Слюнотечение (сиалорея, гиперсаливация, птиализм) характеризуется увеличением количества слюны с истечением ее из ротовой полости через границу губ в таком объеме, что это негативно сказывается на социальной и бытовой активности и повседневной жизни пациента, приводя к повреждению мягких тканей полости рта, губ и подбородка. Болезнь Паркинсона (БП) — наиболее частая причина сиалореи у взрослых. Частота этого страдания при БП варьирует от 45 до 80% [1, 2]. Некоторые исследователи отмечают более низкую распространенность сиалореи — 10%. Первоначально слюнотечение беспокоит только по ночам, но позднее, с прогрессированием болезни, и в дневное время. Хотя ассоциация сиалореи с БП известна еще со времен классической монографии Дж. Паркинсона, патофизиология сиалореи изучена недостаточно.

В зависимости от размеров различают малые и большие слюнные железы. Малые слюнные железы локализуются в слизистой оболочке губ, щек, языка, твердого и мягкого неба. Большие слюнные железы расположены за пределами рта. Три пары больших слюнных желез (околоушные, подчелюстные, подъязычные) продуцируют и выделяют слюну. Околоушные железы (glandula parotidea) расположены непосредственно под кожей, спереди и книзу от ушной раковины, на нижней челюсти, у заднего края жевательной мышцы.

Через околоушную железу проходят наружная сонная артерия и ее ветви. В сутки околоушные железы выделяют около 1/3 объема, секретируемого всеми слюнными железами (примерно 0,2—0,7 л слюны).

Подчелюстная слюнная железа (glandula submandibularis) расположена поверхностно, под шейной фасцией и кожей. Медиально она граничит с шилоязычной и подъязычно-язычной мышцами, сверху с нижней челюстью, а снизу выходит из-под ее нижнего края. Спереди железа соприкасается с задним краем челюстно-подъязычной мышцы, а латерально прилежит к лицевым артерии и вене. Подчелюстная железа выделяет слюну, содержащую и слизистый, и серозный (белковый) секрет.

Подъязычная железа (glandula sublingualis) располагается сразу под слизистой оболочкой дна полости рта, с обеих сторон от языка, на верхней поверхности челюстно-подъязычной мышцы. Латерально соприкасается с внутренней поверхностью тела нижней челюсти, медиально с подбородочно-язычной, подбородочно-подъязычной, подъязычно-язычной мышцами. Подъязычные железы выделяют слюну, содержащую серозный (белковый) секрет. Она более богата муцином, чем слюна околоушных и подчелюстных желез, имеет выраженную щелочную реакцию и высокую фосфатазную активность [3].

Секреторная деятельность слюнных желез регулируется слюноотделительной зоной коры большого мозга и ядрами ствола мозга. Эта зона возбуждается сигналами, поступающими от вкусовых рецепторов. Далее корковые зоны взаимодействуют с верхними (в области мелкоклеточного ретикулярного ядра) и нижними (в латеральном отделе ретикулярной формации) слюноотделительными центрами ствола мозга.

Секреторная активность слюнных желез обеспечивается симпатической и парасимпатической иннервацией. Однако при приеме пищи и глотании, в основном, активизируется деятельность парасимпатической иннервации. Парасимпатические афферентные пути, получая сигнал от рецепторов глотки и пищевода, через систему блуждающего нерва и висцеральных нервов достигают слюноотделительного центра, расположенного в продолговатом мозге [2—4].

Парасимпатическая эфферентация осуществляется через два пути. Языкоглоточный нерв иннервирует ушные ганглии и, впоследствии, околоушную железу через аурикулотемпоральный нерв. Лицевой нерв через барабанную струну иннервирует подчелюстные ганглии и затем через язычный нерв обеспечивает функционирование подчелюстных и подъязычных желез [5].

