Эффективность дополнительной терапии фенотропилом при локально-обусловленной эпилепсии у взрослых

Симптоматическая локально-обусловленная эпи­лепсия (СЛОЭ) по современной классификации является наиболее распространенной во взрослой популяции [1]. Как правило, дебют СЛОЭ у взрослых характеризуется сочетанием локального и диффузного поражения мозга, что усугубляет течение заболевания [2].

Удовлетворительные результаты в лечении противоэпилептическими препаратами (ПЭП) могут быть получены почти у 70% пациентов с фокальными приступами. Однако более 30% случаев заболевания остаются устойчивыми к терапии [3]. При СЛОЭ формируется хроническое активное течение, характеризующееся тем, что на фоне приема ПЭП у пациента продолжают возникать приступы, прогрессируют когнитивные и поведенческие расстройства, усугубляется десоциализация [4].

По данным электроэнцефалографии, эпилептический процесс при СЛОЭ характеризуется прогрессирующим нарушением нейродинамики, что проявляется гиперсинхронной активностью. Согласно данным литературы [5, 6], исследование биоэлектрической активности головного мозга может быть диагностическим тестом для выявления терапевтически резистентных форм эпилепсии. В то же время известно [2, 7], что в основе саногенеза при СЛОЭ лежит активность противоэпилептической системы, способной локализовать патологические импульсы из эпилептогенного очага, что подверждается эффективностью метаболических препаратов.

Сказанное выше подтверждает, что лечение СЛОЭ у взрослых остается актуальной проблемой для современной эпилептологии, что делает необходимыми разработку и внедрение новых лекарственных средств, в том числе обладающих нейрометаболическим действием, способных влиять на корковый электрогенез и стимуляцию саногенных процессов в центральной нервной системе, а также повышать эффективность принимаемых ПЭП. Одним из таких препаратов является фенотропил, ставший родоначальником инновационного класса модуляторов. Он, обладая многоплановым модуляторным действием, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, регулирует процессы активации и торможения центральной нервной системы. В экспериментальной фармакологии показана его выраженная противосудорожная активность при монотерапии на всех исследованных моделях судорог [8-10]. Эффективность препарата в рамках комплексной терапии показана также при болезни Паркинсона [11].

Цель настоящего исследования - изучение эффективности и безопасности применения фенотропила в качестве дополнительного препарата с модуляторной активностью в дозах 100 и 200 мг в сутки у больных хронической СЛОЭ на фоне приема базовых ПЭП в диапазоне доз в пределах рекомендуемого терапевтического коридора для каждого препа­рата.

Исследование было проведено двойным слепым плацебо-контролируемым рандомизированным сравнительным методом.

Под наблюдением находились 90 больных с установленным диагнозом резистентной СЛОЭ, 48 женщин и 42 мужчины, средний возраст которых был 39,29±15,64 и 37,69±13,69 года соответственно.

Пациенты были разделены на три группы: 1-я группа (30 человек) лечилась фенотропилом в дозе 200 мг в сутки, во 2-й группе (30 больных) назначался фенотропил в дозе 100 мг в сутки и 3-я группа (30 человек) получала плацебо. Во всех группах исследуемый препарат принимался без изменения схемы приема ПЭП. Продолжительность терапии составила 3 мес. После завершения курса лечения все пациенты находились под наблюдением еще в течение 1 мес.

Нежелательные явления (НЯ), потребовавшие прекращения терапии, были зафиксированы у 32 (35,5%) пациентов: у 12 пациентов - 1-й и 2-й групп и у 8 пациентов - 3-й группы. Различия в изучавшихся показателях у пациентов, выбывших из исследования по причине НЯ, были недостоверными. Это дает основание полагать, что эти пациенты отличаются по реакции на базовую терапию, которую не удалось нивелировать применением фенотропила в 40% случаях в обеих группах в исследованных дозах, что само по себе свидетельствует о разных механизмах развития эпилепсии, неадекватности базовой терапии и, что не исключено, несовместимости у таких пациентов фенотропила с базовыми препаратами. Но следует заметить, что и на фоне приема плацебо у 27% пациентов в группе развились такие НЯ, послужившие причиной отказа от терапии.

