Депрессивное расстройство (ДР) — тяжелое психическое заболевание, которое характеризуется высокими показателями распространенности, ранним началом, риском хронификации, частотой коморбидности, включая злоупотребление спиртным, сердечно-сосудистыми заболеваниями, склонностью к суицидальному и агрессивному поведению и снижению качества жизни больных, что определяет тяжелое бремя ДР для общества [1—3] и актуальностью оценки ресурсосберегающего потенциала с медицинской и социальной позиций [4—6]. Так, суммарные медицинские издержки на ДР в столичных психоневрологических диспансерах (ПНД) при меньшей в 20—30 раз численности нуждающихся в помощи в 2002 г. составляли 0,02% регионального валового продукта Москвы; при этом социальные потери составляли 90% бремени ДР, подчеркивая важность оптимизации лечения рассматриваемой формы психической патологии [7].

Бремя ДР усугубляется недостаточной эффективностью психофармакотерапии даже в странах с образцовой системой стандартизации психиатрической помощи [4, 8—10]. Не более 50—60% нуждающихся охвачены лечением, включая и тяжелобольных [2, 8, 11]; отсрочка лечения в среднем составляет 3 года [11]. По данным В.Н. Краснова и соавт. [12], из 9988 больных территориальных поликлиник ДР были выявлены у 30% из них, но получили минимальный курс СИОЗС лишь 10%. В литературе [4, 13] есть также данные, что 70—80% антидепрессантов были назначены недостаточно обученными врачами общей практики.

Большая часть больных лечатся неадекватно [2, 14]. Пациенты ПНД, как правило (>60%), лечатся субтерапевтическими дозами преимущественно ТЦА первого поколения менее 3 мес в сочетании с седативными нейролептиками и транквилизаторами на постоянной основе; причем чем лучше обеспечено медикаментами лечебное психиатрическое учреждение, тем более замысловата схема фармакотерапии (иногда включающая 3—5 препаратов, назначаемых 3—4 раза в день без учета периода их полураспада), что приводит к увеличению риска нежелательных действий, удорожанию терапии без прироста эффективности [4, 8]. При этом затраты на второстепенные для лечения ДР препараты превосходят таковые на антидепрессанты. Архаичные и усложненные паттерны антидепрессивной терапии дополнительно стигматизируют психиатрическую помощь и отторгают от нее больных. Не случайно, что только около 20% обращающихся за консультативной помощью в связи с ДР повторно обращаются в ПНД в том же году [4, 8]. Отечественные стандарты (проект) лечения ДР в ПНД и в стационарных условиях, отображая сложившуюся порочную практику, вызвали ряд справедливых замечаний на сайте Российского общества психиатров. Завышены сроки возможного приема бензодиазепинов, рекомендованы нейролептики, включая клозапин, в антипсихотических дозах. Средние суточные дозы ряда антидепрессантов максимальны или представляют мегадозы без мониторинга безопасности терапии.

Основанные на данных доказательной медицины рекомендации предусматривают назначение антидепрессантов первой линии лечения ДР при среднетяжелой степени патологии [15—19]. Выбор их основан прежде всего (как и в общей медицине) на индивидуализированном прогнозе переносимости и безопасности (гипотензия, антихолинергический эффект, токсичность при передозировке), опыте лечения (возможно в семье), фармакокинетических характеристиках (период полураспада и риск межлекарственных взаимодействий), сопутствующих психических (тревога, психоз) и соматических расстройств (ишемическая болезнь сердца), удобстве приема (большинство современных антидепрессантов принимают раз в день вне связи с едой) с учетом затрат на обеспечение преемственной долгосрочной фармакотерапии. Так практически реализуется англоязычный акроним STEPS, т. е. ступени: безопасность—переносимость—эффективность—цена. Последний критерий становится ведущим в условиях хронического дефицита медицинских ресурсов, а также при приобретении лекарств самими больными. Заметим, что при пересчете на паритет покупательской способности больной ДР обходится в России не менее, чем в развитых странах мира [7], что косвенно свидетельствует о том, что повседневная низкокачественная практика расточительна.