Процесс слюноотделения неразрывно связан с глотанием. Акт глотания состоит из трех фаз: оральной, глоточной и пищеводной. Оральная фаза произвольная, тогда как глоточная и пищеводная фазы являются непроизвольными. Акт глотания начинается с вовлечения более 30 различных мышц ротоглотки для формирования и перемещения пищевого комка в пищевод. Впоследствии открывается верхний сфинктер пищевода (ЕЭС) и пищевой болюс проходит из глотки в пищевод, а далее в желудок [2, 6]. Центральный моторный контроль функции глотания обеспечивается премоторной корой, первичной моторной корой, базальными ганглиями, педункулопонтинным ядром и мозжечком. Центральные нейроны проецируются на стволовые центры глотания, в частности ядра одиночного пути (общие для лицевого, языкоглоточного и блуждающего нервов, обеспечивающие вкусовую чувствительность). Далее эти центры регулируют функции структур, участвующих в процессе глотания, таких как язык, мышцы гортани, глотки и верхней части пищевода. В то же время мышцы языка контролируются ядром подъязычного нерва; мышцы гортани, глотки и верхних отделов пищевода управляются n. аmbiguous (общее для блуждающего и языкоглоточного нервов) [4, 7]. У пациентов с БП преимущественно страдает ротоглоточная фаза акта глотания.

Активно дискутируются две причины возникновения слюнотечения при Б.П. Одна из них состоит в нарушении продукции слюны, а другой причиной может являться недостаточная ее утилизация. Гиперпродукция слюны, безусловно, может вызвать слюнотечение. Тем не менее во многих исследованиях показано [8, 9], что у пациентов с БП слюны продуцируется даже меньше, чем у здоровых людей. Точные механизмы, вызывающие снижение саливации, остаются неизвестными [10].

Уменьшение секреции слюны при БП может отражать вовлечение стволового слюноотделительного ядра, краниальных вегетативных ганглиев. Одно из возможных объяснений заключается в дефиците дофамина. Экспериментальные исследования на животных моделях показали, что дофамин модулирует секрецию слюны [11, 12]. Исследования на крысах продемонстрировали, что активация центральных и периферических дофаминовых рецепторов вызывает слюноотделение [11]. Известно, что повреждения полосатого тела, бледного шара и нисходящего пути к латеральной части ретикулярной формации среднего мозга могут значительно снизить слюноотделение [13]. Патологоанатомические исследования обнаружили наличие телец Леви у пациентов с БП как в вегетативных образованиях (в верхнем шейном ганглии, симпатическом стволе шейки матки, периферическом блуждающем нерве), так и в подчелюстной железе [14]. Несмотря на то что тельца Леви обнаруживаются в периферических ганглиях, вовлечение в процесс дегенерации краниальных парасимпатических ганглиев не установлено. Подтверждено, что дофамин стимулирует саливацию, даже на фоне введения периферического блокатора D2-рецепторов домперидона, что является косвенным доказательством вовлеченности в эту систему более высоких уровней регуляции, включая базальные ганглии и ствол мозга, которые могут отвечать за уменьшение слюнотечения у этих пациентов [15].

Исследования оценки интенсивности продукции и скорости экскреции слюны околоушных желез методом сцинтиграфии не показали разницы в производстве слюны, но скорость экскреции слюны на дискретные стимулы у пациентов с БП была значительно выше по сравнению со здоровыми [16, 17]. Таким образом, увеличение слюноотделения не вносит основной вклад в патофизиологию слюнотечения при Б.П. Тем не менее увеличение скорости экскреции частично увеличивает сиалорею.

При БП нарушается функция гематосаливарного барьера, усиливается его проницаемость для кальция, магния и цинка и снижается концентрация меди в слюне. Прием леводопы приближает проницаемость гематосаливарного барьера к функциональному соответствию со здоровыми [18]. Таким образом, не исключается дофаминовая регуляция не только объема выделяемой слюны, но и соотношения ее мукозной и серозной составляющих и элементного состава.

Дисфункция глотания может быть одной из ведущих причин слюнотечения у пациентов с Б.П. Известно, что дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва поражается уже на ранних стадиях БП, хотя другие центральные регуляторы глотания остаются интактными долгое время. В то же время педункулопонтинное ядро покрышки, которое модулирует деятельность ядер продолговатого мозга, также достаточно рано поражается при БП.

Двойное ядро регулирует функцию полосатой мускулатуры глотки и верхних отделов пищевода. Дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва контролирует межмышечные нервные сплетения гладкой мускулатуры пищевода. В то время как межмышечные нервные сплетения и дорсальное ядро поражаются на ранней стадии БП, патологию оральной и фарингеальной стадий у пациентов с БП в дебюте заболевания связывают не с вовлечением двойного ядра, а с нарушением супрамедуллярного контроля глотания.

