Успехи в профилактике инсульта в развитых странах не коснулись эффективности лечения тяжелого инсульта [1-4]. Лизис тромба в мозговом сосуде может увеличивать риск геморрагической трансформации ишемического инсульта (ИИ) и повышать летальность уже при применении через 3-4 ч от начала заболевания [5-8]. Это означает, что реваскуляризация крупного сосуда не позволяет разрешить проблему ИИ, которая состоит в том, что при инсульте нарушена метаболическая ауторегуляция мозгового кровотока (МКТ).

Методами диффузионной МРТ и позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) показано, что в ишемизированных нейронах даже при тяжелом инсульте потребление кислорода сохраняется до 30 ч и более [9]. У пациентов молодого возраста с мерцательной аритмией может наблюдаться полное восстановление функций в течение одних суток после эмболии крупного мозгового сосуда, что свидетельствует о возможности быстрого включения коллатерального кровообращения в мозге [10, 11]. Таким образом, внезапное снижение МКТ запускает процесс, который может привести к развитию инфаркта мозга, но для его формирования должны существовать и другие предпосылки.

В исследованиях последних лет показано, что в развитии тяжелого инсульта основное место занимает дисфункция митохондрий [12-15]. Митохондрии играют основную роль в процессах выживания и гибели нервных клеток благодаря их роли в образовании энергии в клетке. Заболевания, которые чаще всего являются причиной развития инсульта, - гипертония, атеросклероз, сахарный диабет, связанный с возрастом, при которых происходит накоп­ление патологических изменений генома митохондрий, отвечающего за реализацию окислительного фосфорилирования [16-20]. Доказано, что митохондрия - основной источник активных форм кислорода, способных повреждать митохондриальный геном, и что дисфункция митохондрий развивается как при ишемии, так и при гипероксии [21-23].

В мембране митохондрии выявлены рецеп­торы, чувствительные к кортикостероидам, гор­монам щитовидной железы, половым гормонам [24 -30]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что при благоприятном течении инсульта уже в первые минуты и часы мозговой ишемии наблюдаются активация гормонов гипофиза ТТГ, СТГ, АКТГ и выброс гормонов надпочечников [31, 32]. В результате этого при стрессе или ишемии в митохондриях активируется транс­крипционная активность генов и наблюдается активация продукции молекул АТФ с выделением СО2, что способствует восстановлению регуляции МКТ [33-35]. При повышении в клетке числа поврежденных митохондрий выработка дополнительной энергии в клетке при стрессе, связанном с ишемией, не может быть реализована, и, следовательно, микроциркуляция и ауторегуляция кровотока не могут восстановиться самопроизвольно. Таким образом, дисфункция митохондрий у пациента и наличие заболеваний, влияющих на энергетический обмен, могут быть факторами, определяющими тяжесть инсульта.

Проведенные нами исследования доказали, что восстановление образования энергии в мозге при его ишемии возможно с помощью небольшого избыточного давления в барокамере [36-42]. Экспериментальные исследования влияния различных режимов баротерапии на транскрипционную активность ишемизированных нейронов показали, что небольшое избыточное внешнее давление воздействует на синтез белка в клетке, тем самым уменьшая последствия ишемии и способствуя сохранению корковых нейронов [34, 35].

Показано, что лечебный эффект баротерапии наблюдается в ином, значительно более узком диапазоне избыточного давления, чем это принято при использовании гипербарической оксигенации (ГБО) [43-49]. Показано, что в этом определенном нами диапазоне избыточного давления существует прямая зависимость между увеличением избыточного давления и повышением содержания СО2 в выдыхаемом воздухе, при этом наблюдается повышение содержания СО2 в крови и увеличивается полезное потребление кислорода без активации свободного окисления [36-39]. Содержание СО2 в выдыхаемом воздухе является интегральной характеристикой основного обмена, и его повышение свидетельствует об увеличении продукции молекул АТФ в организме.

На основе проведенных исследований разработан метод лечения инсульта - нормоксическая лечебная компрессия (НЛК), включающий применение оптимального избыточного давления в барокамере в сочетании с антиоксидантами, участвующими в транспорте электронов в дыхательной цепи митохондрий [50]^[1]. Основной особенностью нового метода лечения инсульта является активация тканевого дыхания без гипероксигенации плазмы крови.

