Депрессия является одним из наиболее распространенных заболеваний в пожилом возрасте. По прогнозу ВОЗ, к 2020 г. депрессия в старших возрастных группах населения станет ведущим заболеванием по финансовым затратам на помощь больным. Депрессия повышает риск госпитализации пожилых людей, ведет к увеличению продолжительности их пребывания в стационаре при соматических заболеваниях, вызывает ухудшение терапевтического ответа на лекарственные препараты, является одной из наиболее важных причин суицидов и повышает риск развития деменции. Процессы старения сами по себе способствуют возникновению депрессии: ухудшение состояния здоровья и изменение социального статуса, характерные для пожилого возраста, столь часто сопровождаются сниженным настроением, что депрессия и тревога нередко воспринимаются как неизбежный атрибут старости. Несмотря на разнообразие показателей распространенности депрессивных расстройств в населении старших возрастов, считается общепризнанным, что они почти в 2 раза превышают соответствующие оценки для популяции более молодого возраста.

По данным ряда авторов [1-3], от 10 до 25% лиц пожилого возраста страдают депрессией, причем очень часто она не распознается врачами [1, 3, 4].

Депрессию у пожилых людей выявить сложнее, нежели в молодом и среднем возрасте, так как у них часто встречаются атипичные формы депрессивных расстройств, например маскированные депрессии, проявляющиеся апатией или соматическими жалобами. Наиболее часты сердечно-сосудистые или церебрально-сосудистые маски депрессивных расстройств под видом ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии. Относительно часто встречается также депрессия, протекающая с различными болевыми синдромами. Такие больные обычно долго и безуспешно лечатся у врачей-интернистов: кардиологов, неврологов, терапевтов или специалистов иного профиля.

Депрессия в пожилом и старческом возрасте представляет собой гетерогенную группу нозологически и клинически различных депрессивных расстройств, из-за чего они вызывают серьезные диа­гностические трудности и требуют широкого спектра терапевтических мероприятий [13].

В связи со сказанным проблема как диагностики, так и терапии депрессии позднего возраста относится к числу особенно сложных проблем психиатрии. Несмотря на широкий арсенал современных антидепрессантов, терапия депрессивных расстройств в старости до сих пор вызывает значительные трудности. Это связано с целым рядом факторов, обусловленных процессами старения. В первую очередь к ним относятся возрастные структурно-функциональные изменения органов и систем, участвующих в процессах биотрансформации и элиминации препаратов, что обусловливает повышенный риск возникновения нежелательных побочных явлений и осложнений психофармакотерапии [5, 6]. На выбор препаратов и проведение антидепрессивной терапии в старости влияет, кроме того, отягощенность пожилых пациентов коморбидными соматическими и неврологическими заболеваниями. По данным проведенных исследований [2], не менее чем у 80% лиц, страдающих в пожилом возрасте психическими заболеваниями, диагностируется как минимум одно коморбидное хроническое заболевание, требующее специальной терапии.

Возможность использования психотропных средств у пожилых пациентов депрессией нередко ограничена из-за угрозы утяжеления соматической патологии или риска нежелательного взаимодействия одновременно назначаемых препаратов, что приводит к снижению их терапевтической эффективности [6].

В позднем возрасте нежелательные эффекты препаратов часто возникают уже при низких терапевтических дозах и появляются раньше терапевтического ответа. В связи со сказанным поиск путей оптимизации психофармакотерапии, т.е. повышения ее эффективности и безопасности при лечении больных пожилого и старческого возраста с депрессивными расстройствами, приобретает высокую актуальность. С возрастом нарастает тяжесть побочных эффектов, из-за чего возникает необходимость отмены психотропных препаратов, что в пожилом возрасте происходит в 2-3 раза чаще, чем в среднем. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) приходится отменять у 15-30% пожилых. В частности, при клиническом применении амитриптилина и флуоксетина при лечении поздних депрессий тяжелые нежелательные явления возникали соответственно в 31 и 26% случаев [7, 8]. В связи с этим одним из решающих аргументов при выборе антидепрессанта для пациентов пожилого возраста является переносимость.

Появление в последние десятилетия антидепрессантов новых поколений, например селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), значительно расширило возможности фармакотерапии поздних депрессий. В настоящее время считается, что антидепрессанты нового поколения являются препаратами выбора для лечения депрессии в позднем возрасте как из-за более без­опасного профиля переносимости (отсутствие холинолитического эффекта, влияние на гистаминовые и мускариновые рецепторы и др.), так и из-за меньшего риска передозировки или использования антидепрессанта в суицидальных целях. В то же время существуют данные [9], свидетельствующие о том, что ТЦА могут быть более эффективными у больных тяжелыми меланхолическими депрессиями, находящимися на стационарном лечении.