Для большинства больных ДР предпочтительно использование антидепрессантов из группы СИОЗС и СИОЗСН с учетом соотношения риск/польза/цена лечения. Выбор ингибиторов МАО ограничен резистентными к терапии больными и, возможно, атипичной депрессией. Aгомелатин, новейший антидепрессант с особым механизмом действия, представляет альтернативу лечения ДР [20, 21].

Переносимость/безопасность. Хотя лечение СИОЗС по данным рандомизированных клинических исследований лучше переносится (реже риск обрыва терапии) в разных возрастных группах [22—25], чем ТЦА, выбор первых может повышать риск некоторых побочных эффектов. Но различный профиль нежелательных действий отдельных СИОЗС [26] позволяет индивидуализированный их выбор. Дозозависимые желудочно-кишечные расстройства при использовании СИОЗС обычно преходящи и отмечаются только в первые недели [23]. СИОЗС могут обострить симптомы паркинсонизма; акатизию [27] следует отличать от депрессивной ажитации, а поздние сексуальные расстройства — от частого (70%) депрессивного симптома [28]. Агомелатин по сравнению с СИОЗС вызывает меньше сексуальных проблем [29]. Повышение массы тела более свойственно пароксетину [23]. Во избежание отказа пациента от терапии при лечении антидепрессантами важна приемлемость для больного нежелательных явлений, мера его стигматизации и нарушения повседневного функционирования. Ранний седативный эффект ТЦА (среди СИОЗС — пароксетин) усугубляет (вкупе с антихолинергическим действием) изначально нарушенные при ДР когнитивные возможности [30]. В целом антидепрессанты сбалансированного действия, такие как эсциталопрам, более приемлемы для пациентов на начальных этапах терапии [31].

Действенность всех классов антидепрессантов при остром и длительном лечении сходна [20, 22, 26]. Считается, что ТЦА более показаны больничным пациентам. При тревожной депрессии СИОЗС столь же действенны, как ТЦА и СИОЗСН [32]. Тем не менее, несмотря на широкий выбор антидепрессантов, 30—40% пациентов не реагируют на лечение и менее 60% достигают ремиссии [28, 33]. Существующие в литературе систематические обзоры и метаанализ показали небольшую эффективность антидепрессантов при субсиндромальных и маловыраженных депрессиях [34]. Преимущества антидепрессантов при их применении у пожилых также скромны [24], особенно на фоне деменции. Возможность достижения ремиссии уровня «выздоровления» и антирецидивный эффект стали основными показателями эффективности антидепрессантов [35—37]. Согласно метаанализам [23, 38] в ряду СИОЗС и СИОЗСН выделяется эсциталопрам как лучше переносимый при краткосрочном и длительном лечении. Циталопрам столь же действен как СИОЗСН, но лучше переносится [39]. Один из метаанализов, в который были включены 16 рандомизированных исследований (4549 больных) [28], показал большую эффективность эсциталопрама по сравнению с рядом СИОЗС и СИОЗСН (венлафаксин). Другой метаанализ [40], включавший 117 рандомизированных исследований (25 928 больных) острого, 8-недельного лечения с применением 12 СИОЗС и СИОЗСН, позволил выделить эсциталопрам и сертралин как более эффективные, наряду с митразапином и венлафаксином [41]. Международная группа экспертов [42] с опорой на соответствующие клинические рандомизированные исследования пришла к выводу, что высокой эффективностью обладают кломипрамин, венлафаксин и эсциталопрам, причем последний рекомендован при тяжелом Д.Р. Однако ряд методологических погрешностей в последних двух исследованиях и низкий уровень доказательности [E] поставили под сомнение их выводы [43].

Клиническая эффективность антидепрессантов в повседневной практике изучена в целом недостаточно [44—46]. В широком понимании клиническая эффективность включает и безопасность (переносимость) лечения. Так, 2,5-летний анализ популяционной выборки из 10 465 пациентов показал [46], что получавшие эсциталопрам реже меняли антидепрессант по сравнению с лечившимися циталопрамом и реже повторно госпитализировались. В одном из метаанализов [47] оценивалась эффективность разных антидепрессантов и было выделено три антидепрессанта — эсциталопрам, нортриптилин и дулоксетин по критерию возможности достижения ремиссии в течение 8—12-недельного лечения гибкими дозами.