Цель данной работы - обобщение результатов исследования механизмов действия и эффективности нового метода лечения инсульта - НЛК - и сопоставление НЛК с другими методами лечения инсульта.

Проведено сравнительное исследование клинической эффективности НЛК и двух режимов баротерапии при ИИ средней тяжести (больные находились в сознании). Характеристика основных групп сравнения представлена в табл. 1.

Курс НЛК- 5-10 сеансов при 1,05-1,1 АТА с содержанием О2 в барокамере 20-30% продолжительностью 20 мин получали 727 пациентов с инсультом. Курс гипербарической терапии (ГБТ) - 4-8 сеансов при 1,2 АТА с содержанием О2 в барокамере не более 40% продолжительностью 20 мин получали 416 пациентов с инсультом. При этом 95 пациентов с инсультом получали курс ГБО при 1,3-1,5 АТА с 100% О2 в барокамере с экспозицией 50 мин [40-47]^[1]. В острейшем периоде инсульта (0-3 суток от начала заболевания) наблюдались: 1-я группа - 90 пациентов, получавших НЛК, 2-я группа - 142 пациента, получавших ГБТ. ГБО в острейшем периоде инсульта не проводилось, так как значительно повышала летальность. Контрольная группа - 95 пациентов с острым инсультом, получавших традиционную терапию. С целью анализа механизмов действия НЛК были обследованы пациенты с инсультом, получавшие сеансы в барокамере при атмосферном давлении: 10 пациентов с содержанием О2 в барокамере 30%, 6 пациентов с содержанием О2 в барокамере 100%.

Начиная с 1998 г. НЛК проводилась в сочетании с антиоксидантами, принимающими участие в полезном потреблении кислорода: коэнзим Q10 - 30 мг и биофлавоноид пикногенол (50-150 мг) утром внутрь. Комплекс базовой терапии в основных и контрольной группах включал: гемодилюцию, вазоактивные препараты, антиагреганты, по показаниям сердечные гликозиды.

Пациенты обследовались до, во время, после курса лечения и в катамнезе. Всем пациентам проводилась оценка динамики неврологических и соматических симптомов по шкале NIHSS и оценка общей эффективности лечения по 5-балльной шкале: 5 баллов - полное восстановление, 4 - значительное, 3 - умеренное, 2 - незначительное улучшение, 1 - без эффекта. До и после сеансов пациентам основных групп и групп плацебо проводились исследования: кислотно-щелочное состояние капиллярной и венозной крови, агрегации тромбоцитов, вязкости плазмы и цельной крови и содержания малонового диальдегида в плазме крови; динамическое исследование капнограммы и быстрой оксигемограммы. Исследования проводились до и после 1-го сеанса, через 5 и 10 сеансов. ЭЭГ, ЭКГ и сфигмография височных артерий выполнялись непосредственно во время сеансов баротерапии. УЗДГ и РЭГ проводились до и после сеансов и по окончании курса [40-47].

Статистическая обработка данных проводилась с использованием парных критериев Стьюдента.

При применении НЛК лечебный эффект был достоверно выше, чем в остальных группах (рис. 1, а).

Нормализация перекисного окисления происходила только в основной группе пациентов, получавших НЛК с антиоксидантами, при применении НЛК без антиоксидантов наблюдалось менее выраженное снижение содержания малонового диальдегида в плазме крови и менее выраженный лечебный эффект (см. рис. 1). В контрольной группе заметной динамики малонового диальдегида (МДА) выявлено не было.Степень тяжести пациентов, получавших ГБО и в контрольной группе была исходно ниже, чем в 1-й и 2-й группах. Однако летальность при применении ГБО и в контрольной группе была значительно выше. Летальность в контрольной группе составила 14%, в группе пациентов, получавших ГБТ, - 3%, при применении НЛК летальных исходов не было. Наибольшая летальность наблюдалась при применении ГБО в остром периоде инсульта.

При применении НЛК в острейшем периоде инсульта (до 3 дней) у 80% пациентов наблюдался полный регресс неврологических симптомов. При анализе клинического эффекта оцениваемых методов лечения в подостром и отдаленном периодах инсульта выявлено, что только после применения НЛК при установившемся инсульте наблюдается регресс неврологических симптомов (рис. 2).

