В нейроофтальмологической практике метод оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки зарекомендовал себя как информативный метод оценки состояния нейронов при рассеянном склерозе (РС) [1, 2]. В подавляющем большинстве исследований в этой области учитывалась толщина перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) [3, 4], и лишь в небольшой части работ [5, 6] оценивалось также состояние сетчатки в области фовеа и парафовеа. Новое поколение томографов для спектральных ОКТ (С-ОКТ) позволило повысить точность измерения толщины сетчатки и программированно измерять и анализировать слои сетчатки — в первую очередь комплекс ганглиозных клеток (КГК) [7]. В наших исследованиях [8—10] было продемонстрировано присутствие дефектов КГК при различных оптических нейропатиях (глаукома, оптический неврит). Выявлены также изменения КГК при РС как с оптическим невритом в анамнезе, так и без указаний на него. Принимая во внимание высокую чувствительность состояния КГК к течению нейродегенеративного процесса, мы на протяжении последних лет следили за динамикой этого показателя при различных оптических нейропатиях.

Цель настоящего исследования — оценка динамики состояния КГК (в сопоставлении с показателями СНВС) у больных РС.

Были обследованы 216 человек (370 глаз). Всем пациентам проведено комплексное офтальмологическое обследование, включая определение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ). Из всех пациентов 182 человека (307 глаз) имели установленный диагноз РС и 34 составили группу здоровых (63 глаза) — норма.

Пациенты с РС были разделены на две группы: перенесшие оптический неврит (ОН), как односторонний, так и двусторонний не менее чем за 6 мес до обследования (группа РС + ОН); не имевшие каких-либо признаков ОН в анамнезе (группа РС — ОН). Демографическая и клиническая информация по группам представлена в табл. 1.

Представлены также результаты одномоментного анализа изучавшихся показателей. Парные глаза пациентов с монолатеральным ОН в статистический анализ результатов одномоментного исследования не были включены.

Из числа больных с установленным диагнозом РС 32 человека (61 глаз) были обследованы в динамике. Возраст составил 35,5 (30—47) года, мужчин 17 (53%), длительность заболевания 8 (2—10) лет, длительность периода наблюдения 30 (9,5—36) мес. Из общего числа обследованных в динамике пациентов вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) был установлен у 4 (12%) человек. Лечение проводилось двумя группами препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): 15 (47%) человек получали лечение препаратами бета-интерферона 1а, 13 (41%) человек — препаратами глатирамера ацетата и 4 (12%) человека были без лечения. У 16 человек (21 глаз) в анамнезе был О.Н. Парные глаза пациентов с монолатеральным ОН были включены в динамическое исследование.

Критерием исключения являлось наличие ОН в пределах 6 мес до первого обследования. В исследование не включали также больных диабетом, сопутствующими офтальмологическими заболеваниями (глаукома, оптическая нейропатия (иная, чем ОН вследствие РС), возрастной макулярной дегенерацией и другими заболеваниями сетчатки и/или зрительного нерва), а также нарушениями рефракции, превышающими 3 диоптрии.

ОКТ проводили на приборе RTVue-100 ОСТ (Optovue, Inc., Fremont, CA) в области диска зрительного нерва (ДЗН) (протоколы ONH и 3D Disc) и макулы (протокол GCC). В протоколе исследования параметров диска зрительного нерва (ONH) измеряли среднюю толщину СНВС (RNFL). В протоколе исследования КГК сетчатки (GCC) определяли три показателя: среднюю толщину КГК (GCC), объем фокальной потери (FLV) и объем глобальной потери (GLV). ОКТ-сканирование всех пациентов проведено одним оператором в затемненной комнате без медикаментозного расширения зрачков. Сканы проверялись на наличие артефактов от потерь фиксации. Обследование повторяли до тех пор, пока не были получены изображения достаточного для дальнейшего анализа качества. В исследование вошли сканы с индексом силы сигнала выше 50.

Для первичного и повторного обследований использованы идентичные приборы одной и той же фирмы и с программным обеспечением одной и той же версии. Однако оказалось, что эти приборы были откалиброваны по-разному, в связи с чем практически у всех пациентов с течением времени было выявлено увеличение толщины как СНВС, так и КГК. На использованных двух приборах была обследована также группа здоровых. Мы посчитали средние значения изучаемых индексов и определили разницу, связанную с различиями в калибровке, с учетом которой был произведен перерасчет данных повторного исследования для пациентов с РС (к сожалению, не смогли определить изменение толщины слоев сетчатки с течением времени у здоровых).

