(оптиконевромиелит, болезнь Девика, ОМ) — идиопатическое аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся преимущественным демиелинизирующим поражением зрительных нервов и спинного мозга при относительной сохранности головного мозга.
ОМ — вторая по частоте форма воспалительного демиелинизирующего заболевания после рассеянного склероза (РС). Заболевание преимущественно распространено у лиц африканского и азиатского происхождения, среди которых частота РС невысока. В Японии среди всех демиелинизирующих заболеваний встречаемость ОМ составляет 20—30%, в Юго-Восточной Азии, включая Гонконг и Китай, — 36%, в Индии — 10—23%, в Латинской Америке — 15%. В европейских странах и США доля ОМ среди остальных демиелинизирующих заболеваний ЦНС составляет 1—5% [1, 2]. Распространенность О.М. у представителей европеоидной расы, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет 0,3—4,5 на 100 000 населения [3]. Однако многие случаи ОМ нередко ошибочно трактуются как РС, рецидивирующий поперечный миелит, рецидивирующий ретробульбарный неврит.
Длительное время велись споры: следует ли считать ОМ самостоятельным заболеванием, вариантом РС, острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ) или других демиелинизирующих заболеваний ЦНС. Последние клинические, эпидемиологические, патофизиологические и иммунологические данные свидетельствуют о том, что ОМ является отдельной нозологической формой. Это учтено в МКБ-10, в которой оптиконевромиелит кодируется как G36.0.
. На данный момент ОМ является единственным демиелинизирующим заболеванием, при котором выявлены специфические биомаркеры: в 2004 г. из сыворотки пациентов были выделены антитела, названные NMO-IgG (neuromyelitis optica — immunoglobulin G). В 2005 г. был идентифицирован белок — антиген, являющийся мишенью для NMO-IgG [4]. Это аквапорин-4 (aquaporin-4, AQP4) — селективный водный транспортер. К семейству аквапоринов относятся более 10 белков, аквапорин-4 наиболее представлен в ЦНС, где является основным доминантным мембранным каналом для молекул воды, который расположен на мембране астроцитарных ножек, участвующих вместе с капиллярами в формировании гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5]. Мембраны концевых отростков ножек астроцитов находятся в контакте с эндотелием церебральных сосудов, с мягкой оболочкой головного мозга и с эпендимными клетками. При этом аквапорин-4 имеет первостепенную важность в поддержании жидкостного гомеостаза в ЦНС. В очагах поражения выявляется селективная утрата белка AQP4, они возникают преимущественно в тех участках головного мозга, в которых отмечается высокая иммунореактивность к AQP4 (гипоталамус, перивентрикулярные зоны).
AQP4 состоит из мономеров, каждый из которых имеет размер около 30 кДа и содержит 6 внутримембранных доменов и 2 коротких спиральных сегмента, один из которых окружает цитоплазматические ворота водной поры, а другой — внеклеточные. Существует 2 основные изоформы AQP4, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга: относительно длинные М1-изоформы и короткие М23-изоформы [6]. Методом замораживания-скалывания и иммунозолотого маркирования было установлено, что AQP4 формируют в мембранах клеток ортогональные массивы частиц, причем М23-изоформы формируют большие массивы, тогда как М1 рассеяны по мембране в виде тетрамеров. Считается, что одна из задач ортогональных массивов частиц изоформы М23 — поддержание целостности ГЭБ [7]. Cамое высокое соотношение мРНК изоформ M1: M23 — в зрительном нерве и спинном мозге, т. е. в структурах, которые преимущественно поражаются при О.М. При этом у больных ОМ данное соотношение значительно снижается за счет уменьшения экспрессии изоформы М1 [8].