Исследования динамики содержания газов крови, капнографии и быстрой оксиметрии позволили выявить сущность лечебного действия избыточного давления при инсульте. Проведенные исследования показали, что только при НЛК наблюдается повышение (нормализация) содержания СО2 в крови и выдыхаемом воздухе (рис. 3).

Повышение содержания СО2 в крови и выдыхаемом воздухе после сеансов НЛК сопровождалось повышением потребления кислорода организмом до нормы. При исходном повышенном потреблении кислорода после применения НЛК наблюдалось его снижение до нормы. Однако уже при давлении в барокамере 1,15-1,2 АТА напряжение СО2 в крови после каждого сеанса было достоверно ниже, чем до лечения. Анализ динамики газов крови в группах плацебо с 30 и 100% содержанием О2 в барокамере при атмосферном давлении также выявил снижение содержания СО2 в крови и выдыхаемом воздухе по сравнению с исходным уровнем (см. рис. 3).

Как при применении НЛК, так и при ГБТ наблюдалось 100% насыщение гемоглобина кислородом сразу после окончания сеанса. Это позволяет предположить, что в данном диапазоне изменения избыточного давления и содержании О2 в барокамере, не превышающем 40%, за 20 мин сеанса не наблюдается усиления внутрилегочного шунтирования, что позволяет добиться полного насыщения гемоглобина кислородом во время сеанса в барокамере. Основным отличием результатов лечебного воздействия этих режимов является степень оксигенации плазмы крови. При ГБТ рО2 после сеанса достоверно выше, чем при НЛК (см. рис. 3), что указывает на большее содержание растворенного в плазме О2 при режиме 1,2 АТА.

При применении НЛК наблюдаются полная нормализация кислотно-щелочного состояния и повышение рСО2 до нормы, тогда как при применении 1,15-1,2 АТА тенденция к нормализации метаболического ацидоза наблюдалась только после первого сеанса, последующие сеансы вызывали развитие дыхательного алкалоза, а при увеличении количества сеансов развивался метаболический ацидоз. При крайне тяжелом инсульте уже после первого сеанса ГБТ развивался метаболический алкалоз [43].

Единичные осложнения при применении ГБТ коррелировали с повторным нарастанием свертывания крови и проявлялись тромбозом крупных сосудов или тромбоэмболией легочной артерии (у 3 пациентов, получавших ГБТ). Проведенные исследования позволили выявить закономерности изменения вязкости крови и агрегации тромбоцитов при баротерапии. Сразу после проведения первого сеанса НЛК наблюдалось улучшение реологии крови, которое достоверно нарастало после проведения 5 и 10 сеансов. На рис. 4 представлена динамика вязкости плазмы крови при инсульте при применении НЛК и ГБТ.

Анализ динамики вязкости плазмы крови при проведении ежегодных курсов ГБТ у пациентов с инсультом выявил ее нарастание после каждого курса ГБТ.

Применение НЛК сопровождалось снижением вязкости крови, снижением Ht, уменьшением размера агрегатов и снижением агрегации тромбоцитов, тогда как проведение ГБТ сопровождалось повышением агрегации тромбоцитов, повышением вязкости плазмы крови, Ht и снижением насыщения гемоглобина кислородом при увеличении количества сеансов. Применение ГБО при давлении 1,3-1,5 АТА и содержании О2 в барокамере 100% приводило к достоверному повышению агрегации эритроцитов и тромбоцитов [43, 44].

Сравнительные исследования эффективности НЛК при содержании О2 в барокамере 20 и 30% показали, что при геморрагическом инсульте и синдроме ДВС более эффективно проведение НЛК в воздушной барокамере без добавления кислорода. При проведении НЛК с воздухом наблюдалась нормализация свертывающей и противосвертывающей систем как при выраженной гиперкоагуляции, так и при гипокоагуляции [36, 43].

В табл. 2 представлена суммарная оценка изменений в организме, вызываемых различными режимами баротерапии.

Основным отличием метода НЛК от всех других режимов баротерапии является повышение энергетического обмена и снижение свободного окисления с нормализацией перикисного окисления липидов. Выраженный лечебный эффект метода, выявленный в проведенных нами исследованиях, свидетельствует о восстановлении тканевого дыхания и ауторегуляции мозгового кровотока непосредственно в зоне ишемии в мозге как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте [11, 36, 40-47, 55-57]. Применение данного метода прямо активирует образование АТФ и выделение СО2, а значит способствует восстановлению регуляции МКТ в мозге, поскольку он линейно связан с содержанием СО2 в крови.

