Болезнь Паркинсона (БП) - неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Несмотря на все последние достижения в области лечения БП, в настоящее время ни один из имеющихся препаратов не может замедлить или остановить прогрессирование заболевания. По истечении 15-летнего срока с момента заболевания более 70% больных умирают, а из выживших около половины нуждаются в уходе [1-3].

Инвалидизация при БП является результатом не только прогрессирования основных двигательных нарушений, но и развития моторных флюктуаций, дискинезий и недвигательных нарушений. В последние годы активно изучаются аспекты клинического, патоморфологического, нейровизуализационного прогрессирования БП [4-9]. Однако остаются нерешенные вопросы, и один из них - оценка прогрессирования заболевания. В настоящее время она проводится клинически, так как результаты функциональной нейровизуализации не могут в полном объеме отразить прогрессирование как двигательных, так и недвигательных нарушений [8]. Для объективной оценки прогрессирования заболевания необходимо использовать не только «двигательные» шкалы, но и шкалы, позволяющие оценить недвигательные симптомы [6, 10].

Проведенные исследования показали вариабельность течения заболевания в зависимости от возраста его дебюта, начальных проявлений, выраженности тех или иных нарушений [4, 6-8, 11].

В результате трудно предсказать скорость прогрессирования болезни у каждого конкретного больного. Тем не менее существуют прогностические факторы, определяющие эту скорость. Так, начало заболевания с тремора может говорить о более медленном темпе прогрессирования, по крайней мере, в течение первых 10 лет [6, 8, 10]. Поздний возраст начала заболевания определяет более быстрое прогрессирование. Деменция является плохим прогностическим клиническим признаком и связана с высоким риском развития инвалидизации и прежде­временной смерти [12-14]. Уровень мочевой кислоты как побочного продукта белкового обмена также может свидетельствовать о скорости прогрессирования болезни [11].

На разных стадиях заболевания динамика нарастания выраженности двигательных и недвигательных расстройств отличается. Отмечено, что на ранней стадии выраженность гипокинезии, ригидности и ухудшение повседневной активности прогрессируют быстрее, что подтверждено снижением числа пресинаптических дофаминергических терминалей по данным нейровизуализации [10, 15]. Когнитивные, речевые расстройства, нарушения сна и ходьбы развиваются чаще прямо пропорционально длительности заболевания [8, 10]. Уменьшение вариабельности сердечного ритма, появление ортостатической гипотензии, зрительных галлюцинаций начинают выявляться уже на развернутых ее этапах [16].

Таким образом, не существует единого мнения о клинически значимых конечных точках для оценки прогрессирования заболевания, и необходимы дальнейшие исследования, выявляющие основные факторы, влияющие на развитие инвалидизации при БП. Большое число таких факторов создает сложности ведения больных БП [11, 17, 18]. Для осуществления адекватной коррекции лечения и оптимизации ведения больных должен быть введен унифицированный диагностический подход к терапии на ранней, развернутой и поздней стадиях БП.

Цель настоящего исследования - изучение динамики прогрессирования двигательных и недвигательных нарушений при БП за 3 года (с 2009 по 2012 г.).

В рамках проспективного исследования были обследованы 136 больных БП, 77 мужчин и 59 женщин, средний возраст которых был 63,2±10,4 года, продолжительность заболевания - 7,5±3,8 года.

У 24 (17,6%) больных была акинетико-ригидная форма, у 112 (82,4%) - смешанная форма заболевания. Ранняя стадия заболевания (I-II стадии по Хену-Яру) выявлена у 50 (36,8%) больных, развернутая стадия (III стадия по Хену-Яру) - у 67 (49,3%), поздняя стадия (IV-V стадия по Хену-Яру) - у 19 (13,9%). У 66 (48,5%) больных были моторные флюктуации, связанные с приемом противопаркинсонических препаратов, из них у 53 (38,9%) отмечались простые моторные флюктуации (феномен истощения разовой дозы препаратов леводопы), а у 13 (9,5%) - сложные моторные флюктуации (предсказуемый и непредсказуемый феномен «включения-выключения»). Из 136 больных у 35 (25,7%) наблюдались лекарственные дискинезии; из них у 24 (68,5%) определились дискинезии пика дозы, у 19 (54,2%) - двухфазные дискинезии, у 18 (51,4%) - дистония конца дозы.

Инструментом сбора информации был разработанный Регистр пациентов с БП. Регистр был представлен в виде унифицированной компьютеризированной базы данных с возможностями обработки материала. Компьютерная программа включала в себя анкету для сбора данных, шкалы и опросники.