В основе патогенеза ОМ лежит связывание NMO-IgG с AQP4, что в конечном итоге приводит к образованию очагов повреждения ЦНС. Связывание происходит не с отдельными тетрамерами AQP4, а с ортогональными массивами частиц, которые состоят преимущественно из М23-изоформы AQP4 [9]. В результате происходят интернализация рецептора внутрь клетки и активация системы комплемента, за чем следует повреждение астроцита. Нарушается целостность ГЭБ, и в очаг поражения под действием воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-17 (ИЛ-17), интерлейкин-8 (ИЛ-8), гранулоцит колониестимулирующий фактор, проникают гранулоциты (нейтрофилы и эозинофилы); происходит гибель олигодендроцитов и в конечном счете — гибель нейрональных клеток. Таким образом, в отличие от РС, в патогенезе которого лежат преимущественно клеточные механизмы, ОМ является аутоиммунной астроцитопатией/каналопатией, которая имеет гуморально-опосредованный механизм [10].
Нарушение клеточных механизмов транспорта воды, повреждение ГЭБ и активная инфильтрация периваскулярного пространства клеточными элементами крови (нейтрофилами, эозинофилами) способствует развитию демиелинизации, сосудистой гиперплазии с гиалинизацией стенок капилляров, некрозу олигодендроцитов и нейронов и образованию специфических полостей как в белом, так и в сером веществе спинного мозга [11]. Кроме гуморального иммунитета, в патогенезе ОМ участвует и клеточный: отмечаются макрофагальная инфильтрация, периваскулярная гранулоцитарная и эозинофильная инфильтрация. Также в периваскулярном пространстве обнаруживают небольшое количество CD3+ и CD8+ Т-клеток. Немаловажное значение имеют В-клеточно-индуцированные реакции, что не характерно для типичного течения РС, но наблюдается при тяжелых его формах [12].
Участие гуморальной системы в образовании патологических очагов подтверждается и патоморфологически: отмечаются макрофагальная и эозинофильная инфильтрация, повышенная активность комплемента, гиалиноз и фиброз сосудов. В активных очагах иммуноглобулины и компоненты комплемента располагаются в характерных васкулоцентричных «ободках и розетках» [11]. Такая морфологическая картина напоминает аутоиммунное воспаление при васкулитах. Предполагается, что при ОМ и заболеваниях соединительной ткани имеют место сходные патогенетические механизмы [13].
Другими патогенетическими механизмами при ОМ являются нарушение транспорта и утилизации глутамата. При действии NMO-IgG происходит уменьшение связанных с AQP4 транспортеров возбуждающих аминокислот EAAT2, что нарушает транспорт глутамата. Также в пораженных астроцитах снижается синтез глутаминсинтетазы, превращающей глутамат в глутамин, и нарушается утилизация последнего. Таким образом, происходят высвобождение глутамата из астроцитов, его внеклеточное накопление с последующей гибелью олигодендроцитов по типу эксайтотоксичности [14].
На протяжении длительного времени считалось, что ОМ характеризуется монофазным течением, проявляющимся появлением одновременно или через короткий срок двустороннего поражения зрительных нервов и поперечного миелита. В настоящее время выделяют две формы ОМ — монофазную, возникающую в 10—20% случаев, и ремиттирующую — в 80—90%.
При монофазном течении симптомы оптического неврита и продольного распространенного миелита возникают одновременно или последовательно, но не более чем через 30 дней. Рецидивов при этом не наблюдается [15].
При ремиттирующей форме рецидивы отмечаются рано, кластерно и с непредсказуемыми интервалами. В течение первого года рецидив случается у 60% больных, а в течение 3 лет — у 90%. Ремиттирующая форма чаще возникает у женщин и в более позднем возрасте. Для нее характерны менее тяжелые двигательные нарушения, чем при монофазном течении. Ремиттирующее течение ОМ, высокая частота обострений в первые два года после 1-го проявления болезни, тяжесть первой атаки и сопутствующие аутоиммунные заболевания являются предикторами неблагоприятного прогноза. При О.М. 5-летняя выживаемость составляет 68% [16].
