Влияние церебролизина на синдром дезадаптации у пациентов с ишемическим инсультом

Важное значение в изучении патогенеза заболеваний, определении функциональных возможностей организма и его резервов имеет учение о гомеостазе [1] и разработанное Г. Селье учение об общем адаптационном синдроме - особом состоянии организма, возникающем в ответ на действие любых раздражителей, угрожающих гомеостазу, и характеризующемся мобилизацией неспецифических приспособительных реакций для обеспечения адаптации к действующему фактору. Патологические состояния, вызывающие нарушения в функционировании этих неспецифических приспособительных процессов, могут привести к формированию острого синдрома дезадаптации.

Развитие острого синдрома дезадаптации при ишемическом инсульте (ИИ) может выражаться в дизрегуляции центральных вегетативно-висцеральных и гуморальных механизмов, а также в развитии генерализованных сдвигов физико-химических свойств крови и нарушении иммунологического статуса. Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) приводит не только к повышению уровня катехоламинов плазмы, но и к изменениям автономной регуляции сердечно-сосудистой системы, что может усиливать электрическую нестабильность миокарда [2]. Все это в конечном итоге осложняет течение острейшего периода инсульта и ограничивает эффективность реабилитационных мероприятий.

Таким образом, одним из возможных механизмов реализации церебрального повреждения, которое приводит к росту летальности в остром периоде инсульта, можно считать острый синдром дезадаптации. Это связано с тем, что отклонения, возникающие в регулирующих отделах вегетативной нервной системы (ВНС), предшествуют гемодинамическим, метаболическим, энергетическим нарушениям и могут быть предикторами неблагополучия [3]. Изменение сердечного ритма является наиболее ранним проявлением подобных отклонений. В настоящее время для оценки адаптационных резервов организма и состояния ВНС получил распространение метод исследования вариабельности ритма сердца (ВРС), отражающий степень напряжения регуляторных систем на любое стрессовое воздействие [4-7]. Динамический анализ ВРС может быть полезным при церебральном инсульте для оценки течения заболевания [2, 8].

Состояние вегетативного гомеостаза у больных с ИИ изучено достаточно широко [2, 9-11]. Представляется интересным исследование динамики показателей вегетативного гомеостаза у пациентов с ОНМК в каротидной и вертебрально-базилярной системах на фоне нейропротективной терапии.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют, что ранняя нейропротективная терапия позволяет достоверно улучшить исход инсульта. Препарат церебролизин, известный медицинской общественности более 40 лет, в настоящее время является одним из самых популярных нейропротекторов с клинически доказанной эффективностью. Церебролизин представляет собой мультимодальный препарат, содержащий низкомолекулярные пептидные молекулы с молекулярным весом, не превышающим 10 000 дальтон, несвязанные аминокислоты (глицин и аргинин), витамины B1 и В12, токоферол, фолиевую кислоту, микроэлементы [12-14].

Церебролизин является единственным ноотропным пептидергическим препаратом с доказанной нейротрофической активностью. Современные иммунологические методы идентифицировали в составе церебролизина несколько нейропептидов (CNTF, GDNF, IGF-2, IGF-1), действующих аналогично естественным факторам роста нейронов [15]. При этом биологические эффекты нейропептидов в значительной степени потенцируются действием микроэлементов (сера, магний, марганец, цинк, селен, йод и литий и др.), которые имеют значительный фармакологический потенциал как сами по себе, так и через потенцирование эффектов нейропептидов и аминокислот [16, 17]. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что нейротрофические факторы церебролизина оказывают воздействие на выживаемость нейронов при церебральной ишемии и нейродегенеративных процессах [18, 19]. Выживаемости нейронов способствует и нормализация метаболических процессов: повышение доставки глюкозы через гематоэнцефалический барьер, активизация аэробного энергетического метаболизма, предотвращение образования свободных радикалов, улучшение внутриклеточного синтеза белка [20 - 23].

Цель исследования - изучение нейротрофического и нейропротективного влияния церебролизина на состояние вегетативного гомеостаза у пациентов с ИИ с помощью метода ВРС, поскольку степень напряжения механизмов адаптации имеет прямое отношение к прогнозу заболевания.

В исследование включены 30 пациентов, 12 мужчин и 18 женщин, средний возраст - 65,0±7,8 года, в остром периоде ИИ в каротидной и вертебрально-базилярной системах. Критериями включения были ИИ, подтвержденный при нейровизуализации (магнитно-резонансная томография головного мозга) и давность развития острой очаговой неврологической симптоматики не более 3 суток. Критериями исключения из исследования явились: возраст менее 45 и более 85 лет; блокада ножек пучка Гиса; постоянная форма мерцательной аритмии; наличие кардиостимулятора; тяжелая сопутствующая патология.

На основании клинических и нейровизуализационных данных была определена локализация очага ИИ: левый каротидный бассейн - 13 (43,3%) пациентов, правый каротидный бассейн - 11 (36,6%), вертебрально-базилярный бассейн - 6 (20%). У всех пациентов имелась гипертоническая болезнь II-III степени.

Все пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу и возрасту. В основную группу вошли 15 больных, получающие базисную терапию ИИ (профилактика и лечение отека мозга, гемодилюция, коррекция нарушений витальных функций и гомеостаза, предупреждение осложнений) и препарат церебролизин в дозе 10 мл внутривенно капельно в течение 10 сут; контрольную группу - 15 пациентов, получающих только базисную терапию без нейропротективных препаратов. Анализ эффективности терапии проводили по темпам регресса общемозговой и очаговой симптоматики по шкале инсульта NIHSS, динамике степени инвалидизации и функциональной независимости пациента (по шкалам Рэнкина и Бартел), а также данным психологического тестирования (шкала Гамильтона для оценки выраженности депрессии, шкала Спилбергера-Ханина для оценки реактивной и личностной тревожности).

