115 лет назад - 25 ноября 1901 г. - 51-летняя женщина А. Дитер была доставлена во Франкфуртскую муниципальную лечебницу «для лунатиков и эпилептиков», где обратила на себя внимание 37-летнего психиатра А. Альцгеймера (1864-1915) необычными для ее возраста быстро нарастающими нарушениями памяти, речи, параноидными расстройствами. 110 лет назад - в 1906 г. Альцгеймер на заседании общества психиатров юго-запада Германии в Тюбенгене представил сообщение о клинических проявлениях и патоморфологических находках, выявленных у умершей к тому времени пациентки. При аутопсии с помощью разработанной недавно методики импрегнации серебром А. Альцгеймер обнаружил сенильные бляшки, которые состояли из дистрофических нейритов, концентрировавшихся вокруг центрального амилоидного стержня, а также нейрофибриллярные клубочки в перикарионе. Однако роль накопления амилоида в мозге длительное время оставалась неясной [1].

Идея, что накопление β-амилоида может быть одним из основных механизмов развития болезни Альцгеймера (БА), была впервые выдвинута в 1984 г. G. Glenner и соавт. [2], но не нашла последователей и вызвала много критики. Лишь в 1991 г. J. Hardy и соавт., обнаружив в одном из семейных случаев БА мутацию гена белка-предшественника амилоида на 21-й хромосоме, нашли неопровержимое доказательство справедливости амилоидной гипотезы патогенеза БА, которая таким образом стала ведущей не только для объяснения причин развития заболевания, но также для разработки подходов к диагностике и поиску новых терапевтических стратегий [3, 4]. Последующие подтверждения амилоидной гипотезы были связаны с выявлением в других семейных случаях БА мутаций генов пресенилина-1 и -2, которые также приводили к гиперпродукции β-амилоида.

β-Амилоид - белок, состоящий из 40-42 аминокислот и образующийся при протеолитическом расщеплении трансмембранного белка - предшественника амилоида (англ.: amyloid precursor protein - APP). В норме APP расщепляется ферментом α-секретазой с образованием растворимого α-APP, который выводится из мозга, и пептида, состоящего из 83 аминокислот, который остается в мембране. В последующем мембранный пептид под действием второго фермента - γ-секретазы, локализованной внутри трансмембранной зоны, расщепляется на два небольших пептида - p7 и p3, которые не являются «амилоидогенными». При генетически детерминированных формах БА показано, что при заболевании нарушается процесс расщепления APP. В результате на первом этапе расщеплению c помощью β-секретазы подвергается внеклеточная часть APP, вследствие чего образуются растворимый β-APP и остающийся в мембране пептид, состоящий не из 83, а из 91 аминокислоты, а затем под действием γ-секретазы образуется патологический β-амилоид (A β) 1-42, который накапливается в мозге.

За 25 лет своей истории амилоидная теория претерпела ряд ключевых изменений. Отложение в межклеточном пространстве агрегатов β-амилоида с формированием сенильных бляшек длительное время рассматривалось в качестве основного фактора развития заболевания. К настоящему моменту стало понятным, что патогенное действие β-амилоида заключается не только и не столько в образовании амилоидных бляшек, состоящих из нерастворимых агрегатов амилоида, сколько в токсическом эффекте растворимых олигомеров амилоидного белка, которые запускают целый каскад повреждающих механизмов, включающих нейровоспалительный процесс, окислительный стресс, эксайтотоксичность, которые в конечном итоге приводят к утрате синапсов, связей между нейронами и их гибели. При этом снижение численности синапсов может отражать утрату способности нейронов поддерживать функционирование аксонов и дендритов либо гибель нейронов.

Еще недавно считалось, что первоначально (на преклинической стадии) патологический процесс связан с накоплением β-амилоида, которое, достигнув критического уровня, нарушает метаболизм τ-протеина, с накоплением которого в форме интранейрональных нейрофибриллярных клубочков и их «экспансией» в веществе мозга коррелируют клинические проявления заболевания. В настоящее время показано, что по крайней мере в значительной части случаев дегенеративный процесс начинается с нарушения метаболизма и агрегации τ-протеина либо параллельной конверсии β-амилоида и τ-протеина в растворимые олигомерные формы, которые взаимно усиливают токсичность друг друга и последовательно поражают различные отделы мозга, возможно, благодаря механизмам, напоминающим распространение патологического прионного белка.