Возникновение неврита зрительного нерва одновременно с обеих сторон или последовательно с одной и другой стороны в короткий срок свидетельствует о высокой вероятности наличия ОМ. У больных с ремиттирующим ОМ слепота минимум на один глаз развивается в 60% случаев, у пациентов с монофазным течением — в 22% случаев [15]. При офтальмологическом обследовании у больных с оптическим невритом могут выявляться атрофия зрительного нерва, бледность диска зрительного нерва [17]. При исследовании полей зрения чаще всего отмечается центральная скотома, но возможно также выявление парацентральной скотомы, битемпоральной гемианопсии, нарушения цветовосприятия. Оптическая когерентная томография при ОМ показывает истончение слоя сетчатки, а также распространенное аксональное повреждение [18]. При морфологическом исследовании обнаруживаются демиелинизация и некроз, в основном в центральной части нерва; иногда — образование полостей.
Вовлечение спинного мозга обычно представляет собой полный поперечный миелит с пара- и тетрапарезами, практически симметричный уровень потери чувствительности и дисфункцию сфинктеров [13]. Для сравнения симптомы повреждения спинного мозга при РС менее выражены и асимметричны и являются следствием острого частичного поперечного миелита. В 1/3 случаев ремиттирующего ОМ наблюдаются корешковая боль, пароксизмальные тонические спазмы и синдром Лермитта. Вследствие расширения очага на продолговатый мозг возникают тошнота и непрекращающаяся икота. Другими симптомами поражения ствола мозга являются рвота, головокружение, потеря слуха, слабость лицевой мускулатуры, тригеминальные боли, диплопия, птоз и нистагм [19]. Вследствие вовлечения в процесс центров нейромышечного дыхательного контроля, могут возникнуть нейрогенная дыхательная недостаточность и последующая за этим смерть.
Определяющим методом диагностики при ОМ является магнитно-резонансная томография (МРТ). У большей части пациентов МРТ, выполненная в острую фазу миелита, выявляет обширный непрерывный очаг поражения спинного мозга, который распространяется по длиннику более чем на 3 позвоночных сегмента, однако отсутствие очага или короткие очаги (менее 2 сегментов) могут определяться в периоды ремиссий или в отдаленные периоды заболевания, когда формируется атрофия спинного мозга. В острый период спинной мозг набухший и отечный, очаг может накапливать контрастное вещество, иногда в течение нескольких месяцев. В отличие от ОМ, при РС очаги демиелинизации в спинном мозге по длине обычно не превышают одного-двух сегментов [12]. В 15% случаев у пациентов с ОМ в патологический процесс кроме зрительного нерва и спинного мозга вовлекаются другие отделы ЦНС.
В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при ОМ как правило особых изменений не отмечается. Может выявляться небольшой плеоцитоз (>50 лейкоцитов в 1 мм), преимущественно лимфоцитарный с наличием нейтрофилов и иногда эозинофилов — в 30%; небольшое повышение уровня белка. Олигоклональные IgG при анализе ЦСЖ, встречаемые при РС в 90% случаев, обнаруживаются при ОМ лишь в 20—40% случаев [12].
Первые диагностические критерии (1999) основывались исключительно на клинической картине заболевания. В 2006 г. были разработаны, а в 2008 г. уточнены современные диагностические критерии для постановки диагноза ОМ [20]. Они включают в себя 3 основных, которые должны присутствовать обязательно (хотя могут быть разнесены во времени) и подтверждающие критерии, из которых должен быть выявлен хотя бы один.
Основные критерии: 1) оптический неврит с поражением одного или обоих глаз; 2) поперечный миелит с клинической картиной полного или частичного поражения поперечника спинного мозга и гиперинтенсивным очагом в Т2-режиме МРТ, распространенным на 3 и более сегмента спинного мозга; 3) отсутствие данных о саркоидозе, васкулитах, клинической манифестации системной красной волчанки (СКВ) и других возможных причинах синдрома.
Малые критерии: 1) МРТ головного мозга в норме или с изменениями, не удовлетворяющими полностью критериям Баркхоффа, отраженным в критериях МакДоналда (2005): отсутствие изменений при МРТ головного мозга при дебюте заболевания (характерное для РС); 2) положительный тест на обнаружение антител к AQP4 в сыворотке крови или цереброспинальной жидкости.
