В последние годы интерес к роли когнитивных нарушений при аффективных расстройствах существенно возрос. Это обусловлено тем, что преобладавшая длительное время нейромедиаторная концепция депрессии в терапевтическом плане во многом себя исчерпала [1, 2]. В результате исследователи обратились к поиску новых теоретических подходов, которые пришли бы на смену прежним моделям лечения расстройств настроения [3]. Одним из них стал когнитивный подход. Надежды на него в большой степени связаны с успехами когнитивной психотерапии, а также исследованиями, направленными на изучение патогенетической роли нарушений социальной перцепции [4-7].
Несмотря на сказанное, в настоящее время не существует однозначного понимания, что такое когнитивные расстройства. Многие отождествляют их с нарушением внимания, памяти и мышления, а методологию когнитивного подхода - с нейропсихологическими и психофизиологическими тестами. Между тем когнитивное направление требует более широкого ракурса для оценки психических расстройств, которые качественно отличаются от проявлений нормальной психической жизни [8]. По существу когнитивный подход проецирует различные психопатологические синдромы и симптомы в единую плоскость анализа - плоскость информационных систем [9]. Так, согласно когнитивному подходу, депрессия - это состояние, при котором происходят специфические нарушения анализа и синтеза информации. Информация не только селективно отбирается, но и обрабатывается односторонне и неполно. Эти нарушения описываются в терминах ошибок суждения (например, дихотомическое мышление или сверхгенерализация), «автоматических» мыслей, базисных убеждений и когнитивных схем [6, 10]. Кроме того, при депрессии обнаруживается так называемый «депрессивный сдвиг», который затрагивает сферу внимания, мышления, памяти и прогнозирования [11]. В основе указанных проявлений депрессии лежат нарушения механизмов оценки информации, которые приводят к тому, что у больных начинают преобладать негативные, пессимистические и тормозные установки.
Пациенты с депрессией склонны чрезмерно реагировать на свои ошибки. В исследовании R. Cohen и соавт. [12] было показано, что такие больные совершали больше ошибок в тестах на внимание, чем здоровые добровольцы. При этом пациенты с депрессией не только получали более низкие результаты, но и острее реагировали на них. Ошибки, даже в простом задании на внимание, по-видимому, усиливали у них ощущение неудачи, что находило отражение в идеях несостоятельности. С нарушениями способности к сбалансированной оценке реальности, по всей видимости, связан еще один ключевой для депрессии механизм - руминации, т.е. склонность постоянно возвращаться к негативным мыслям, представлениям и образам [13, 14]. Этот механизм формирует депрессивные установки, а также блокирует способность пациентов решать актуальные жизненные задачи. Когнитивные нарушения приводят к общему снижению эффективности деятельности, замедлению ассоциативного процесса и нарастанию инерционности оценок [15]. Важнейшим проявлением когнитивных расстройств у больных депрессией является нарушение так называемых исполнительных функций, связанных с деятельностью префронтальной коры и обеспечивающих гибкое решение задач, отслеживание результатов деятельности, а также адаптивное изменение поведения [16-18].
Нарушения когнитивных процессов при большой депрессии оказываются сопоставимыми с проявлениями последствий травмы мозга средней степени, когда страдают целенаправленность и последовательность действий, а аффективные процессы становятся неподконтрольными волевым усилиям субъекта [19]. При депрессии отмечается также изменение остроты интерорецепции в форме соматосенсорной амплификации. Это связывается с формированием патологической когнитивной схемы и дисбалансом системы внутренних убеждений [20, 21]. Более того, преобладание в клинической картине депрессии выраженной соматоформной и вегетативной симптоматики может рассматриваться как индикатор нейрокогнитивных нарушений в правом полушарии мозга [22].
Особое значение при депрессии имеют нарушения мнестических процессов [17, 23]. Многие пациенты с депрессией отмечают снижение памяти, которое обусловлено не столько аффективными расстройствами, сколько общим дисфункциональным состоянием психики. Тем не менее имеются и специфичные для депрессии мнестические расстройства, которые обнаруживаются в пробах на свободное воспроизведение и контролируемое распознавание. Результаты исследований свидетельствуют, что в структурированных экспериментальных условиях больные депрессией могут демонстрировать результаты, не отличающиеся от тех, которые показывают здоровые. Однако при необходимости проявления инициативы в нестесненных условиях мнестический дефицит становится очевидным [24]. Интересно, что целенаправленное недопущение руминаций приводит к восстановлению памяти. Это позволяет сделать заключение о том, что мнестический дефицит у больных депрессией не является следствием общего недостатка ресурсов памяти, а проистекает из торможения процессов воспроизведения, что обусловлено перегрузкой мнестических ресурсов переработкой нерелевантной информации. Таким образом, специфические нарушения памяти при депрессии тесно сопряжены с ограничением функциональных возможностей рабочей памяти [23]. Согласно современным воззрениям рабочая память является центральной инстанцией исполнительных функций, поскольку здесь аккумулируется вся текущая информация, необходимая для сохранения целевых установок, гибкого изменения тактики поведения, а также торможения избыточной информации [25].