Все излучавшиеся количественные признаки были проверены на соответствие законам нормального распределения при помощи критерия Шапиро—Уилка. Почти все признаки имеют распределение, отличное от нормального, поэтому данные представлены в формате «медиана (интерквартильный размах)», а для всех статистических расчетов в работе были использованы непараметрические методы. Для сравнения данных первого и повторного обследования применен критерий Вилкоксона для парных сравнений. Для множественного сравнения групп в ходе одномоментного анализа, а также при оценке лечения различными методами в ходе динамического исследования использован метод Краскела—Уоллиса. Для попарного сравнения использован критерий Манна—Уитни с учетом поправки Бонферрони. Для оценки корреляций применен метод Спирмена.

Значения параметров перипапиллярногоСНВС по группам и значения р для попарного сравнения с группой нормы групп РС + ОН и РС — ОН приведены в табл. 2. В группе нормы перипапиллярные нервные волокна сетчатки имеют максимальную толщину, у пациентов группы РС + ОН в анамнезе толщина СНВС значительно снижена по сравнению с нормой. Следует подчеркнуть, что у больных РС без проявлений ОН (группа РС — ОН) этот параметр также снижен и статистически достоверно отличается от показателей группы нормы. Это наглядно продемонстрировано с помощью ROC-кривых: площадь под кривой для средней толщины СНВС при сравнении групп РС + ОН и норма (рис. 1, а) AUC=0,85, а при сравнении групп РС — ОН и норма (см. рис. 1, б) AUC=0,67.

Для исследования информативности оценки КГК сетчатки предпринята попытка установить межгрупповые различия в значениях трех коэффициентов, отражающих состояние этой анатомической структуры. Эти индексы и результаты сравнения их значений в разных группах представлены в табл. 2. Все три индекса, характеризующие КГК сетчатки, статистически достоверно различаются как при сравнении группы РС + ОН с группой норма, так и при сравнении группы РС — ОН с группой норма. Это подтверждается на графиках ROC-кривых (рис. 1): площадь под кривыми при сравнении групп РС + ОН и норма для GCC AUC=0,86, для FLV AUC=0,85, для GLV AUC=0,86; а при сравнении групп РС—ОН и норма для GCC av. AUC=0,63, для FLV AUC=0,62 и для GLV AUC=0,62.

Изменение значений исследуемых индексов за период наблюдения отражено в табл. 3. Статистически значимое различие между двумя обследованиями выявлено только для средней толщины СНВС (р<0,001). При этом средняя толщина КГК и индексы, отражающие более тонкие изменения этой анатомической структуры, не показали значимой разницы при первом и повторном наблюдениях.

Был проведен анализ корреляций между изменениями всех индексов, а также с длительностью заболевания, при этом не выявлено статистически значимых корреляций. Единственная достоверная сильная отрицательная корреляция (r= –0,858, р<0,05) была обнаружена между изменениями индексов GCC и GLV. Но, поскольку они характеризуют одну и ту же анатомическую структуру, их важность не столь велика.

Мы посчитали скорость изменения параметров СНВС и КГК сетчатки отдельно для группы глаз с ОН в анамнезе и для группы глаз пациентов без каких-либо зрительных нарушений (рис. 2).

Парные глаза пациентов с монолатеральным ОН исключены из исследования. При этом не получено статистически достоверных различий между значениями для двух групп.

Для определения влияния типа течения РС на скорость истончения нервных слоев сетчатки было проведено сравнение изменения рассматриваемых показателей у пациентов с разными типами течения заболевания (рис. 3). Статистически достоверная разница между пациентами с ремиттирующим РС (РРС) и ВПРС была получена только для индекса FLV (р=0,035). В связи с таким различием нами отдельно проведено сравнение значений индекса FLV при первичном (1,98 (0,22—10,96)%) и повторном (2,99 (0,29—11,69)%) обследовании для пациентов с ВПРС, при этом выявлено статистически достоверное различие (p=0,043).

Сравнение изменений показателей сетчатки в зависимости от проводимого лечения или его отсутствия приведено на рис. 4. Из него видно, что выявить статистически значимые различия между группами при множественном сравнении ни для одного из изучаемых индексов не удалось.

Одномоментный анализ показал, что толщина как СНВС, так и КГК значительно ниже как в группе РС + ОН, так и в группе РС — ОН по сравнению с группой нормы. Наиболее выраженное истончение этих структур было выявлено в группе пациентов с О.Н. Полученные для СНВС данные согласуются с результатами других исследований [3, 5], но выполненных с использованием приборов ОКТ предыдущего поколения. Первыми же исследователями, использовавшими С-ОКТ в оценке ретинальных изменений у больных РС, были A. Khanifar и соавт. [6], которые, применив спектральный ОКТ Heidelberg Spectralis, продемонстрировали значительное истончение СНВС на фоне РС в сравнении с его нормальной толщиной в здоровых глазах. У этих больных наиболее выраженное истончение отмечено в глазах с ОН.