Антитела к AQP4 выявляются не только при классическом ОМ, но и при других расстройствах ЦНС, имеющих картину, не совсем типичную для ОМ: наличие очагов поражения головного мозга, наличие сопутствующих заболеваний нервной системы или системных заболеваний, оптикоспинальный или азиатский Р.С. Азиатский Р.С. имеет ряд отличий от западного, и в настоящее время стоит вопрос, является ли он РС или ОМ.
Было показано, что если у пациентов в крови обнаруживали антитела к AQP4, то у них с высокой вероятностью впоследствии развивался О.М. Это послужило причиной объединения вышеперечисленных состояний под термином [1]. В настоящее время к оптикомиелит-ассоциированным расстройствам относят ОМ, ограниченные формы ОМ: продольно-распространенный миелит и билатеральный единичный или повторный оптический неврит, оптикоспинальный РС (ОСРС), оптический неврит или продольно-распространенный миелит, ассоциированный с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ), оптический неврит или миелит, ассоциированный со «специфическими» для ОМ повреждениями головного мозга (гипоталамус, перивентрикулярное пространство, ствол головного мозга).
NMO-IgG находят в 37,9—50% случаев у пациентов с продольным распространенным миелитом [21] и в 14,3—20% случаев у пациентов с рецидивирующим изолированным оптическим невритом [22]. В проспективных исследованиях были обследованы пациенты с однократным эпизодом поперечного идиопатического миелита. Из них 50% были серопозитивными. Среди пациентов с однократным или рецидивирующим оптическим невритом 25% имели NMO-IgG. В течение последующего года у половины из них отмечался повторный эпизод миелита, или развился оптический неврит. Эти сведения подтверждают, что изолированный или рецидивирующий миелит, билатеральный оптический неврит, рецидивирующий оптический неврит являются в ряде случаев неполной, или незавершенной формой О.М. Обнаружение этих антител определяет прогноз заболевания и повышает вероятность конверсии заболевания в О.М. Выявление NMO-IgG в сыворотке крови пациентов с изолированным оптическим невритом ассоциировано с более тяжелыми первоначальными проявлениями оптического неврита [23].
Несмотря на сходные с ОМ клинические проявления азиатского ОCРС, он традиционно считается отдельным заболеванием из-за более мягкого течения и чаще обнаруживаемых очагов в головном мозге. Были предприняты попытки выявить «чистые формы» ОCРС без очагов в головном мозге и с продольным поперечным миелитом. Исследование плазмы крови этих пациентов не выявило разницы между ОСРС и ОМ. 60% больных ОСРС были серопозитивными по NMO-IgG и не отличались от ОМ, где число серопозитивных пациентов составило 73%. Некоторые из пациентов с ОСРС, вероятно, являлись больными с типичным «европейским» РС, что объясняет более низкие показатели серопозитивной реакции в нескольких японских и азиатских исследованиях.
Вероятность обнаружения NMO-IgG у пациентов с частичным поперечным миелитом, при котором длина очага менее 3 вертебральных сегментов, очень мала: только у 1 (4,5%) из 22 пациентов с миелитом <3 сегментов впоследствии развился продольный распространенный миелит [24].
Аутоантитела играют центральную роль в патогенезе СКВ и различные антитела ассоциированы с целым спектром клинических проявлений. Была показана ассоциация между манифестацией СКВ и наличием антител. Синдром Шегрена (СШ) — аутоиммунное расстройство, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией экзокринных желез, что приводит к таким симптомам, как «сухой» глаз и ксеростомия. Неврологические нарушения встречаются приблизительно у 20% пациентов с первичным СШ.