Спорным является вопрос о частоте когнитивных нарушений при депрессии. Различные исследователи выявляют их с неодинаковой частотой [18]. Так в работе M. Grant и соавт. [26] в группе страдающих большой депрессией пациентов различного возраста никаких существенных нейрокогнитивных нарушений зарегистрировано не было. В исследованиях же других авторов [17, 25, 27] подчеркивается полиморфизм и вариабельность нейрокогнитивных нарушений, а также неоднозначность их связи с клиническими особенностями депрессии.
По нашим данным [16], нарушения исполнительных функций, оцениваемые у больных первичного звена здравоохранения при помощи батареи тестов лобной дисфункции, связаны с тяжестью депрессии, однако не коррелируют с выраженностью тревоги. При этом было установлено [28], что когнитивные нарушения не соответствуют нозографической квалификации депрессивных состояний, но в то же время ассоциируются с паттерном поведения, характерным для меланхолической депрессии.
Сопутствующие когнитивные дисфункции, по крайней мере в ряде случаев, могут являться индикаторами плохого прогноза депрессии [17, 23, 29]. Это особенно характерно для так называемых поздних депрессий [30, 31]. Кроме того, когнитивные нарушения, предшествовавшие депрессивному эпизоду и сохраняющиеся в ремиссии, являются предикторами рецидива и малой эффективности терапии антидепрессантами [32, 33].
Сказанное выше подтверждает, что в настоящее время важной практической задачей является разработка методов, позволяющих быстро и надежно выявлять когнитивные нарушения при депрессии.
Определенным подспорьем для клинициста в этом отношении могут стать стандартные вопросы, сформулированные S. Fehnel и соавт. [29]. Они сводятся к следующему: «Вы в состоянии работать так же эффективно, как обычно?»; «Чаще ли, чем обычно, Вы забываете разные вещи?»; «Стало ли для Вас тяжелее принимать решение, что приобрести, когда Вы делаете в магазине покупки?». Ответы на них могут оказаться полезными для выявления когнитивных нарушений при депрессии. Однако отсутствие количественных методик оценки делает невозможным фиксировать их изменения в динамике [34]. Следует также подчеркнуть, что клиницисты редко прибегают к рутинному использованию нейрокогнитивных тестов. Это частично объясняется тем, что оптимального и общепринятого набора таких методик пока не имеется [32].
На сегодняшний день терапия депрессивного эпизода включает психотерапию, антидепрессанты и изменение образа жизни (например, увеличение физической нагрузки, улучшение сна) [35]. При этом в качестве первого этапа лечения обычно применяются препараты из группы селективных ингибиторов серотонина (СИОЗС). Однако эффективность психофармакологического лечения относительно невелика [36]. Однократный курс применения антидепрессантов только у 54% больных приводит к 50% снижению симптоматики, тогда как при терапии плацебо этот показатель достигает 37%. При проведении натуралистических исследований с последовательным применением различных препаратов ремиссии составляют от 50 до 65%. Присоединение психотерапии заметно повышает общую результативность лечения, однако кардинальных сдвигов не обеспечивает [37]. Так, по данным метаанализа, психотерапия хронической депрессии приводит к ремиссии в 32% случаев, тогда как комбинация психотерапии с антидепрессантами - в 48% случаев (p<0,001) [38]. Поэтому большие надежды возлагаются на разработку дифференцированных подходов к лечению депрессивных состояний, учитывающих наличие когнитивных нарушений. Идея этого подхода заключается в том, чтобы среди резистентных к терапии больных депрессией выявлять пациентов с нейрокогнитивными нарушениями и подбирать им препараты, обладающие прокогнитивным действием. Примером такого подхода является успешное применение бупропиона при депрессиях, возникающих на фоне синдрома дефицита внимания с гиперактивностью [39]. Кроме того, недавно опубликованы исследования [40], в которых у ряда антидепрессантов из группы СИОЗС была выявлена избирательная прокогнитивная активность. Некоторые из этих препаратов повышают скорость реакции (флувоксамин, циталопрам), а также могут улучшать воспроизведение запомненного материала и распознавание стимулов (циталопрам). Аналогичными эффектами могут обладать и антидепрессанты из группы ингибиторов обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Однако восстановление когнитивных функций у таких больных в процессе фармакотерапии не достигает уровня, характеризующего здоровых лиц [41].
Одним из возможных методов повышения эффективности лекарственного лечения является применение антидепрессантов в периоде ремиссии, что способствует дальнейшему улучшению памяти и других когнитивных функций [42].