Кроме того, оказалось, что накопление β-амилоида связано не столько с изменением структуры и избыточной продукцией нерастворимых фрагментов белка, а преимущественно с нарушением выведения β-амилоида из мозга. При этом весьма обоснованным выглядит предположение, что β-амилоид является элементом нормальной работы ЦНС, отвечающим за формирование памяти, нейрогенез, и в ограниченных количествах присутствует у любого здорового человека.

В последние годы накоплены данные, свидетельствующие об условности границ между дегенеративным и сосудистым процессами в развитии деменции. По данным крупных эпидемиологических исследований, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, гиперлипидемия обусловливают повышение риска как БА, так и сосудистой деменции [5, 6]. Тесная связь сосудистого и дегенеративного процессов представляет огромный интерес, так как воздействуя на модифицируемые факторы риска, можно влиять не только на частоту сосудистых заболеваний, но и БА [7-11].

Сопутствующая сосудистая патология служит своего рода «катализатором» клинической манифестации БА и способствует более раннему дебюту деменции [16]. В ряде исследований показана связь между альцгеймеровскими изменениями и атеросклерозом крупных экстра- и интракраниальных артерий [17-19], но не патологией мелких сосудов [20-22]. Тем не менее проспективно было показано, что прирост количества амилоидных бляшек связан с уменьшением эластичности сосудистой стенки и ареактивностью сосудов [23].

Атеросклеротическое повреждение крупных сосудов, снижение эластичности стенки малых сосудов приводят к гипоперфузии вещества мозга и при определенных условиях (генетически детерминированных) способствуют запуску патофизиологического каскада, приводящего к развитию БА. В условиях гипоксии ткани происходит более быстое формирование β-амилоида из АРР в связи с нарушением регуляции активности ферментов β- и γ-секретазы, обеспечивающих метаболизм данного белка [24-26]. Важная роль гипоперфузии в отложении β-амилоида подтверждена на экспериментальных моделях. Так, при двустороннем пережатии сонной артерии у крыс в исходе отмечены накопление β-амилоида в лептоменингеальных артериях и увеличение числа корковых микроинфарктов [27-29].

В то же время накопление амилоида в межклеточном пространстве и стенке сосудов приводит к увеличению сосудистого сопротивления, нарушению эндотелийзависимой вазодилатации и/или индукции вазоконстрикции, снижению перфузионного кровотока в покое [30, 31]. Таким образом формируется «порочный круг»: гипоперфузия и гипоксия могут индуцировать отложение β-амилоида, что в свою очередь может способствовать усугублению ишемического повреждения.

После обнаружения роли мутаций генов АРР, пресенилина 1 и 2 основным механизмом накопления β-амилоида считалось повышение его продукции. Однако в настоящее время, особенно при позднем начале заболевания, накопление амилоида связывают с нарушением его выведения из ткани головного мозга. Амилоид, наряду с другими белками и растворимыми метаболитами с интерстициальной жидкостью может выводиться из мозга по периваскулярным пространствам (пространства Вирхова-Робина), в конечном итоге - в шейные лимфатические узлы.

Учитывая, что направление движения по периваскулярным пространствам противоположно внутрисосудистому току крови, механизм работы данной дренажной системы остается не до конца понятным. При математическом моделировании данной «транспортной» системы стало понятно, что продвижение по периваскулярному пространству осуществляется прерывисто, за счет обратной рефлекторной волны, с максимальной скоростью, сразу после прохождения пульсовой волны по сосуду. Еще одной особенностью периваскулярного транспорта веществ является необходимость создания однонаправленного клапанного механизма: за счет веществ, способных тесно прилегать к сосудистой стенке, чем создается препятствие обратному току жидкости и достигается более поступательное движение в направлении, обратном пульсовой волне.

Соответственно при атеросклерозе проксимальных церебральных сосудов, снижении реактивности и эластичности их микроциркуляторного русла, увеличении жесткости сосудистой стенки происходят не только нарушение прямого тока крови к мозговому веществу за счет снижение интенсивности пульсовой волны, но и нарушение обратного периваскулярного дренажа, что приводит к формированию зоны гипоперфузии и накоплению в этих же участках продуктов обмена и жизнедеятельности клеток.