Влияние внешнего давления на энергетический обмен в организме может быть обусловлено тем, что тканевое дыхание - это окислительно-восстановительная реакция с участием молекулярных газов, растворенных в жидкости. При неизменной температуре и объеме с увеличением внешнего давления должна увеличиваться скорость реакции с повышением образования конечных продуктов - АТФ, СО2 и воды. Однако усиление энергетического обмена при повышении внешнего давления сохраняется при давлении, превышающем атмосферное только на 50-100 мм рт.ст., т.е. при НЛК. Дальнейшее повышение внешнего давления сопровождается снижением содержания СО2 в крови и выдыхаемом воздухе, а значит - снижением энергетического обмена. Сочетание НЛК с антиоксидантами, принимающими участие в транспорте электронов в мембранах митохондрий, сопровождается нормализацией перикисного окисления липидов и достоверно повышает лечебный эффект метода [58, 59].

НЛК сопровождается нормализацией pO2 в крови, чем существенно отличается от всех существующих методов кислородотерапии. При оптимальном избыточном давлении, не вызывающем гипероксигенации плазмы крови, повышается насыщение гемоглобина кислородом и увеличивается регулируемая доставка кислорода в ткани организма, повышается доля кислорода, участвующего в тканевом дыхании с образованием энергии. При большем избыточном давлении наблюдаются переокисление плазмы и активация процессов разрушения, при этом доля кислорода, участвующего в образовании энергии в клетке, снижается. Поэтому применение традиционной кислородотерапии и ГБО может сопровождаться ухудшением состояния пациентов с тяжелым инсультом и летальным исходом [43, 53, 54].

Анализ газового состава и лактата в капиллярной и венозной крови показал, что для ликвидации ишемии в мозге достаточно самого небольшого избыточного давления воздуха (1,1 АТА). М.В. Фоком и соавт. [60-63] открыт механизм регуляции транспорта кислорода в организме, позволяющий обосновать различия в действии НЛК и ГБО. Как доказано авторами, регуляция транспорта кислорода в организме обеспечивается изменением неспецифической проницаемости цитоплазматической мембраны. Отрицательный заряд снаружи цитоплазматической мембраны, создаваемый К-Na-насосом, удерживает головки двойного фосфолипидного слоя мембраны в вертикальном положении, при котором мембрана становится практически непроницаема для кислорода. В самом узком месте капилляра заряд на внешней поверхности мембраны снижается, и двойной фосфолипидный слой перестраивается с образованием долгоживущих (до 0,01 с) неспецифических пор, через которые осуществляется транспорт кислорода в клетку. В условиях ишемии нарушается работа K-Na-насоса, и неспецифические поры мембраны митохондрии открываются на длительное время, за которое в клетку проникает избыток кислорода, что способствует образованию свободных радикалов кислорода и нарушению окислительного фосфорилирования.

Растворенный в плазме кислород повышает уровень свободного окисления в плазме крови, поэтому организм пытается снизить содержание О2 за счет внутрилегочного шунтирования, которое наблюдается всегда и в норме составляет 2-3%.

Повышение содержания растворенного в плазме крови кислорода вызывает активацию свободного окисления и выброс защитных белков, связывающих радикалы кислорода [51, 52]. Они носят название белков окислительного стресса или онкобелков, а их появление - признак патологического процесса с развитием метаболического алкалоза. Метаболический алкалоз обычно является следствием тяжелейших необратимых состояний организма. При кислородотерапии и ГБО наблюдается выраженный метаболический алкалоз уже после 2-го или 3-го сеанса, а при дальнейшем увеличении количества сеансов, сопровождающихся гипероксигенацией, развивается грубый метаболический ацидоз с нарастанием дефицита кислорода в тканях. Известно, что летальный исход при ГБО обусловлен тканевой гипоксией на фоне выраженной гипероксигенации плазмы крови [51, 52, 64].

Из сказанного выше следует, что НЛК должна заменить применение кислородотерапии и ГБО у пациентов с мозговой ишемией как более эффективный и безопасный метод.