План лечения означает установление очередности действий при изучении оценки переносимости и эффективности терапии с привлечением пациента и его близких, т. е. учетом их предпочтений и ожиданий, обучением управлению болезнью и лечением (выявление ранних признаков рецидива, контроль комплаенса), определением безопасности и эффективности лечения, от которых зависит приверженность терапии. На последовательных фазах многолетнего лечения особенно важен мониторинг безопасности и эффективности, включая суицидальный риск и ранние симптомы рецидива. Должно быть предусмотрено постепенное повышение доз препаратов до терапевтических (у большинства современных антидепрессантов начальная доза — минимальная терапевтическая), позволяющих достичь ремиссии с учетом безопасности и индивидуальной переносимости, возраста, условий лечения (заметим, что круглосуточное наблюдение позволяет более активное ведение больных; более тяжелые пациенты обычно лучше переносят терапию), сопутствующих болезней и лекарств [48]. Эсциталопрам при большой депрессии обычно эффективен в дозе 10—20 мг [49]. «Быстрые метаболайзеры» требуют бо́льших доз, чем указано в фармакопее. Улучшение, опережающее собственно антидепрессивный эффект, возможно в первые 1—2 нед лечения [50], что отличает современные антидепрессанты (уменьшение тревоги, нормализация сна без дневной гиперседации) и ценится пациентами, но наибольший терапевтический эффект ожидается в первые 4—6 нед, как и при лечении ТЦА [51] с возможной кумуляцией терапевтического эффекта [52] как при лечении эсциталопрамом [53]. Это важно, так как менее чем у трети больных на фазе купирующей терапии могут развиваться обострения, а неполная медикаментозная ремиссия хрупка [16, 54, 55]. Период «ожидания» терапевтического эффекта в реальной практике достаточно продолжителен [56] и восстановление функционирования и качества жизни отстают от симптоматического улучшения [4, 44].

Суицидальное поведение. Показана обратная связь между активностью применения антидепрессантов и уровнем суицидов во многих странах (Финляндия, Швеция, Венгрия, Австралия, Британия), но не в Италии, Исландии и Дании [57]. В этом отношении очевидны преимущества СИОЗС как антисуицидальных средств над ТЦА [58], хотя и они оспариваются [59], в связи с токсичностью ТЦА [60]. Пациентам, склонным к суицидам, все же более показаны СИОЗС. В метаанализе 372 работ было установлено, что риск суицидального поведения в связи с антидепрессантами имеет место лишь у лиц до 25 лет [57]. Риск суицидального поведения обычно растет по сравнению с плацебо при увеличении числа больных независимо от класса антидепрессанта [61], но это трудно уловить в результатах рандомизированных клинических исследований, поскольку они обычно краткосрочны, включают малые выборки «усредненных» больных с изначально низким риском суицида. Риск суицидального поведения на раннем «активизирующем» этапе лечения [62] требует тщательного контроля, но суицидоопасность высока и на этапе ремиссии в связи с низкой стрессоустойчивостью пациента, особенно без психосоциальной поддержки. В связи с указанными методическими ограничениями данные о суицидальности требуют взвешенного подхода и обязательной поправки на субпопуляцию детей и подростков [63], тем более назначение СИОЗС (эсциталопрам) детям и подросткам становится более частым [64].

Что касается других аспектов терапии ДР, то следует отметить, что через психиатрический «фильтр» проходят наиболее тяжелые больные, нуждающиеся в длительном лечении [4, 8, 65]. Усредненный портрет больных ДР в ПНД отличается от типового [8]. Преобладают длительно болеющие женщины среднего и старшего возраста с атипичными ДР, соматопсихической коморбидностью и высоким риском рецидивов и регоспитализаций [54, 55, 65]. В депрессивной триаде у них, как правило, преобладает снижение настроения, но оно какбы ровное, «никакое», как при «депрессии духа» H. Weitbrecht и ангедонии. Больные больше жалуются на внешние обстоятельства и функциональную несостоятельность, при этом уровень суицидального риска может не соответствовать этим проявлениям.