Для оценки двигательных нарушений у больных использовалась III (двигательная) часть унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS), повседневной активности - шкала повседневной активности Шваба и Ингланда, симптомов депрессии - гериатрическая шкала депрессии, когнитивных нарушений - краткая шкала исследования психического статуса (ММSE), тест рисования часов в оригинальной интерпретации, субтесты на нейродинамические, мнестические, регуляторные, зрительно-пространственные функции, вербальную активность. Исследование качества жизни проводилось с помощью европейского опросника качества жизни (EuroQol-5D). Кроме того, оценивалось наличие моторных флюктуаций и дискинезий, психотических расстройств и проводилась проба на наличие ортостатической гипотензии. Темп прогрессирования рассчитывался по изменению суммы баллов по III части UPDRS. Быстрым темпом прогрессирования считалось ежегодное увеличение суммы баллов на 9 и более; умеренным темпом прогрессирования - увеличение на 5-8 баллов; медленным - на 4 балла и менее.

При первом визите определялась схема противопаркинсонической терапии: 1) на ранней стадии заболевания агонисты дофаминовых рецепторов принимали 40 (80%) больных, амантадин - 47 (94%), препараты леводопы - 48 (96%), трехкомпонентный препарат (леводопа/карбидопа/энтакапон) - 2 (4%); на развернутой стадии заболевания агонисты дофаминовых рецепторов были назначены 19 (28,3%) больным, амантадин - 42 (62,6%), препараты леводопы - 67 (100%), трехкомпонетный препарат - 6 (8,9%), ингибитор МАО типа В - 2 (2,9%); на поздней стадии заболевания агонисты дофаминовых рецепторов получали 11 (57,9%) больных, амантадин - 9 (47,3%), препараты леводопы - 19 (100%). Для объективной оценки динамики противопаркинсонической терапии проводился подсчет леводопа-эквивалентных доз. При выявлении деменции всем больным назначались ингибиторы холинэстеразы.

За период 3-летнего исследования больные наносили 7 визитов к врачу с периодичностью 1 раз в 6 мес. В динамике (через 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес) проводились оценка степени тяжести заболевания, выраженности двигательных, когнитивных и аффективных нарушений, наличия и выраженности моторных флюктуаций и дискинезий, степени снижения повседневной активности, пробы на выявление ортостатической гипотензии, оценка качества жизни и психотических нарушений, при необходимости коррекция противопаркинсонической терапии.

За период исследования из 136 больных БП выбыли из исследования 30 больных, из них 3 по причине изменения диагноза, 7 умерли, 20 изменили место жительства и отказались от наблюдения.

При 3-летнем наблюдении отмечалось нарастание двигательных нарушений по III части UPDRS. В общей группе больных за 1-й год наблюдения отмечено статистически достоверное повышение суммы баллов на 10,8% (p<0,05), за 2-й год - на 9,7% (p<0,05), за 3-й год - на 8,1% (p<0,05). Однако скорость нарастания отдельных двигательных нарушений была вариабельной. Анализ динамики основных симптомов заболевания (тремор, гипокинезия, ригидность, аксиальные симптомы) показал, что скорость прогрессирования снижалась в основном за счет тремора, а увеличивалась за счет аксиальных симптомов.

Динамика увеличения выраженности основных симптомов по III части UPDRS (в баллах): тремор - за 1-й год - на 7,4%, за 2-й год - на 1,7%, за 3-й год - на 1,6%, ригидность: за 1-й год - на 2,1%, за 2-й год - на 6,3%, за 3-й год - на 4%; гипокинезии: за 1-й год - на 4,8%, за 2-й год - на 10,0%, за 3-й год - на 7,7%; аксиальные симптомы: за 1-й год - на 20% (p<0,05), за 2-й год - на 14,4% (p<0,05), за 3-й год - на 21,3% (p<0,05).

Различалась динамика двигательных нарушений по III части UPDRS на ранней, развернутой и поздней стадиях БП. Достоверное нарастание скорости двигательных нарушений отмечалось только на ранней стадии заболевания (1-й год наблюдения) с дальнейшим снижением: на 17,1% (p<0,05) за 1-й год, на 6,7% за 2-й год, на 6,3% за 3-й год. На развернутой и поздней стадиях динамика по III части UPDRS показала недостоверное снижение скорости прогрессирования двигательных нарушений (рис. 1).

Повседневная активность больных в динамике неуклонно снижалась, особенно на поздней стадии заболевания. На ранней стадии БП повседневная активность по шкале Шваба и Ингланда снизилась за 1-й год наблюдения на 4,7%, за 2-й год - на 3,6%, за 3-й год - на 2,4%; на развернутой стадии - на 3,0, 4,4% и 7,5% (p<0,05), на поздней стадии - на 7,9 (p<0,05), 10,1% (p<0,05) и 12,6% (p<0,05) соответственно.

БП прогрессировала и в отношении развития моторных флюктуаций и дискинезий. К 3-му году наблюдения увеличилось число больных с простыми двигательными флюктуациями от 53 (38,9%) до 73 (53,6%). Однако число больных со сложными флюктуациями в динамике не изменилось, что, вероятно, связано со своевременным выявлением и коррекцией простых моторных флюктуаций. Увеличилось число больных с дискинезиями пика дозы - с 24 (17,6%) больных до 49 (36%), двухфазными дискинезиями - с 19 (13,9%) больных до 37 (27,2%) и дискинезиями «выключения» - с 18 (13,2%) больных до 44 (32,3%).