Нарушение ротоглоточной фазы, установленное при БП, может способствовать накоплению слюны в ротовой полости. Считается, что ротоглоточная дисфагия возникает в результате брадикинезии. Исследования на животных показали, что после инъекции 6-гидроксидофамина (6-OHDA) у экспериментальных крыс замедляется скорость протрузии языка, и средняя продолжительность давления языка становится значительно больше по сравнению с контрольной группой [19]. В другом исследовании [20] показано, что максимальное давление языка у пациентов с тяжелыми стадиями БП было слабее по сравнению с пациентами с начальными или умеренными стадиями, а время транзита пищевого комка в ротоглотке отрицательно коррелирует со скоростью движения языка. Оба исследования отражают тот факт, что пациенты с БП имеют брадикинезию орофарингеальной фазы глотания и нарушение функции мышц языка.

Таким образом, дисфункция управления движениями языка способствует дисфагии и, возможно, является причиной слюнотечения. Видеофлюорографическое изучение при моделировании паркинсонизма у крыс (после инъекции 6-OHDA) показало более замедленное продвижение пищевого комка в сравнении с контрольной группой [21].

Исследование с использованием бария у пациентов со слюнотечением при БП продемонстрировало прямую корреляцию между тяжестью дисфагии и выраженностью сиалореи [22]. Сцинтиграфия показала наличие субклинических проявлений дисфагии у всех пациентов с сиалореей. Жалобы пациентов на слюнотечение усугубляли расстройства глотания [17]. Таким образом, ротоглоточная дисфагия может быть основным патофизиологическим фактором слюнотечения при БП.

Другой причиной слюнотечения может служить нарушение моторики верхней части пищевода. Данные манометрического исследования представили доказательства нарушения релаксации ЕЭС у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой.

Нередко проявлением БП является нарушение глотания дистонического характера [23]. В этом случае к дисфагии приводит дисфункция глоточно-перстневидных мышц. Глоточно-перстневидные мышцы являются верхними сфинктерами пищевода. Соответственно, нарушение их способности адекватно расслабляться во время глотания может привести к нарушению способности глотать твердую пищу. Это состояние нередко называется крико-фарингеальной ахалазией и характеризуется недостаточным по продолжительности и выраженности расслаблением верхнего сфинктера пищевода.

Тем не менее этот фактор не может быть единственной причиной дисфагии, и если у пациента достаточная проталкивающая сила глотки, глотание значительно страдать не будет [24, 25]. Вероятно, имеет место сочетание нарушения орофарингеальной и пищеводной фаз глотания.

Гипомимия, непроизвольное открывание рта, сутулость или свисающая голова также могут привести к неудержанию слюны в полости рта [26]. В то же время нет доказательств того, что лекарственные дискинезии могут вызывать слюнотечение. Таким образом, на сегодняшний день рассматриваются три основных механизма сиалореи при БП: увеличение секреции слюны, неспособность удержания слюны в полости рта (гипомимия, непроизвольное открывание рта, сутулость или свисающая голова), ухудшение саливарного клиренса (лингвальная брадикинезия, орофарингеальная дисфагия, дисфункция верхнего сфинктера пищевода).

В среднем 50% пациентов с БП жалуются на слюнотечение, субклиническая сиалорея объективизируется (видеофлюороскопия) у 90% [2, 7]. Слюнотечение представлено у 86% пациентов с дисфагией и только у 40% без нее [27].

Пациенты, страдающие обильным слюнотечением, испытывают сложности артикуляции речи и глотания, имеют несвежее дыхание. Постоянное подтекание слюны из полости рта вынуждает прибегать к использованию платков или полотенца, приводя к периоральному растрескиванию, раздражению, мацерации кожи. Намокание и загрязнение одежды, постельного белья увеличивает нагрузку на ухаживающих. Психологически обильное слюнотечение может привести к снижению самооценки и социальной изоляции.

Лечение сиалореи при БП включает методы, направленные на уменьшение продукции слюны с назначением блокаторов транспорта ацетилхолина, ингибиторов холинэстеразы; применение клозапина и кветиапина; улучшение моторных симптомов БП дофаминергическими средствами и хирургической нейромодуляцией. Однако эффективность данных методов лишь частична, и необходимы новые фармакологические и нефармакологические подходы к лечению сиалореи. С этой целью изучаются различные группы препаратов, среди них холинолитические средства, антагонисты адренергических рецепторов, ботулинические токсины (БТХ).