Венлафаксин (велафакс) - один из новых антидепрессантов с двойным механизмом действия. Он обладает широким спектром фармакологических свойств. Механизм антидепрессивного действия препарата связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-дисметилвенлафаксин являются мощными блокаторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват дофамина. Кроме того, венлафаксин и его упомянутый метаболит снижают β-адрен­ерги­ческую реактивность организма. В высоких дозах (более 150 мг в сутки) венлафаксин обладает сходным с ТЦА влиянием на обратный захват норадреналина и серотонина. При этом у препарата отсутствуют свойственные ТЦА побочные эффекты в виде антихолинергического кардиотоксического действия и развития гипотонии, так как в отличие от ТЦА он оказывает минимальное влияние на другие нейротрансмиттерные системы. В связи с этим венлафаксин предположительно может стать альтернативой ТЦА при лечении тяжелой депрессии.

Новые направления поиска путей улучшения профиля эффективности и безопасности препаратов для лечения депрессии основываются не только на моноаминовой гипотезе, но и на других концепциях патогенеза депрессии. В последнее время было показано, что патогенетические механизмы депрессии не исчерпываются нарушениями моноаминергической синаптической передачи. При ряде психических расстройств, в том числе при депрессии, отмечаются достаточно выраженные изменения нервной ткани: нарушения структуры и функций дендритов (их укорочение, снижение числа шипиков и синаптических контактов), а также гибель части нервных и глиальных клеток [10, 11].

В современных обзорах литературы [12], посвященных обоснованию патогенетической терапии депрессии, подчеркивается значимая роль поражения белого вещества головного мозга в ее развитии. Выявлено, что у пожилых пациентов с депрессией отмечаются более явные и распространенные зоны гиперинтенсивности белого вещества по сравнению со здоровыми аналогичного возраста. У больных депрессией вне зависимости от возраста обнаружено снижение содержания мозгового нейротрофического фактора. Именно с этим, а также с нарушением метаболизма фосфолипидов, Р-субстанции и других нейрокининов, а также с нарушением чувствительности глутаматных рецепторов связывают [5] развитие структурных изменений в головном мозге больных депрессией [13].

Приведенные данные позволяют предположить, что повышения эффективности и безопасности терапии депрессии, особенно в пожилом и старческом возрасте, можно достичь путем сочетания собственно антидепрессивной терапии с терапией нейропротективной и нейротрофической направленности.

Одним из препаратов с доказанной нейропротективной и нейротрофической активностью является церебролизин. Основные механизмы действия церебролизина включают антиапоптотическую активность, стимуляцию нейропластичности, усиление нейрогенеза, защиту нейронов в условиях воздействия патогенных факторов [13]. Поскольку церебролизин в ранее проведенных исследованиях доказал свою эффективность в предотвращении нарастания когнитивного дефицита у лиц с синдромом мягкого когнитивного снижения и на стадии мягкой и умеренной деменции при болезни Альц­геймера [14, 15], а также при лечении эндогенной депрессии в сочетании с антидепрессантом у лиц среднего возраста [16], мы сочли целесообразным изучить возможность применения церебролизина в рамках комплексной терапии для оптимизации лечения депрессии у больных пожилого и старческого возраста, госпитализированных в геронтологические отделения клиники Научного центра психического здоровья РАН.

Цель настоящего исследования - сравнительная оценка эффективности и безопасности комплексной антидепрессивной терапии с применением венлафаксина и церебролизина и монотерапии тем же антидепрессантом при лечении депрессии у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара.

В исследование были включены 40 больных: 9 (22,5%) мужчин и 31 (77,5%) женщина в возрасте 60 лет и старше (от 60 до 79 лет, средний - 67,14±5,73 года) с депрессией легкой и умеренной выраженности, получавших в течение 8 нед антидепрессивную моно- или комплексную терапию в условиях геронтопсихиатрического стационара.

С учетом основных демографических и клинических (тяжесть депрессивного эпизода) характеристик были сформированы пары больных, затем из каждой пары больные случайным образом распределялись в две группы. Больные 1-й группы - 4 (20%) мужчины и 16 (80%) женщин, средний возраст которых был 68,57±6,16 года, получали терапию антидепрессантом венлафаксин в дозе 75-150 мг в сутки в 2 приема. Больные 2-й группы - 5 (25%) мужчин и 15 (75%) женщин (средний возраст - 66,65±3,97 года) одновременно с антидепрессивной терапией венлафаксином получали курсовую инфузионную терапию препаратом церебролизин (табл. 1).