Миелит и оптический неврит — редкие, но серьезные состояния, которые могут возникнуть у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ и С.Ш. Половина из этих пациентов с СКВ и треть с СШ являются серопозитивными по NMO-IgG, тогда как пациенты без проявлений миелита и оптического неврита были серонегативными. Также у серопозитивных пациентов с СШ значимо чаще выявлялись признаки поражения зрительного нерва и спинного мозга по данным МРТ. У NMO-IgG-положительных пациентов чаще обнаруживались антинуклеарные антитела и SS-A/В-антитела (Sjögren syndrome autoantibody), чем у NMO-IgG-отрицательных [25]. Также у пациентов с СКВ и СШ, серопозитивных по NMO-IgG, чаще выявлялись другие системные заболевания. Вероятно, пациенты, позитивные по NMO-IgG, имеют 2 параллельно текущих аутоимунных заболевания, а неврологические симптомы являются не осложнением основного заболевания, а проявлением ОМ [26]. При выявлении положительного титра антинуклеарных антител или SS-A/B при отсутствии клинических данных системных заболеваний нельзя исключать О.М. На терапию глюкокортикостероидами системных заболеваний с неврологическими проявлениями лучше отвечали пациенты, серопозитивные по NMO-IgG [27]. Однако системные заболевания часто ассоциированы с широким спектром аутоантител, многие из которых не имеют доказанного патогенного эффекта. Антитела к AQP4 могут быть частью поликлонального В-клеточного ответа у пациентов с СЗСТ, а не связанными патогенетически с неврологическим синдромом. Очевидная роль NMO-IgG в патогенезе ОМ и продольного распространенного миелита/оптического неврита у пациентов с СЗСТ исходит из демонстрации того, что антитела присутствуют только у пациентов с СЗСТ и неврологическими расстройствами, такими как продольный миелит и оптический неврит, но не у пациентов с другими неврологическими расстройствами.
В Научном центре неврологии было проведено исследование, цель которого состояла в обнаружении антител к AQP4 у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС и системными заболеваниями.
В исследование были включены 144 пациента, 128 с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, 8 пациентов — с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани без поражения ЦНС и 8 пациентов — с сочетанием СКВ и демиелинизирующего процесса в спинном мозге/оптическим невритом (см. таблицу).
Исследуемые были разделены на четыре группы. В 1-ю группу были включены 22 пациента с диагнозом О.М. Девика, установленным в соответствии с диагностическими критериями 2008 г. (за исключением критерия определения антител к AQP4). Во 2-ю группу были включены пациенты с высоким риском ОМ, но не удовлетворяющие диагностическим критериям: пациенты с миелитом, очаг демиелинизации в спинном мозге которых был 3 и более сегмента. В первую подгруппу вошли 16 пациентов с продольным распространенным миелитом. Во вторую подгруппу — 11 пациентов с изолированным оптическим невритом. В 3-ю группу были включены пациенты с поражением спинного мозга менее 3 сегментов и пациенты, имеющие сочетание поражения ЦНС и нарушения зрения. В эту группу вошли 40 пациентов с РС, 14 — с энцефаломиелитом, 15 — с миелитом и 10 — с ОРЭМ.
Отдельно была сформирована группа (4-я) с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, в которую были включены 16 пациентов. В нее вошли 14 пациентов с СКВ, 1 — с васкулитом и 1 — с ревматоидным артритом. У 7 из этих пациентов имел место синдром миелита с очагом демиелинизации в спинном мозге и у 1 — с двусторонним оптическим невритом.
После определения NMO-IgG в сыворотке были сформированы две группы: 30 пациентов с положительным NMO-IgG-статусом и 114 — с отрицательным.
При анализе результатов использовались клинические данные и данные МРТ головного и спинного мозга.
Антитела в сыворотке крови больных определяли методом ИФА с клеточной презентацией антигена (cell-based assay) с использованием тест-системы для определения NMO-IgG (EUROIMMUN, Германия). Образцы сыворотки были разведены в соотношении 1:10. Исследование проводилось в соответствии с техникой TITERPLANE, разработанной фирмой EUROIMMUN, для стандартизации иммунологических анализов: предметные стекла с биочиповыми реакционными зонами инкубировались с образцами разведенной сыворотки крови пациента в течение 30 мин. При этом имеющиеся в положительных образцах специфические антитела связались с антигенами базальной мембраны. Далее стекла отмывались фосфатным буфером и в течение следующих 30 мин инкубировались с меченными флуоресцеином антителами к иммуноглобулинам человека.