Антихолинергические препараты. Для селективного действия необходимы блокаторы М3-холинорецепторов, преимущественно локализованных в слюнных железах. Тем самым можно избежать таких побочных эффектов, как спутанность сознания, галлюцинации, запоры, задержка мочи, сонливость. С этой целью исследовались: сублингвальный атропин [28], сублингвальный спрей бромида ипратропина [29], оральный гликопирролат [30], оральный тропикал тропамид [31]. Согласно текущим рекомендациям MDS по применению антихолинергических препаратов для лечения слюнотечения при БП, гликопирролат эффективен, но доказанная эффективность сохраняется в течение 1 нед и нет достаточных сведений по его переносимости. Также недостаточно информации по эффективности и переносимости ипратропина.

Агонисты адренергических рецепторов могут частично уменьшить сиалорею. Клозапин, йохимбин, антагонисты α-2-адренергических рецепторов были описаны в литературе как средства, побочным эффектом которых было слюнотечение. Исходя из этого, агонисты α-2-адренергических рецепторов должны уменьшать слюнотечение. В частности, клонидин уменьшал сиалорею в небольшом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 32 пациентов [32]. Пероральный модафинил в дозе 100 мг ежедневно также уменьшает слюнотечение. Однако модафинил является агонистом α-1-адренергических рецепторов, и уменьшение слюнотечения, скорее всего, обусловлено не подавлением продукции слюны, а уменьшением дисфагии [32]. Таким образом, в настоящее время не существует рекомендаций по применению агонистов α-2-адренергических рецепторов в лечении гиперсаливации, но клонидин и модафинил могут рассматриваться как перспективные средства.

Основным механизмом действия БТХ является ингибирование высвобождения ацетилхолина. Локальные инъекции в слюнные железы ингибируют холинергическую парасимпатическую и постганглионарную симпатическую активность, вызывая уменьшение секреции слюны. Два серотипа БТХ изучаются с целью уменьшения сиалореи: серотип, А и серотип В. Два вида БТХ типа А, онаботулотоксин и абоботулотоксин, используются в лечении сиалореи.

Проводились исследования по изучению онаботулотоксина различного дизайна (описание наблюдений, открытые, открытые случай—контроль, рандомизированные плацебо-контролируемые) [33—38]. Во всех этих исследованиях инъекции осуществлялись в околоушную слюнную железу. В одно из них [37] включались пациенты не только с БП, но и с мультисистемной атрофией и деменцией с тельцами Леви. В двух исследованиях [33, 36] применялся УЗИ-контроль. В одном исследовании [33] показано отсутствие разницы в эффективности инъекций с УЗИ и без УЗИ-контроля. Лечебный эффект оценивался через 1—16 нед. БТХ вводился в дозах от 5 до 50 ЕД в околоушную железу и 5 ЕД в подчелюстную железу со значительным уменьшением слюнотечения и продолжительностью эффекта до 4 мес.

Абоботулотоксин (диспорт) во всех исследованиях вводился в околоушную слюнную железу. В некоторых из них [39] дополнительно БТХ вводился и в подчелюстную слюнную железу. В большинстве исследований не использовались дополнительные методы контроля инъекций. Только в двух из них [39, 40] применялся УЗИ-контроль. Продолжительность оценки результатов колебалась от 1 до 4 нед. Все исследования продемонстрировали эффективность абоботулотоксина в дозах 75—146,2 ЕД при инъекциях в каждую околоушную и 78,7 ЕД в каждую подчелюстную слюнную железу. Значительно уменьшалось слюнотечение у пациентов не только с БП, но и с мультисистемной атрофией, кортикобазальной дегенерацией и при боковом амиотрофическом склерозе [41]. Как по объективным методам оценки, так и по субъективным ощущениям пациентов лечебный эффект сохранялся в течение 1—4 мес. Дополнительно было установлено, что достоверных различий в лечебных эффектах между введениями препарата в околоушные или подчелюстные железы нет [26].

БТХ типа Б (римаботулотоксин, не зарегистрирован в России) также вводился в основном в околоушную слюнную железу [42—47], в двух исследованиях применялся УЗИ-контроль [31, 45]. Во всех исследованиях была доказана эффективность БТХ типа Б в дозах 500—2000 и 250 ЕД при инъекциях в околоушные и подчелюстные железы соответственно с продолжительностью эффекта в среднем 4,8 мес.