Все пациенты прошли полное клиническое обследование (психопатологическое, психометрическое, терапевтическое и неврологическое). Для выявления структурных изменений головного мозга всем больным проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.

Для целей настоящей работы был разработан специальный протокол. Использовался метод открытой сравнительной оценки разных видов антидепрессивной терапии в сопоставимых по клиническим характеристикам (распределение по полу и возрасту, тяжести депрессии) группах больных.

Для оценки терапевтической эффективности использовали стандартизованные оценочные шкалы.

Тяжесть депрессии оценивали по клиническим показателям (в соответствии с МКБ-10), а также по суммарной оценке шкалы HAM-D-17. Оценки 7 баллов и ниже рассматривали как соответствующие клинической ремиссии; от 8 до 15 баллов - малой депрессии или «неполной» ремиссии; от 16 до 21 балла - легкой депрессии; от 22 до 26 баллов - депрессии средней тяжести; от 27 баллов и выше - тяжелой депрессии.

Оценка тяжести депрессии и степени клинического улучшения производилась также с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI). Использовалась градуированная оценка тяжести состояния по подшкале CGI-S, где 1 балл соответствовал тому, что пациент не болен, 2 балла - пограничному состоянию (субклинический уровень), 3 балла - легкой степени, 4 балла - средней степени, 5 баллов - умеренно-тяжелому состоянию, 6 баллов - тяжелому состоянию, 7 баллов - чрезвычайно тяжелому состоянию. Подшкала (CGI-I) позволяла оценивать динамику состояния в процессе терапии по сравнению с его начальным уровнем: 1 балл соответствовал выраженному, 2 балла - умеренному и 3 балла - минимальному улучшению; 4 балла свидетельствовали об отсутствии изменений, 5 баллов - о минимальном ухудшении, 6 баллов - об ухудшении и 7 баллов - о выраженном ухудшении.

Для оценки динамики когнитивного функционирования применяли краткую шкалу оценки когнитивного статуса (MMSE) и тест запоминания 10 слов. Уровень когнитивной деятельности расценивали как нормальный при суммарной оценке по шкале MMSE 28 баллов и выше, от 25 до 27 баллов - как легкое когнитивное расстройство, 24 балла и ниже - как когнитивный дефицит в степени деменции.

Для оценки побочных явлений терапии применяли шкалу оценки побочных эффектов (SARS).

Эффективность терапии определяли по степени редукции по шкалам HAM-D-17, HAM-A, а также по шкалам CGI-S и CGI-I на 28-й и 56-й дни лечения по отношению к показателю до лечения (в %) и числу респондеров, т.е. числу больных c редукцией на 50% и более оценки тяжести депрессии (в баллах) по шкале HAM-D-17 к окончанию терапии.

Кроме того, эффективность терапии оценивали по качеству ремиссии, достигнутой к моменту ее окончания. Ремиссия оценивалась как полная при показателях суммарного балла по шкале HAM-D-17≤7 баллов, как ремиссия с резидуальными расстройствами (или неполная ремиссия) при показателях 8-15 баллов и как легкий депрессивный эпизод при показателях от 16 до 21 балла.

Статистический анализ результатов проводился в программе Statistica for Windows с использованием непараметрических методов (парного критерия Вилкоксона при анализе изменений выраженности депрессивных симптомов в динамике; U-теста Манна-Уитни при сравнении терапевтических групп).

У всех больных был диагностирован большой депрессивный эпизод - ДЭ (в соответствии с классификацией DSM-III-R или МКБ-10) различной этиологии: у 2 больных - однократный ДЭ, у 29 - депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и у 9 - в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) (табл. 2).

По критериям МКБ-10 у 31 (77,5%) больного депрессия соответствовала депрессивному эпизоду средней степени тяжести, у 9 (22,5%) - легкому депрессивному эпизоду. Тревожный компонент депрессии по шкале HAM-A-17 составил в среднем по группе 19,21±4,65 балла. Уровень когнитивной деятельности большинства больных соответствовал возрастной норме со среднегрупповым показателем по шкале MMSE 26,56±2,37 балла.

Длительность заболевания колебалась в широких пределах: от 1 года до 46 лет. Средняя длительность болезни составила 14,72±12,43 года (медиана - 13 лет). Длительность текущей депрессивной фазы варьировала от 2 нед до 18 мес и в среднем составляла 4, 92±3,42 мес (медиана - 5 мес).