Стандарты лечения ДР определяют необходимость длительного (не менее 6—12 мес по достижении ремиссии), возможно, пожизненного (при повторных затяжных эпизодах с суицидальным и/или агрессивным поведением) поддерживающего лечения адекватными дозами антидепрессантов, особенно при наличии высокого риска рецидивов [15—17]. Прекращение лечения в таких случаях должно быть постепенным для снижения риска рецидивов и реакции отмены с последующим активным наблюдением. В связи с этим важно иметь в виду, что синдром отмены среди СИОЗС наиболее выражен при лечении пароксетином.

Рациональная полифармация. Уильям Ослер, врач и философ, писал, что начинающий врач лечит одну болезнь двадцатью лекарствами, опытный же — одним — двадцать. В реальной практике сочетание препаратов скорее правило. Современный процесс принятия решения строится на основе установления синдрома и нозологии болезни [66]. Так, паттерны лечения при ДР отличны от таковых при лечении биполярных депрессий и постшизофренических депрессий. Присоединение к антидепрессантам бензодиазепинов (не более 14 дней) возможно при острой тревоге; нейролептиков — при психотических явлениях, нормотимиков (литий) — при скрытой биполярности и резистентности; при депрессии в дебюте болезни Альцгеймера показаны антидементные препараты [67]. Низкий риск межлекарственных взаимодействий позволяет сочетать современную антидепрессивную терапию с назначением соматотропных и неврологических препаратов [68].

Биопсихосоциальный подход. При ДР перспективно сочетание терапии антидепрессантами с интенсивной психотерапией [69]. Когнитивно-поведенческая, межперсональная психотерапия показана больным ДР с психосоциальными проблемами, внутрипсихическим конфликтом, личностными расстройствами с неполным ответом на фармакотерапию и проблемами комплаенса, пациентам, склонным к cуицидам, больным, уклоняющимся от лечения и не имеющим социальной поддержки. Психотерапия может способствовать побуждению больного продолжать лечение по достижении ремиссии и снижению риска рецидива. Биопсихосоциальный подход в целом может быть направлен и на обучение пациента и его близких выявлению ранних признаков рецидива, самопомощи и поиску экстренной помощи, реалистическим ожиданиям на различных фазах лечения, включая отставленный эффект.

Соблюдение лекарственного режима. Стигма, скептицизм, нежелательные явления при терапии и ее отставленный эффект способствуют самовольному обрыву больным терапии [33, 70, 71]. Симптомы Д.Р. (безнадежность, отчаяние, отсутствие мотивации, когнитивные проблемы) повышают риск несоблюдения режима лечения, затрудняют терапевтический союз врача и больного. ДР, как хроническое и/или рекуррентное расстройство, требует активного участия в осуществлении плана долгосрочного лечения с обучением больного управлению болезнью и лечением. Получение информированного согласия и формирование терапевтического союза с участием близких больному людей облегчают оценку терапии и контроль факторов риска. Улучшению комплаенса способствуют следующие шаги: 1) объяснение деталей лечения; 2) напоминания о выполнении режима терапии; 3) обсуждение необходимости ожидания эффекта не менее 2—4 нед; 4) объяснение пользы продолжения лечения при улучшении; 5) консультация с психиатром при решении завершить лечение; 6) право пациента на свое мнение о лечении; 7) объяснение проблем и ответы на вопросы [72]; а также поведенческие приемы, как введение приема лекарства в повседневную рутину, упрощение схемы лечения (прием лекарств один раз в день) [73]. Оценка опыта и позиции пациентов относительно результативности, переносимости и практических проблем, связанных с лечением, позволяет улучшить соблюдение режима лечения [74]. Улучшению комплаенса способствует удешевление лечения (выбор генерических форм при клинической эквивалентности оригиналу, таблеток максимальной дозировки), что важно при лечении за счет пациента и/или его семьи.