Для оценки динамики функционального состояния ВНС использовался метод исследования ВРС при помощи аппарата ВНС-спектр («Нейрософт», Россия). ВРС проводили при включениии в исследование (на 3-й день от начала заболевания), на 10-й день лечения по коротким записям: электрокардиограмма (ЭКГ) и пневмограмма (ПГ) регистрировались в течение 6 мин в положении больного в покое в состоянии бодрствования, после 15 мин адаптации, натощак в утреннее время, лежа на спине в тихой затемненной комнате.

При физиологической интерпретации анализа ритма по Р.М. Баевскому (кардиоинтервалография, КИГ) использовались следующие показатели: мода (Мо) - наиболее часто встречающееся значение кардиоинтервала, характеризующее гуморальный канал регуляции и уровень функционирования системы; амплитуда моды (АМо) - число значений интервалов, соответствующих Мо, и выраженное в процентах к общему числу кардиоциклов массива, определяет состояние активности симпатического отдела ВНС; вариационный размах (ВР, с) - разница между максимальным и минимальным значениями длительности интервалов R-R в данном массиве кардиоциклов, отражает уровень активности парасимпатического звена ВНС; индекс напряжения (ИН, %) показывает степень напряженности компенсаторных механизмов организма и состояние функционирования центрального контура регуляции ритма сердца.

При спектральном анализе ВРС рассматривались следующие показатели: LF, мс² - мощность в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц) - маркер симпатических механизмов регуляции; HF, мс² - мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,4 Гц) - маркер вагусных влияний; LF/HF - показатель баланса симпатической и парасимпатической активности; VLF, мс² - мощность в диапазоне очень низких частот (0,00-0,04 Гц) - отражает гуморально-метаболические и центральные эрготропные влияния; Tp, мс² - общая мощность колебаний длительности интервалов R-R - интегральный показатель, характеризующий ВРС в целом, отражает воздействие как симпатического, так и парасимпатического отдела ВНС.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на основе пакета программ Statistica 6.0 («StatSoft», США). Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±σ). Для сравнения наблюдений до и после лечения использовался критерий Вилкоксона (W-кри­терий), для подтверждения достоверности различий между основной и контрольной группами использовался критерий Манна-Уитни (U-критерий). Статистически значимыми различия считали при p<0,05.

Динамика показателей вегетативного гомеостаза у обследованных пациентов с ОНМК обеих групп отражена в табл. 1.

Полученные результаты свидетельствуют о различной динамике показателей вегетативного гомеостаза в основной и контрольной группах. В контрольной группе без применения нейропротективной терапии в динамике выявляется более выраженный синдром дезадаптации, о чем свидетельствует усиление симпатоадреналовой активности (достоверное повышение параметра АМо), уменьшение парасимпатических и нейрогуморальных влияний на модуляцию сердечного ритма (уменьшение параметров Мо и ВР, статистически значимое) и достоверный рост показателя напряжения адаптационных механизмов (увеличение параметра ИН).

Количественно адаптационные и реабилитационные возможности организма также удобно оценивать, используя параметры спектрального анализа ВР (табл. 2).

Показатель ТР, сигнализирующий об общей мощности всего спектра, в контрольной группе уменьшился на 11,4% (p<0,05), а на фоне терапии церебролизином - незначительно увеличился на 3,5% (p<0,05). У всех обследованных пациентов с ИИ при включении в исследование был выявлен низкий показатель общей спектральной мощности ВСР. Учитывая также наличие дисбаланса отделов ВНС с преобладанием симпатоадреналовой активности, можно говорить о том, что у пациентов с инсультом действительно развивается острый синдром дезадаптации, который нельзя оставлять без внимания при составлении лечебной и реабилитационной программ.

В динамике регистрируется снижение амплитуды всех составляющих спектра, однако по сравнению с контрольной группой, где пациенты получали только базовое лечение, выявлено, что на фоне терапии церебролизином выявляются тенденции к увеличению мощности спектра, а также не такое резкое уменьшение амплитуды HF (p<0,05).

По данным изучения динамики клинических показателей в основной группе пациентов, получающих лечение церебролизином, отмечено достоверно лучшее восстановление нарушенных функций (табл. 3).

При исследовании динамики психического статуса по данным проведенного анкетирования выявлено, что в 82% случаев у пациентов отличалось депрессивное состояние разной степени выраженности, а в 76% - показатели тревожности превышали норму (табл. 4).

Таким образом, проведенное исследование показало, что применение нейропротективного препарата церебролизин в остром периоде ИИ в дозировке 10 мл внутривенно капельно в течение 10 дней помогает достичь более быстрого регресса неврологического дефицита, а также обеспечивает благоприятные тенденции в динамике показателей вегетативного гомеостаза, что в свою очередь смягчает развитие синдрома дезадаптации у пациентов с ОНМК. Вероятно, применение большей дозировки указанного препарата могло бы привести к более выраженным положительным результатам, поскольку проводившиеся ранее исследования указывали на дозозависимые эффекты церебролизина [24]. Также можно утверждать, что применение метода исследования ВРС у пациентов с ИИ продиктовано необходимостью оценки выраженности синдрома дезадаптации с целью разработки персонифицированного подхода к выбору терапевтической стратегии, что, в свою очередь, определяет исход заболевания, восстановление утраченных функций и социальную адаптацию пациента.