Снижение амплитуды движений сосудистой стенки может способствовать накоплению β-амилоида как непосредственно в ткани мозга, так и в периваскулярном пространстве с последующей инфильтрацией сосудистой стенки в виде амилоидной ангиопатии. Это обусловливает необходимость поиска новых подходов для сохранения функционирования данной системы с помощью препаратов, способных влиять на свойства эндотелия и эластичность сосудистой стенки.

Врожденная иммунная защита ЦНС осуществляется благодаря активному участию микроглии. В процессе развития БА микроглия может играть двоякую роль. На раннем этапе функция микроглии скорее защитная: активация фагоцитоза может способствовать дополнительной элиминации амилоида из ткани, активизации трофических факторов с развитием репаративных процессов. Но со временем активизация микроглии оборачивается повышением продукции провоспалительных цитокинов: IL-1β, TNF-α, STAT3, IL-6, IL-12, IL-23, что влечет за собой дополнительное повреждение нервной ткани, а также замедляет репаративные процессы.

Амилоидные бляшки представляют собой внеклеточные отложения β-амилоида, содержащие также убиквитин, пресенилин 1 и 2, аполипопротеин и другие белки. β-Амилоид образуется вследствие нарушения естественного расщепления трансмембранного АРР, что приводит к накоплению патологического β-амилоида во внеклеточном пространстве с формированием амилоидных бляшек (см. рисунок).

Центральная часть бляшки действительно представляет собой конгломерат из нерастворимых цепей белка, «ядро» бляшки окружено пенумброй, которая представляет собой скопление растворимых изомеров белков. Показано, что β-амилоид начинает откладываться за 25 лет до появления первых симптомов болезни. Но к моменту появления когнитивного снижения накопление β-амилоида останавливается и именно с этого момента наиболее активно запускаются дегенеративные процессы с активным прогрессированием деменции. Благодаря этому феномену выдвинули гипотезу о «протективном» эффекте β-амилоида, однако это сугубо гипотетическое предположение.

Инсулин, наряду с участием в углеводном, жировом и белковом обмене, является сигнальной молекулой в головном мозге. Уровень инсулина в ЦСЖ превышает его плазматический уровень в десятки и сотни раз. Инсулин в головном мозге является модулятором синаптической пластичности, играя важную роль в процессах обучения, обеспечивая процессы консолидации и извлечения следов памяти.

Наибольшая концентрация инсулиновых рецепторов в головном мозге наблюдается в гиппокампе и миндалине. Кроме того, инсулин выполняет нейротрофическую функцию за счет активизации сигнального пути PI3K/AKT (фосфоинозид-3-киназы/протеинкиназы), который обеспечивает рост нейронов, защиту клеток мозга от апоптоза, их пролиферацию и метаболизм. У больных БА обнаружено снижение активности протеина IRS-1 (субстрат инсулинового рецептора), участвующего в активации данного сигнального механизма, что способствует нарушению инсулиновой регуляции и формированию инсулинорезистентности. В условиях недостатка глюкозы происходит изменение активности ферментов в сторону гиперфосфорилирования тау-протеина, что способствует формированию нейрофибриллярных клубочков, а также инактивации киназы гликогенсинтетазы-3 (GSK-3), что в свою очередь приводит к нарушению укладки и агрегации β-амилоида. Кроме того, инсулин регулирует активность холинацетилтрансферазы, обеспечивает синтез ацетилхолина, снижение уровня которого в условиях инсулинорезистентности может усугублять течение БА.

Нарушение работы сигнальных систем инсулина сопровождается окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией, что дополнительно приводит к повышению экспрессии гена APP и продукции β-амилоида, замыкая еще один «порочный круг».

Наряду с ингибированием IRS-1 другим механизмом развития инсулинорезистентности при БА является перемещение инсулинового рецептора с клеточной мембраны внутрь клетки в результате его связывания с β-амилоидными олигомерами, что подтверждается данными аутопсии. Кроме того, растворимые олигомеры β-амилоида могут связываться с NMDA- и AMPA-рецепторами, индуцировать процесс эксайтотоксичности, а также повреждение постсинаптической мембраны с запуском механизмов апоптоза.