Фармакоэкономическая оценка антидепрессантов направлена на выявление резервов повышения эффективности терапии при наименьших дополнительных затратах. При анализе показателя «затраты—эффективность (полезность)» обычно используют данные рандомизированных клинических исследований [4]. С позиции сбережения сопряженного с качеством жизни года (QALY) и достижения длительной ремиссии длительное лечение эсциталопрамом доминирует в большинстве работ в условиях терапии над «классическими» СИОЗС и венлафаксином (не во всех исследованиях) [5, 6, 47, 75—77]. Эсциталопрам в зарубежных исследованиях сравнивают с дорогостоящими оригинальными антидепрессантами нового поколения, представляющими основу типовых схем терапии ДР, но при этом обычно не учитываются случаи отсева больных, полифармации, смены антидепрессантов; время наблюдения. На этом фоне выделяется фармакоэкономический анализ с опорой на данные реальной практики [46], в котором было установлено доминирование эсциталопрама над циталопрамом (генериком) с позиции медицинских затрат при большей отпускной цене последнего.

Существующие в разных странах различные структура и финансирование психиатрических служб, стандарты лечения ДР, затраты на лекарства и на типовые медицинские услуги требуют проведения отечественных фармакоэкономических исследований. Обратимся к таким зарубежным данным: суточная доза 20 мг эсциталопрама не менее эффективна, чем 40 мг циталопрама (ципралекса) [78, 79]; при переходе на эсциталопрам медицинские затраты в ряде зарубежных стран сокращены за счет снижения риска регоспитализации [32, 47, 80—82]; острое лечение эсциталопрамом (10—20 мг/день) на 30% дешевле терапии венлафаксином 150 мг/сутки [83]. В РФ такой выгоды не достичь. По данным Федеральной антимонопольной службы, в РФ запредельно высок уровень цен на лекарства, особо в сравнении с подушевым ВВП и доходами населения. Медицинские затраты при лечении антидепрессантами нового поколения как СИОЗС ожидаемо выше, чем при типовом лечении относительно дешевыми ТЦА, что активизировало отечественные фармакоэкономические исследования антидепрессантов, указывающих, что отпускные цены на лекарства имеют лишь иллюзорно-объективизированный характер и не определяют массив медицинских затрат. Выбор непременно дешевых лекарств (в ходе тендеров, ориентированных на стоимостно-минимизационный подход) дополнительно стигматизирует психиатрию. Первый и пока единственный отечественный фармакоэкономический прогноз (марковское моделирование процесса принятия решения) пятилетнего поддерживающего лечения эсциталопрамом как альтернативы типовой терапии ТЦА или иных современных антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН, агомелатин) в целевой группе больных ДР с высоким риском рецидива проведен с учетом широкой перспективы: стратегической целью психиатрии служит сохранение и восстановление полноценной социальной жизни пациента [44, 84]. Дополнительные затраты на выигрыш «дня без болезни» компенсированы достижением социального выздоровления [73] при сохранении риска рецидива, сниженного на фоне постоянного приема «дружественного» пациенту за счет хорошей переносимости и удобства приема антидепрессанта.

Относительно быстрое наступление терапевтического ответа, легкость подбора минимальной лечебной дозы, хорошие переносимость, безопасность и эффективность лечения ДР разной структуры и тяжести в различных условиях, потенциал улучшения социального функционирования, качества жизни пациентов и ресурсосбережения позволяют отнести CИОЗС и среди них эсциталопрам к антидепрессанту первого выбора [80, 85, 86], близкому к «идеальному» [35] в связи с оптимальным балансом переносимость/клиническая эффективность. Важно изучить удовлетворенность лечением [87], уточнить динамику качества жизни пациента, опосредованно связанные с приверженностью к терапии, реальный ресурсосберегающий потенциал антидепрессантов, включая антисуицидальный и антиагрессивный эффекты, снижение семейного бремени ухода; вклад психосоциальных вмешательств на фоне рациональной фармакотерапии. Длительные натуралистические исследования с привлечением «экспертов на основе уникального опыта», пациентов и их близких, должны способствовать уточнению безопасности и клинической эффективности антидепрессантов на популяционном и личностном уровнях в разнородной группе ДР.