Первая работа, посвященная сегментации сетчатки в макулярной области, была проведена S. Choi и соавт. [11]. В ней была осуществлена полуавтоматическая сегментация с выделением комплекса слоев NF-GC-IP (слой нервных волокон—слой ганглиозных клеток—внутренний плексиформный слой), что соответствует изучаемому нами КГК. Однако в этом исследовании изучались различные нейропатии, и всего 2 пациента имели РС. В ряде последующих работ [12, 13] с уже автоматическим выделением одного или нескольких внутренних слоев сетчатки в макулярной области были получены сходные с нашими результаты.

В большинстве упомянутых исследований по оценке диагностических возможностей измерений ОКТ на приборах старого поколения при РС для сравнения в качестве условного «стандарта» были использованы классические характеристики зрительных функций — максимальная корригированная острота зрения, контрастная и цветовая чувствительность и данные компьютерной статической периметрии [3, 14]. В нашей работе основной целью было изучение диагностического и прогностического потенциала нового показателя С-ОКТ — КГК сетчатки. Оценка этого признака позволила ранее обнаружить высокую корреляцию его изменений с истончением СНВС в изучении глаукомной нейропатии [14], мы же намеревались в данной работе оценить характер этой связи и при Р.С. Кроме того, периметрия является методом с довольно низкой воспроизводимостью [15]. С учетом вышесказанного мы не видели необходимости в оценке состояния полей зрения у нашей когорты больных Р.С. Тем более, в ряде работ [7, 14] было продемонстрировано достоверное истончение КГК в глаукомных глазах при минимальных дефектах в полях зрения.

Выявленные нами в ходе динамического исследования изменения СНВС у пациентов с РС согласуются с полученными ранее в других подобных работах [16—20]. Однако изучению изменений нейронов в макулярной зоне сетчатки ранее не уделялось достаточно внимания. Имеется ряд исследований [16—18], в которых оценивали объем макулярной области в динамике, причем в некоторых из них был проведен динамический анализ комплекса GCL+IPL (слой ганглиозных клеток + внутренний плексиформный слой) [13, 19], определенного с помощью прибора Cirrus, и еще в одном исследовании проведена оценка слоя ганглиозных клеток [12], но такие показатели, как толщина КГК, индексы FLV и GLV, при РС в динамике не изучались.

Как было видно из изложенного выше, мы не нашли различий в скорости изменения средней толщины СНВС и параметров КГК между пациентами, перенесшими ОН, и пациентами, не имевшими каких-либо зрительных нарушений. Мы ожидали получить подобный результат, поскольку в проведенном нами на небольшой группе пациентов неопубликованном исследовании выявили значительные изменения СНВС и КГК в течение первых 4 мес после острого ОН. К 6-му месяцу толщина этих структур переставала снижаться. Этим обусловлен и критерий отбора пациентов для настоящего исследования, согласно которому допустимо наличие ОН только за 6 мес и более до первого обследования. Но, вопреки нашим ожиданиям, не выявлено достоверной корреляции между изменениями средней толщины СНВС и КГК. Вероятно, это связано с тем, что структурные элементы нервных клеток, составляющие собой эти слои сетчатки, подвергаются независимым изменениям. Причем аксоны клеток (СНВС) страдают в большей степени, чем их тела и дендриты (КГК). Но для того, чтобы переносить эту гипотезу на ЦНС, в целом, т. е. естественно, необходимы дополнительные исследования.

Изменения КГК были выявлены только в группе пациентов с ВПРС: отмечено увеличение значения индекса FLV за период наблюдения, что говорит о нарастании локальных дефектов в КГК сетчатки. По другим показателям достоверных отличий между пациентами с РРС и ВПРС выявлено не было. Но эти данные также нуждаются в проверке. Поэтому на данном этапе исследования мы не считаем возможным делать какие-либо выводы или высказывать предположения о патогенетических различиях между пациентами с разными типами течения Р.С. Однако следует отметить, что именно указанный индекс показал себя наиболее информативным у пациентов с препериметрической глаукомой [9]. По нашему мнению, ОКТ обладает большим потенциалом для изучения патогенеза РС и других нейродегенеративных заболеваний. Этот высокоинформативный метод может служить критерием прогрессирования заболевания и эффективности лечения.

Конфликт интересов отсутствует.