Все пациенты имели высшее или среднее специальное образование. Чуть менее половины обследованных - 19 (47,50%) человек - состояли в браке; никогда не вступали в брак 7 (17,5%) человек; 5 (12,5%) больных были в разводе и 9 (22,5%) пациентов были вдовы. Среди поступивших на лечение больных преобладали пенсионеры (36 человек - 90%), 16 (40%) человек имели группу инвалидности в связи с соматическими заболеваниями.

Полностью курс терапии завершили 38 из 40 больных. Двое больных были досрочно исключены из терапевтической программы: в одном случае на 28-й день монотерапии венлафаксином из-за ухудшения психического состояния (усиление тревоги и двигательного беспокойства), в другом случае - к середине 2-го месяца комплексной антидепрессивной терапии из-за отсутствия положительной динамики состояния у пациента.

Эффективность венлафаксина у всех пролеченных больных оказалась достаточно высокой (рис. 1).

Венлафаксин оказался эффективным и в отношении редукции тревожных расстройств, наблюдавшихся у большинства больных в структуре депрессивной фазы (рис. 2).

Общее число респондеров к концу 1-го месяца терапии составило 20 (50%) человек, а к окончанию терапевтического курса увеличилось до 30 человек и составило 76,9%.

К окончанию терапии у 16 (41,03%) человек отмечалась полная терапевтическая ремиссия, у 20 (51,28%) отмечалась терапевтическая ремиссия с резидуальными расстройствами и у 3 (7,69%) тяжесть состояния соответствовала легкой депрессии.

В целом к окончанию курсовой терапии у 16 (41,03%) больных был отмечен очень хороший эффект терапии (более 70% улучшения по HAM-D-17), у 15 (38,46%) эффект оказался хорошим (от 50 до 69%), а у 7 (17,95%) - минимальным (от 30 до 49%).

У всех пролеченных больных оценка по шкале CGI также выявила высокую эффективность венлафаксина с достоверным снижением общих оценок от 4,07±0,34 до 1,97±0,87 балла (р<0,05; парный критерий Вилкоксона) и общей степенью эффективности в 51,71% (рис. 3-5).

Однако анализ динамики клинических показателей выявил существенные межгрупповые различия в степени выраженности и скорости развития терапевтического эффекта (табл. 3).

Межгрупповые различия в доле респондеров в терапевтических группах (50% улучшение по HAM-D-17) также оказались значимыми. К 28-му дню лечения этот показатель был достоверно выше во 2-й группе по сравнению с 1-й - соответственно 70,0 и 30%. К концу 56-дневного курса терапии доля респондеров в обеих группах увеличилась, но уже не имела значимых межгрупповых различий - соответственно 78,94 и 80%.

В 1-й терапевтической группе к окончанию курса терапии уровня полной терапевтической ремиссии достигли 4 (21,1%) больных, у большинства пациентов 14 (73,64%) больных отмечалась неполная ремиссия и у 1 (5,26%) больной оставалось состояние легкой депрессии. К этому же времени у большинства больных 2-й группы наблюдалась полная терапевтическая ремиссия - у 12 (60,0%), неполная ремиссия - у 6 (30%) и у 2 (10%) больных - состояние легкой депрессии.

Динамика редукции симптомов тревоги, оцениваемая по отдельным пунктам шкалы HAM-D-17, показала более быструю и выраженную положительную динамику в группе больных, получавших мультимодальную терапию антидепрессантом и церебролизином, хотя исходный уровень тревоги в обеих группах отличался незначительно (соответственно: 3,38±0,72 и 3,15±0,93 балла) (табл. 4).

Изучение состояния когнитивных функций показало, что до начала терапии обе группы практически не различались по уровню когнитивных способностей. Изменения суммарного показателя по шкале MMSE во 2-й группе больных как к 28-му, так и к 56-му дням терапии отличались высокой степенью достоверности по сравнению с исходным уровнем (р<0,05; парный критерий Вилкоксона) (рис. 6).

Значительные межгрупповые различия наблюдались и в динамике выполнения теста на запоминание 10 слов. Хотя в обеих группах показатели теста по сравнению с исходным уровнем улучшились, но улучшение запоминания на уровне статистической значимости было только во 2-й группе (р<0,05; парный критерий Вилкоксона).

Таким образом, более быстрая и выраженная положительная динамика когнитивной деятельности наблюдалась в группе больных, получавших комбинированную терапию венлафаксином и церебролизином.