В настоящий момент ведутся активные поиски терапевтических стратегий, направленных на различные этапы патогенетического каскада, с тем чтобы отсрочить или остановить развитие деменции, которая наступает как минимум через 20 лет от момента запуска повреждающего механизма. Получены первые положительные результаты антиамилоидной терапии, основанной на пассивной и активной иммунизации, однако в целом эффективность предложенных средств оказалась недостаточной, а нежелательные явления неприемлемыми. Перспективы более ранней диагностики БА, основанной на применении нейровизуализационных и лабораторных биомаркеров, позволяют надеяться на более успешные результаты антиамилоидной терапии, однако перспектива выхода этих препаратов на рынок пока видится туманной.

Противодействовать избыточной аккумуляции и агрегации β-амилоида можно также за счет усиления его клиренса. Так, на этапе клинических испытаний находится ингибитор рецепторов конечных продуктов гликирования, который может влиять на выведение β-амилоида методом трансцитоза. Перспективны клинические испытания ингибитора АРР-трансформирующего фермента (BACE), который блокирует избыточное образование β-амилоида из АРР. Исследуется возможность усиления деградации агрегатов, например с помощью фермента неприлизина.

Таким образом, современная практика терапии БА продолжает основываться на применении 2 групп препаратов с преимущественно симптоматическим эффектом - ингибиторов холинэстеразы и модулятора глутаматных репторов NMDA-типа (мемантин), эффективность которых доказана в клинических плацебо-контролируемых испытаниях. Основной механизм их действия направлен на коррекцию нейромедиаторного дефицита, что позволяет замедлять скорость когнитивного снижения и улучшать показатели нейропсихологических шкал и повседневной активности пациентов. К сожалению, эффект обеих групп препаратов как в форме монотерапии, так и при совместном применении как минимум у трети больных не достигает клинической значимости, что оправдывает практическое применение при БА препаратов с иным механизмом действия.

Учитывая сложность, каскадность и многофакторность патогенеза БА, отражающих современное состояние амилоидной гипотезы, перспективным представляется применение препаратов с мультимодальным действием, среди которых особое внимание привлекает актовегин - депротеинизированный ультрафильтрат, получаемый из крови телят и состоящий из более чем 200 биологически активных компонентов.

Актовегин увеличивает утилизацию клетками кислорода, благодаря чему активирует энергетический метаболизм, переводя энергообмен клеток в сторону аэробного гликолиза, снижая образование лактата и тормозя окисление свободных жирных кислот. В результате, в условиях ишемии увеличивается содержание высокоэнергетичных фосфатов (АТФ и АДФ), что восполняет энергетический дефицит [32, 33]. Учитывая роль инсулинорезистентности в развитии как сосудистого, так и дегенеративного поражений мозга, важным представляется инсулиноподобное действие препарата, стимулирующего транспорт глюкозы через мембрану посредством активации белков-переносчиков GLUT-1,4, не задействуя при этом рецепторы инсулина [34]. В эксперименте с индуцированием гибели нейронов гиппокампа амилоидным белком Aβ25−35 было показано, что актовегин способствует сохранению жизнеспособности нейронов, за счет снижения уровня активированной каспазы-3, проявляя тем самым нейропротективные свойства [35]. Помимо этого недавно установлено, что актовегин ингибирует активность полимеразы поли-АДФ-рибозы - ядерного фермента, избыточная активация которого может запускать процессы клеточной гибели при ишемии мозга. На модели in vitro показана способность препарата актовегин модулировать активность нуклеарного фактора NF-kB, играющего важную роль в регуляции процессов апоптоза и воспаления [36, 37].

С прагматической точки зрения, особую ценность актовегин приобретает в связи с тем, что имеет доказательства клинической эффективности, полученные в плацебо-контролируемых испытаниях при различных нозологических формах деменций, что позволяет использовать его в РФ в рамках их симптоматической терапии уже в настоящий момент. Так, по результатам систематического обзора, актовегин может быть полезен в лечении легкой и умеренной деменции без разделения на нозологические формы [38]. По результатам недавно завершившегося многоцентрового рандомизированного исследования ARTEMIDA, в котором изучалась эффективность препарата актовегин у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями при назначении в остром периоде инсульта, на фоне введения препарата отмечено улучшение состояния когнитивных функций по сравнению с плацебо спустя 6 мес терапии, а также наблюдалась тенденция к снижению числа пациентов с диагнозом деменция через 6 мес последующего наблюдения за данными пациентами [39].