Высокая эффективность НЛК при инсульте обусловлена несколькими важными факторами. Экспериментально было показано, что у крыс 20-минутный сеанс при 1,2 АТА в барокамере способствует стойкому восстановлению крупных нейронов в области инсульта с выраженным хроматолизом, фрагментацией мембран, вакуолизацией [35]. При 14-часовом экспериментальном инсульте через 15 мин после сеанса баротерапии 80% крупных нейронов были сохранны, аналогичная картина наблюдалась и через 1 сут после сеанса, тогда как в группе контроля были сохранны только 50% средних и мелких нейронов, а крупные нейроны находились на разных стадиях аутолиза, который значительно усилился через 1 сут, и крупные нейроны были практически разрушены.

Результаты этого экспериментального исследования могут быть объяснены следующим образом. Активация продукции молекул АТФ, вызываемая применением НЛК, позволяет нормализовать биохимические процессы в клетке и восстановить работу К-Na-насоса, а значит восстановить целостность биологической мембраны, обеспечивающей саморегуляцию транспорта кислорода в клетку. Таким образом, перестройка энергетического метаболизма клетки в области ишемии обеспечивает восстановление поврежденных в области очага инсульта клеток и повышение их выживаемости в условиях ишемии. Дополнительная энергия, образующаяся в клетках при применении НЛК, позволяет восстановить ауторегуляцию процесса поступления кислорода в митохондрии и на этой основе соответственно восстановить нормальную жизнедеятельность клеток.

Положительное влияние НЛК и ГБТ на течение инсульта может быть связано с предотвращением возникновения аутоиммунного воспаления в области инсульта, апоптоза и стойкого нарушения мозговых функций [34, 35, 43, 65-68].

В эксперименте показано, что применение баротерапии даже в небольших объемах существенно «очищает» область ишемии от обломков клеток и повышает число рибосом [43]. Скорее всего именно фагоцитоз митохондрий с измененным геномом обеспечивает стойкое лечебное воздействие метода при гипертонии, атеросклерозе, сахарном диабете и нервно-мышечных заболеваниях. Фагоцитоз измененных митохондрий обеспечивает повышение содержания митохондрий с нормальным геномом, что сопровождается активацией продукции молекул АТФ во всех клетках организма.

Восстановление энергетического обмена сопровождается соответственно восстановлением цитоплазматических мембран эритроцитов и тромбоцитов, что обеспечивает нормализацию реологии крови [43]. Важным преимуществом НЛК является нормализующее воздействие на весь организм. Причина инсульта заключается не просто в тромбозе крупного мозгового сосуда, а в тотальной ишемии, вызвавшей критическое состояние всего организма - сердца, почек, легких, печени с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а значит с сочетанием тромбоза и геморрагий. НЛК активирует продукцию биологической эрергии во всем организме и способствует нормализации деятельности почек, легких, сердца, благодаря чему возможно обратное развитие патологических изменений в организме больного с инсультом, и достоверно снижает летальность.

НЛК, восстанавливающая нормальную микроциркуляцию во всех органах, позволяет повысить эффективность лекарственной терапии, антибиотики, гормоны, сердечные гликозиды значительно эффективнее и безопаснее на фоне применения НЛК. Проведенные исследования показали, что НЛК является патогенетической терапией при инсульте, направленной на основное звено заболевания - нарушение тканевого дыхания в зоне ишемии. В основе лечебного воздействия НЛК лежит стойкое восстановление ауторегуляции транспорта кислорода в ткани: от улучшения оксигенации крови в легких, восстановления кислород-связывающих свойств эритроцитов до нормализации тканевого дыхания и микроциркуляции. НЛК не имеет противопоказаний и ограничений по времени проведения и сопровождается выраженным лечебным эффектом даже при тяжелом инсульте - как при ишемическом, так и при геморрагическом.

Таким образом, разработан эффективный и безопасный метод патогенетической терапии инсульта - НЛК. В основе его лечебного эффекта лежит восстановление энергетического обмена и микроциркуляции в области ишемии мозга, в отличие от традиционной кислородотерапии, активирующей свободное окисление.

НЛК физиологически обоснована, не имеет противопоказаний и достоверно снижает летальность при тяжелом инсульте - как ишемическом, так и геморрагическом.