Свидетельством клинической эффективности исследуемого препарата считалась статистически и клинически значимая положительная динамика частоты парциальных приступов. За первичные критерии эффективности было принято снижение общей частоты приступов в течение 4 нед и относительное число пациентов, реагирующих на лечение, у которых произошло уменьшение общей частоты парциальных приступов за 4 нед на 50% и более, начиная с первого обследования и до 5-го визита (через 1 мес после завершения приема исследуемого препарата); расчет проводился для каждого визита.

За вторичные критерии эффективности была принята положительная динамика показателей по следующим шкалам: краткая шкала психического статуса (MMSE), шкала Гамильтона для оценки депрессии (НАМ-D), шкала Бека для самооценки тяжести депрессии, шкала уровня астенизации (MFI-20). Из психологических тестов использовали тесты на воспроизведение 10 слов и таблицы Шульте. Кроме того, проводилась оценка синхронизации ЭЭГ, оценка амплитуды и латентности волны P-300 вызванных потенциалов (ВП).

Оценка синхронизации ЭЭГ: под «гиперсинхронизацией ЭЭГ» понимали все случаи регистрации эпилептиформных и условно-эпилептиформных паттернов в фоне и при проведении реактивных проб, в виде фокальных, генерализованных и билатерально-синхронных разрядов, повышения общей мощности спонтанной ЭЭГ с сохранением правильного зонального распределения, вспышек высокоамплитудного α-ритма частотой 9-12 Гц с распространением на передние отделы, стойкого увеличения амплитуды β-активности свыше 25 мкВ, с распространением на задние отделы, повышения коэффициента межполушарной функциональной асимметрии мощности θ-диапазона, замедления основной активности фона, не достигающего патологического уровня.

Оценка амплитуды и латентности волны Р-300 ВП: регистрацию Р-300 осуществляли по общепринятой методике на компьютерном электроэнцефалографе Нейрон-Спектр 4ВП. Проводилась бинауральная стимуляция с длительностью стимула 50 мс, интенсивностью 80 дБ, периодом между стимулами 1 с. Параметры стимуляции: стимул частотой тона 2000 Гц с 30% (значимый), 1000 Гц с 70% (незначимый). Отдельно усредняли амплитуду ВП (Р300АМП) на значимые стимулы, подсчитывали среднее время реакции - латентность (Р300ЛАТ). Количественному анализу подвергались изменения Р300 в лобных (F), центрально-теменных (C) и височных отведениях (T). Для нивелирования искажающего эффекта межполушарной асимметрии усредняли показатели от правого и левого полушарий в соответствующих отведениях.

Оценка безопасности и переносимости лечения проводилась на основании анализа частоты и тяжести НЯ.

Результаты исследования подвергались статистическому анализу с использованием пакета Statistica 6.0. Для анализа значимых отличий между двумя независимыми выборками использовался t-тест для независимых выборок (тест Стьюдента), а также U-тест по методу Манна-Уитни и тест Колмогорова-Смирнова. При сравнении двух зависимых выборок использовался непараметрический тест Уилкоксона. Для сравнительного анализа более двух зависимых выборок применялся непараметрический тест Фридмана.

Данные нейропсихологических и нейрофизиологических тестов в конце исследования в разных группах пациентов, полностью завершивших курс терапии, приведены в табл. 1 и 2, в которых отражены результаты к 5-му визиту и по всем визитам.

У завершивших исследование пациентов были выявлены достоверные межгрупповые различия в динамике по визитам в отношении средней частоты приступов и показателям психометрических тестов. У 48 пациентов 1-й и 2-й групп общая частота приступов к концу исследования достоверно снизилась на 50% и более по сравнению с 3-й группой (плацебо): у 83% пациентов 1-й группы и у 61% пациентов 2-й группы. Это указывает на несомненное влияние препарата на эпилептогенез.