Прокогнитивные эффекты СИОЗС объясняются тем, что серотониновая система выполняет важную роль в процессах научения и памяти. Это обусловлено тем, что указанная система взаимодействует с холинеригическими, глутаматергическими, дофаминергическими и ГАМКергическими системами мозга. Имеется целый ряд указаний на то, что введение агонистов некоторых подтипов серотониновых рецепторов (5-HT2
Недавно были опубликованы результаты клинической апробации нового антидепрессивного препарата вортиоксетина, который, являясь представителем группы СИОЗС, относится к категории «мультимодальных» антидепрессантов [44]. Это означает, что он оказывает избирательный эффект на некоторые подтипы рецепторов серотониновой системы. В частности, вортеоксетин является агонистом 5-HT
Доклинические исследования показали, что вортеоксетин может увеличивать уровень серотонина, норадреналина и дофамина в префронтальной коре головного мозга, а также в гиппокампе крыс. Кроме того, это препарат может повышать уровень ацетилхолина и гистамина, что соотносится с прокогнитивным эффектом [46].
В ходе рандомизированного двойного слепого исследования эффективности применения вортиоксетина, дулоксетина и плацебо [47] у пациентов позднего возраста было обнаружено, что как дулоксетин, так и вортиоксетин статистически достоверно улучшали выполнение теста на вербальное научение (Rey Auditory Verbal Learning Test) в сравнении с плацебо. Однако только вортиоксетин улучшал выполнение теста на замену цифр символами (Digit Symbol Substitution Test). Это свидетельствует о том, что данный препарат положительно воздействует на скорость переработки информации, исполнительные функции и внимание. Во втором рандомизированном двойном слепом исследовании [47], выполненном на 598 пациентах разного возраста, страдавших рекуррентной депрессией, данные, свидетельствующие о благоприятном эффекте вортиоксетина на когнитивные функции, были подтверждены. Результаты когнитивного тестирования пациентов, получавших вортиоксетин, по большинству когнитивных проб статистически достоверно превышали плацебо. При этом регистрировался достоверный положительный эффект, который субъективно отмечался пациентами как в отношении когнитивных функций, так и депрессивной симптоматики.
Интерес вызывает также применение с целью купирования когнитивных нарушений при депрессии другого препарата из группы СИОЗС - флувоксамина. Прокогнитивные эффекты флувоксамина связываются с его влиянием на сигма-1-рецепторы [48]. Эти рецепторы, расположенные на мембранах эндоплазматического ретикулума нейронов, выполняют целый ряд регуляторных функций [49]. Важнейшие из них связаны с восстановлением пространственной конфигурации белковых макромолекул, модуляцией функциональной активности многих ионных и метаботропных рецепторов. Сигма-1-рецепторы активизируют также вторичные мессенджеры (протеинкиназы и нейротрофические факторы), передающие сигнал от мембраны нейрона к ядру и митохондриям и улучшающие взаимодействие клеточных органелл. Они также участвуют в ликвидации последствий оксидативного шока и обеспечивают нейропластичность [50].
Надо сказать, что функциональное значение сигма-1-рецепторов остается во многом недостаточно изученным. В то же время центральное положение этих рецепторов в регуляции функциональной активности нейронов не вызывает сомнения [51].
В различных экспериментах обнаруживается, что активизация таких рецепторов может оказывать влияние на сознание, приводить к улучшению памяти и других когнитивных функций [52, 53]. Они могут играть немаловажную роль при лечении депрессии и патологической тревоги, подавлении тяги к наркотикам [54]. Изучение сигма-1-рецепторов может оказаться полезным при разработке новых анальгезирующих средств, а также средств, подавляющих тремор и дистонию [55, 56]. Особое положение флувоксамина обусловлено тем, что этот препарат является самым мощным из известных агонистов сигма-1-рецепторов, и при этом он связывается с указанными рецепторами при приеме в терапевтических дозах [57]. Агонисты сигма-1-рецепторов показали выраженный антиамнестический и нейропротективный эффект на значительном количестве экспериментальных моделей. Среди них - фармакологическая блокада холинергических и NMDA-рецепторов, избирательное пересечение холинергических нейронов, введение бета-амилоидных пептидов, обусловленная возрастом потеря памяти, а также токсическая нейродегенерация и пренатальный стресс [58]. Перспективность изучения флувоксамина как препарата, обладающего потенциально значительным метаботропным и прокогнитивным эффектом, подтверждается также рядом клинических наблюдений [59, 60][1].
[1] С учетом сказанного нами был разработан план исследования прокогнитивных свойств флувоксамина и начато его клиническое изучение. Речь идет о научной программе по оценке прокогнитивных эффектов флувоксамина в группе больных с рекуррентной депрессией, находящихся в состоянии неполной терапевтической ремиссии. Она проводится в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» по гранту, предоставленному компанией «Эбботт Лэбораториз».