За 3 года наблюдения увеличилось число больных с умеренными - с 65 (47,7%) до 76 (55,8%) и выраженными когнитивными нарушениями - с 20 (14,7%) до 32 (23,5%). Выраженные когнитивные нарушения выявлялись на развернутой и поздней стадиях заболевания. В динамике при оценке когнитивных функций быстрее всего прогрессировали мнестические расстройства. У больных с умеренными когнитивными нарушениями за 3 года наблюдения оценка по шкале MMSE снизилась на 3 балла.

У больных с деменцией на фоне приема ингибиторов холинэстеразы оценка по MMSE снизилась за 3 года на 5 баллов.

Психотические расстройства выявлялись у 6 (8,9%) больных на развернутой и 3 (15,8%) больных на поздней стадии заболевания. У 7 (5,1%) пациентов психотические расстройства сочетались с деменцией, у 2 (1,5%) - с умеренными когнитивными нарушениями.

Число больных с симптомами депрессии за время наблюдения увеличилось. При этом динамика выраженности депрессии менялась в зависимости от стадии заболевания. Так, на ранней стадии оценка по гериатрической шкале депрессии снизилась с 4,2±2,9 до 3,4±2,0 баллов (p<0,05), т.е. выраженность симптомов депрессии уменьшилась. Выявленную на ранней стадии положительную динамику депрессии можно объяснить наличием психологической реакции на хроническое заболевание, ангедонии и тревожного расстройства, при которых может быть отмечена эффективность противопаркинсонической терапии, в первую очередь дофаминергической. На развернутой стадии отмечалась недостоверная динамика снижения балльной оценки - с 4,8±3,3 до 4,3±2,6. На поздней стадии заболевания показатели депрессии достоверно нарастали - с 6,6±1,5 до 7,2±1,8 балла (p<0,05), связанные с тяжелыми проявлениями депрессии и апатии (рис. 2).

Частота развития ортостатической гипотензии, по данным наблюдения, росла, при этом она регистрировалась уже на ранней стадии заболевания. Так, число больных с ортостатической гипотензией за 3 года наблюдения увеличилось с 53 (38,9%) до 73 (53,6%). На ранней стадии число больных с ортостатической гипотензией увеличилось на 27,1%, на развернутой стадии - на 44,2%. На поздней стадии все наблюдаемые больные имели ортостатическую гипотензию, в динамике отмечалось только нарастание ее выраженности.

В течение всего периода наблюдения больные получали адекватную их состоянию схему противопаркинсонической терапии, которая при необходимости корректировалась. В динамике леводопа-эквивалентные дозы увеличивались у больных на всех стадиях БП. На ранней стадии леводопа-эквивалетные дозы увеличились с 430,8±220,0 до 501,6±171,5 мг в сутки (на 16,4%) в основном за счет агонистов дофаминовых рецепторов, на развернутой стадии - с 632,4±241,4 до 890,4±268,1 мг в сутки (на 40,8%), на поздней стадии - с 705,0±494,8 до 900,0±401,3 мг в сутки (на 27,6%).

При определении темпа прогрессирования заболевания медленный темп отмечался у 85 (62,5%) больных, умеренный - у 39 (27,1%), быстрый - у 12 (10,4%). Факторами быстрого темпа прогрессирования явились пожилой возраст, выраженность аксиальных двигательных и когнитивных нарушений, тяжесть и наличие ортостатической гипотензии и психотических расстройств (галлюцинации), выраженность моторных флюктуаций. Выявленные факторы быстрого темпа прогрессирования согласуются с данными, полученными в других исследованиях.

Таким образом, полученные результаты показали вариабельность течения клинических проявлений заболевания. Особо обращает на себя внимание изменение структуры как двигательных, так и недвигательных нарушений на разных стадиях заболевания. На ранней стадии преобладает выраженность основных двигательных нарушений (гипокинезия, ригидность), которые быстро нарастают, а из недвигательных нарушений - депрессия, которая имеет свои особенности и поддается коррекции противопаркинсонической (дофаминергической) терапией. В исследовании была установлена большая частота симптомов ортостатической гипотензии на ранней стадии и ее рост в динамике.

Развернутая стадия заболевания связана с появлением всех инвалидизирующих двигательных (аксиальных), недвигательных нарушений (деменция, психотические расстройства, ортостатическая гипотензия, тяжелая степень депрессии), моторных флюктуаций и дискинезий с дальнейшим их прогрессированием. Учитывая, что длительность развернутой стадии самая большая, а выживаемость больных стала выше, наблюдение за данными пациентами требует определенного подхода, направленного на своевременное выявление основных инвалидизирующих двигательных и недвигательных нарушений с последующей их коррекцией.

На поздней стадии прогрессирование в основном связано с развитием моторных флюктуаций, дискинезий, выраженных когнитивных нарушений, психотических расстройств и ортостатической гипотензии. Больные, нуждающиеся в постоянной посторонней помощи, на этой стадии заболевания, как правило, находятся дома, и им должна оказываться своевременная специализированная медицинская помощь.