У пациентов 1-й группы, лечившихся фенотропилом в дозе 200 мг, наблюдалось достоверное уменьшение среднего числа парциальных приступов к 4-му и 5-му визитам. Отмечалась также положительная динамика показателей психометрических тестов и уменьшение латентности ВП Р300 (см. табл. 2).

На фоне лечения отмечалась положительная динамика показателей психометрических тестов и уменьшение латентности ВП Р-300, что свидетельствует о благоприятном влиянии препарата на показатели высшей нервной деятельности и латентность когнитивных ВП Р-300. Полученные данные в целом характеризуют позитивный терапевтический профиль фенотропила в дозе 200 мг в сутки.

У пациентов 2-й группы (назначение фенотропила в дозе 100 мг) наблюдались как достоверное уменьшение среднего числа парциальных приступов к 5-му визиту, так и положительная динамика показателей психометрических тестов и уменьшение латентности ВП Р-300. Отмечено, что прием препарата в дозе 100 мг в сутки оказывал более мягкое действие, что проявлялось в менее выраженном снижении средней частоты приступов и более заметном изменении показателей психоэмоциональной сферы (табл. 3).

В отличие от пациентов 1-й группы (лечившихся фенотропилом в дозе 200 мг), у больных 2-й группы (фенотропил 100 мг) прослеживалась отчетливая положительная тенденция в изменении показателей шкал Бека и НАМ-D, повышении уровня внимания и снижении показателей астении. Прием фенотропила в суточной дозе 100 мг представляется менее эффективным по краткосрочным, но более благоприятным по отдаленным клиническим эффектам и характеризуется более комплексным нейромодуляторным и психомодуляторным воздействием на показатели ВНД.

У пациентов 3-й группы (плацебо) в ходе терапии не отмечалось достоверных различий в изучавшихся показателях, что можно рассматривать как подтверждение установленной связи между приемом фенотропила и динамикой психофизиологических показателей у пациентов со СЛОЭ.

В табл. 4 представлена характеристика показателей среди пациентов, выбывших из исследования по причине НЯ, в зависимости от вида принимаемого препарата.

Оценка интегрального показателя синхронизации ЭЭГ показала, что отказ от приема исследуемого препарата был тесно связан с показателем синхронизации ЭЭГ (r=0,43, p<0,05) как на фоне фенотропила, так и на фоне плацебо. У 62,5% пациентов от общего числа выбывших из исследования по причине НЯ были выявлены гиперсинхронные паттерны на ЭЭГ, тогда как у продолживших терапию - только у 18,8% пациентов от их общего числа.

Полученные результаты могут быть обобщены в виде следующих выводов.

Применение препарата фенотропил в указанных дозах является безопасным и оказывает положительное воздействие на функциональное состояние ЦНС у больных СЛОЭ, не имеющих пароксизмальной активности на ЭЭГ. Назначение фенотропила в дополнение к базисной терапии антиконвульсантами в этой группе больных СЛОЭ способствует снижению частоты приступов, улучшает когнитивные функции и стабилизирует эмоциональную сферу пациентов.

Фенотропил оказывает позитивное влияние на динамику клинических нейропсихологических и нейрофизиологических показателей у больных СЛОЭ в 60% случаев. При этом в динамике прослеживается сопряженность показателей психоэмоцио­нальной сферы, клинической картины и когнитивных ВП.

Дополнительное на фоне стандартной противоэлептической терапии назначение фенотропила в суточных дозах 100 и 200 мг в сутки (однакратно, утром) пациентам со СЛОЭ с нестабильной нейродинамикой, имеющим прямые и косвенные признаки эпилептиформной активности на ЭЭГ, независимо от дозировки, в 40% случаях не позволило преодолевать, как и плацебо, негативных эффектов стандартной терапии, что может указывать на различия механизмов развития эпилепсии и действия терапии; не исключено, что у таких пациентов доза фенотропила должна быть иной.