Задача одного из исследований заключалась в сравнении БТХ типов Б и, А (рандомизированное, плацебо-контролируемое, перекрестное, под контролем УЗИ) [48]. В околоушную железу вводилось либо 100 ЕД абоботулотоксина, либо 1000 ЕД римаботулотоксина, в подчелюстную железу вводилось или 25 ЕД абоботулотоксина, или 250 ЕД римаботулотоксина. При оценке слюнотечения методами DSFS (Drooling Severity Scale and Frequency Scale) и DRS (Drooling Rating Scale) через 1 мес после инъекции результат оказался лучше в группе, получившей БТХ типа Б, но через 2 мес результаты сравнялись.

Согласно рекомендациям MDS, БТХ являются эффективными средствами симптоматического лечения сиалореи при БП [49]. Лечебный эффект начинается через 1 нед после инъекции и продолжается 3—5 мес. Инъекции под контролем УЗИ могут оказаться более точными. Различий в эффективности БТХ типов, А и Б не выявлено. Типичные побочные эффекты в виде сухости во рту проявляются в легкой степени.

Глоточно-перстневидная дисфагия также может быть успешно компенсирована с помощью инъекций БТХ. Описано несколько методик проведения инъекций, включая как чрезкожную, так и эндоскопическую технику [50, 51]. Введение БТХ типа, А 30 ЕД при дисфагии в глоточно-перстневидную мышцу под контролем электромиографии и эзофагоскопии приводит к уменьшению нарушения глотания спустя 48 ч: улучшается функция глотания, уменьшается гиперактивность глоточно-перстневидной мышцы по данным электромиографии [52]. Спустя 22 нед после инъекции дисфагия, как правило, возвращается. За эти недели улучшения глотания пациенты набирают потерянную массу тела [51, 53]. Этот факт является немаловажным в улучшении качества жизни пациентов.

Предлагаются различные нефармакологические методы лечения, такие как использование жевательной резинки, модификация поведения, радиотерапия, хирургические методы. Однако только 2 исследования на эту тему было опубликовано. L. Marks и соавт. [54] провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 6 пациентов с Б.П. Пациенты должны были совершать произвольное глотание каждый раз, когда слышали звук. Результатом такого модифицированного поведения явилось значительное уменьшение сиалореи при оценке по DRS. В то же время результаты, достигшие максимума по прошествии 1 мес после обучения, оказались минимальными уже через 3 мес. Авторы заключили, что мотивация пациента и произвольный контроль над глотанием должны учитываться и использоваться в лечении пациентов с сиалореей.

В другом исследовании применялась билатеральная 12 Gy-радиотерапия околоушной и верхней части подчелюстной желез [5]. Гиперсаливация значительно уменьшилась по прошествии 1 мес после радиотерапии, и эффект сохранялся до 1 года. Среди нежелательных явлений чаще всего отмечались снижение вкуса и сухость во рту. Однако 75% нежелательных явлений носили транзиторный характер.

Исследований, касающихся влияния хирургической нейромодуляции, в литературе нами не найдено. Не исключено, что в ряде случаев, когда хроническая стимуляция базальных ядер вызывает ухудшение глотания, слюнотечение может усилиться [56]. Недавно проведенное исследование [57] показало неблагоприятный эффект двусторонней стимуляции субталамического ядра.

Итоговым можно считать утверждение, что не существует текущих рекомендаций по использованию нефармакологических методов в лечении сиалореи при Б.П. Однако модификация поведения и, в рефрактерных случаях, радиотерапия могут рассматриваться как дополнительные компоненты общего комплекса терапии.

В заключение отметим, что слюнотечение вызывает негативные последствия для жизни как пациентов с БП, так и лиц, ухаживающих за ними. В то время как в сиалорее ведущую роль играет, вероятно, не гиперпродукция слюны, а расстройства глотания, большинство методов лечения направлены на снижение секреции. В настоящее время инъекции ботулинических токсинов в крупные слюнные железы являются наиболее эффективным методом лечения. Требуют дальнейшего изучения вопросы патофизиологии птиализма, стандартизации диагностических критериев, методов оценки тяжести и разработки стратегии лечения сиалореи при БП.