Характер свечения оценивали с помощью микроскопа (об. 20×, фильтр возбуждения 488 нм, цветоделительное устройство 510 нм, блокирующий фильтр 520 нм).
Сравнение долей проводилось с помощью точного критерия Фишера. Для сравнения групп по количественному признаку применяли U-критерий Манна—Уитни. Различия считались статистически значимыми при <0,05. Анализ результатов полуколичественного метода проводили методом корреляции Спирмена.
Положительный тест на антитела к AQP4 был выявлен в сыворотке 19 пациентов с ОМ (86,36%). У 3 пациентов с ОМ антител к AQP4 выявлено не было.
В подгруппе пациентов с продольным миелитом, очаг демиелинизации в спинном мозге которых были 3 и более сегмента, антитела к AQP4 были обнаружены у 2 из 16 пациентов. У одного из 11 больных в подгруппе с изолированным оптическим невритом выявлены антитела к AQP4. Низкое выявление объясняется скорее всего малым числом наблюдений или недостаточной для ОМ выраженностью симптомов оптического неврита.
В группе больных низкого риска развития ОМ не было ни одного сероположительного результата.
Среди пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани у 7 пациентов с СКВ имелось поражение спинного мозга в виде миелита, очаг поражения которого более 3 сегментов, у 1 — рецидивирующий двусторонний оптический неврит. В ходе исследования было обнаружено, что положительные антитела к AQP4 выявляются только у пациентов с наличием неврологической симптоматики. У остальных 8 больных антител выявлено не было.
Таким образом, подтверждаются данные литературы о том, что антитела к AQP4 являются специфичными для оптикомиелит-ассоциированных заболеваний и не выявляются у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями при отсутствии симптомов ОМ-ассоциированных заболеваний.
Среди NMO-IgG-положительных пациентов была обнаружена тенденция к более длинным очагам в спинном мозге. Очаги, протяженностью 3 и более сегмента выявлены у 26 (86,67%) из 30 NMO-IgG-положительных пациентов и только у 24 (21,05%) из 114 отрицательных. Достоверность различия между группами по данному критерию выявлена при помощи критерия Фишера, =0,0001.
Достоверно значимым был факт более редкой встречаемости очагов в головном мозге у NMO-IgG-серопозитивных пациентов. Различия между группами выявлены при помощи точного критерия Фишера, =0,0027.
В заключение можно отметить, что результаты нашего исследования подтверждают зарубежные данные о том, что наличие NMO-IgG в крови пациентов специфично для ОМ и оптикомиелит-ассоциированных синдромов. Соответствие наличия антител к AQP4 клинической картине заболевания, длине очагов в спинном мозге и отсутствию очагов в головном мозге с высокой вероятностью соответствует ОМ.
Не менее важно определение NMO-IgG у пациентов с изолированными синдромами, такими как продольный миелит или оптический неврит, так как у пациентов, клинические проявления которых разделены неделями, месяцами или годами, намного вероятнее повторное обострение, что неблагоприятно сказывается на прогнозе заболевания.
Выявление антител к AQP4 может существенно повлиять на тактику лечения пациента, в частности, для купирования атаки следует проводить сеансы плазмафереза (до 7 сеансов через день с объемом удаляемой плазмы 55 мл/кг массы тела во время каждого сеанса) [28]. При выявлении NMO-IgG риск развития рецидива после атаки повышен. Для профилактики обострений применяются цитостатические препараты, в частности азатиоприн (с 50 мг ежедневно, с увеличением каждую неделю на 50 мг в день до достижения терапевтической дозы 2,5—3 мг/кг/день) [29]. Препараты β-интерферонов, напротив, категорически противопоказаны, так как выявлено нарастание частоты обострений и количества объема очагов при их применении, кроме того, выявлено повышение титра антител к AQP4 при применении β-интерферонов [12].
В свою очередь современные подходы к терапии ОМ и аквапорин-ассоциированных синдромов позволяют снизить 5-летнюю смертность до 5—9%, что, безусловно, невозможно без адекватной диагностики [30].