Для оценки спектра психофармакологической активности препарата в двух терапевтических группах проводился анализ динамики апато-адинамического и тревожного компонентов депрессивного состояния: оценивалась редукция среднего суммарного балла по отдельным признакам шкалы HAM-D-17, где пункты 7 и 8 соответствуют апато-адинамическим расстройствам, 9 и 10 - тревожным проявлениям (табл. 4). Этот анализ показал, что во 2-й группе редукция апато-адинамических расстройств к 28-му дню терапии оказалась значительно выше по сравнению с 1-й группой. Редукция тревожного компонента оказалась сопоставимой в обеих группах, хотя и была несколько (незначимо) выше во 2-й группе. К окончанию терапевтического курса редукция апатического компонента депрессии продолжала нарастать в обеих группах. Степень улучшения этого компонента оказалась выше во 2-й группе, однако межгрупповые различия не достигали степени статистической значимости.

Редукция тревожного компонента к окончанию курса терапии оказалась более высокой во 2-й терапевтической группе, но различия не были значимыми.

Таким образом, можно говорить о наличии более отчетливого сочетанного транквилизирующего и активирующего действия комбинированной терапии венлафаксином и церебролизином с преобладанием активирующего компонента психотропной активности, начиная с 1-го месяца терапии, по срав­нению с монотерапией венлафаксином.

В процессе выполнения исследования была установлена минимальная частота побочных эффектов проводившейся терапии. Нежелательные явления были зарегистрированы у 10 пациентов, т.е. у 25% всех пролеченных больных. Из них у 2 человек наблюдалось 1 нежелательное явление, у 8 - 2 и более. Среди побочных эффектов терапии преобладали нарушения легкой и средней степени тяжести. Необходимо отметить, что нежелательные явления терапии отмечались в 1-й группе чаще, чем во 2-й: соответственно у 7 и 3 больных. Досрочно курс терапии был прекращен у 2 пациентов (по 1 человеку в обеих группах). В обоих случаях прекращение лечения было обусловлено недостаточной эффективностью терапии, у выбывших пациентов отмечалось усиление чувства тревоги, которое сопровождалось соматовегетативной симптоматикой. В первом случае на 2-й неделе терапии у пациентки, принимавшей венлафаксин, отмечалось усиление тревоги, внутреннего напряжения и тремора пальцев рук. Во втором случае у пациента, получавшего комплексную терапию, наблюдалось усиление соматовегетативных проявлений тревоги (чувство жара, потливости и головные боли). Несмотря на то что указанные расстройства не выходили за пределы средней степени тяжести, пациенты тяготилась своим состоянием и попросили заменить антидепрессант. Побочные эффекты, возникшие в ходе исследования у остальных больных, были расценены как легкие, они возникали преимущественно в начале лечения (на 1-2-й неделе). Среди них наиболее часто встречались соматовегетативные нарушения: повышение АД, тахикардия, головные боли, ортостатизм, гипергидроз, тремор и головокружение (табл. 5).

В 1 случае на 28-й день терапии венлафаксином был зарегистрирован незначительный тромбоцитоз, квалифицированный как клинически незначимый. В 2 случаях отмечено усиление тревоги и нарушения сна, потребовавшие дополнительного назначения транквилизаторов. Зависимости упомянутых нежелательных явлений от дозы как церебролизина, так и венлафаксина, не выявлено. Также не было выявлено каких-либо специфических нежелательных явлений, а отмеченные нарушения в 70% случаев оценивались как усиление уже имевшихся у пациентов к началу лечения соматовегетативных симптомов.

Таким образом, была установлена хорошая переносимость проведенной терапии.

Обобщение представленных данных позволяет сформулировать следующие выводы.

Как монотерапия венлафаксином, так и комбинированная терапия тем же антидепрессантом в сочетании с церебролизином - препаратом, обладающим доказанными нейропротективными и нейротрофическими эффектами, показали хороший профиль сбалансированного (в отношении показателей депрессии, тревоги и апатии) терапевтического ответа и переносимости.

Применение мультимодальной терапии, в которой лечение антидепрессантом (венлафаксин) сочеталось с использованием препарата с нейропротективным механизмом действия (церебролизин) позволяет добиться более быстрого развития терапевтического ответа и более выраженного эффекта по сравнению с монотерапией тем же антидепрессантом, что подтверждается более значимой редукцией депрессивных расстройств, в том числе показателей выраженности тревоги и апатии, а также улучшением когнитивного функционирования больных уже к окончанию 1-го месяца лечения.

Установлены различия в профиле переносимости моно- и мультимодальной антидепрессивной терапии у госпитализированных пожилых больных депрессией в виде уменьшения частоты нежелательных эффектов у больных, пролеченных церебролизином и венлафаксином, что позволяет рекомендовать мультимодальную антидепрессивную терапию для применения в стационаре с целью достижения более быстрого терапевтического ответа, снижения риска возникновения нежелательных эффектов антидепрессивной терапии и сокращения сроков гос­питализации.