей церебральной атрофией наличие умеренно выраженного или обширного лейкоареоза, множественных лакунарных очагов, ЦМК как корковой, так и подкорковой локализации. Правильная диагностика СД помогает точнее прогнозировать течение заболевания и определить основные направления лечения пациентов.

Сумма баллов <10 свидетельствует о том, что проявлений сопутствующей цереброваскулярной патологии недостаточно для клинической диагностики смешанной деменции.

Сумма баллов 10-16 на фоне имеющейся клинической картины БА позволяет диагностировать смешанную деменцию.

Сумма баллов 17-20 свидетельствует о преобладании в клинической картине выраженной цереброваскулярной патологии, т. е. такие пациенты ближе к сосудистой, чем к смешанной деменции. Необходимо оценить риск возможных сердечно-сосудистых осложнений и произвести коррекцию сосудистых факторов риска.