Представление о том, что в основу рекомендаций по назначению любых лекарственных средств должны быть положены сведения об этиологии, патогенезе заболевания и механизме действия лечебных препаратов, являются общепринятым в современной медицине [1, 2].

Это в полной мере относится и к психиатрии [3]. В этой области при назначении того или иного лечебного средства принимаются во внимание теории патогенеза психических расстройств [4, 5], фармакологические свойства психотропных препаратов [6] и механизм их действия [7-9]. В качестве примера такого подхода попытаемся сформулировать рекомендации по назначению буспирона - лекарственного средства, которое вплоть до настоящего времени практически не использовалось в нашей стране, опыт работы с ним отсутствует.

Судя по показаниям, этот препарат применяется при лечении невротических расстройств (прежде всего тревожных) и депрессиях [10]. Соответственно, перед данными о механизме действия буспирона необходимо рассмотреть современные представления о патогенезе указанных психических расстройств, которые обобщены в табл. 1.

Считается, что патогенез большинства невротических и психосоматических расстройств может быть связан с падением активности ГАМКергических нейронов, которые играют основную роль в торможении центральной нервной системы. Одновременно происходит активизация других нервных клеток, что сопровождается появлением жалоб, которые формируют клиническую картину невротического или психосоматического расстройства.

С повышением активности гистаминовых нейронов ассоциируются нарушения сна, головные боли, кожный зуд, бронохоспазм, изжога. Эти симптомы в зависимости от того, к какому специалисту попадет больной (психиатр, дерматолог, невролог, гастроэнтеролог и др.), могут квалифицироваться в качестве бессонницы, невротического зуда, кластерных головных болей, обструктивного бронхита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. С повышением активности норадреналиновых нейронов связаны: сердцебиение, боли в сердце, пульсация сосудов, головокружение, подъем артериального давления, учащенное дыхание, одышка, чувство нехватки воздуха. Эти симптомы могут квалифицироваться в пределах панического, генерализованного тревожного, соматоформного расстройств (психиатрия) или синдрома вегетативной дистонии (неврология). С ростом активности глутаматных и нор­адреналиновых нейронов ассоциируется суетливость, боли напряжениия в мышцах, дрожь, невозможность расслабиться. Эти симптомы характерны для генерализованного тревожного расстройства, или неврастении (психиатрия), а также синдромов вегетативной дистонии и хронических болей (неврология).

В то же время патогенез невротических и психосоматических расстройств ассоциируется с изменением функций серотониновых нейронов, которые образуют вторую по своей значимости (после ГАМКергической) тормозящую систему [5]. По-видимому, в одних случаях ее активность падает.

И при этом наблюдается «избегающее поведение», которое квалифицируется в рамках агора- и социофобии. Дело в этом случае обстоит так, как будто пациент добивается редукции симптомов (см. табл. 1), исключив из своей повседневной жизни любые ситуации, связанные с возникновением невротических или психосоматических расстройств. В других случаях активность серотониновых нейронов, на­оборот, возрастает. При этом серотонин через многочисленные серотониновые рецепторы, расположенные на разных нервных клетках (гистаминовые, норадреналиновые, глутаматные и др.) начинает тормозить их деятельность. Соответственно наблюдается редукция невротических и психосоматических симптомов (см. табл. 1). Кроме того, развивается так называемое «преодолевающее» поведение.

В этом случае пациент уверен, что добился снижения выраженности симптомов за счет самостоятельных усилий и активной адаптации к ситуациям, связанным с возникновением невротических или психосоматических симптомов.

К сожалению, чрезмерное усиление активности серотониновых нейронов может сопровождаться различными невротическими и психосоматическими расстройствами (см. табл. 1). Возникновение некоторых из них (внутренняя напряженность, ощущение постоянной угрозы, дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, позывы на рвоту или дефекацию, головные боли по типу мигренозных) напрямую связано с активизацией этих нервных клеток. Эти симптомы, как правило, квалифицируются в пределах генерализованного тревожного и соматоформного расстройств (психиатрия), синдрома раздраженного кишечника, функциональной диспепсии, неязвенной диспепсии (гастроэнтерология), а также мигрени, синдрома вегетативной дистонии (неврология).

В других случаях симптомы (слабость, нарушения внимания, утрата желаний, снижение либидо, задержка эякуляции, нарушение оргастической функции) возникают из-за того, что серотониновые нейроны тормозят дофаминовые и норадреналиновые нервные клетки, которые отвечают за внимание, удовлетворение, мышление, скорость психомоторных процессов и половые функции. При этом такие симптомы квалифицируются в пределах неврастении, сексуальной дисфункции (психиатрия), синдрома вегетативной дистонии (неврология), а также различных психосоматических синдромов (эмоциональное или профессиональное выгорание, хроническая усталость и др.).

Что же касается патогенеза депрессивных симптомов, то считается, что депрессивные состояния при многих заболеваниях и психических расстройствах возникают в связи с изменением активности разных нейронов - дофаминовых, серотониновых, норадреналиновых [3, 5]. На клиническом уровне это проявляется различными симптомами депрессии (табл. 2).

Со снижением активности норадреналиновых нейронов ассоциируется замедление информационных процессов, моторная заторможенность, утрата энергии, которые квалифицируются как признаки депрессивного торможения, характерные для адинамических или астенических депрессий. Ухудшение жизнедеятельности дофаминовых, серотониновых и норадреналиновых нейронов сопряжено со снижением аппетита, болями, различными неприятными ощущениями. Такие соматические симптомы характерны для соматизированных или ипохондрических депрессий. Кроме того, снижение активности дофаминовой и норадреналиновой нейрональных систем связано с подавленностью, безрадостностью, безнадежностью, неуверенностью, утратой интересов и способности испытывать удовольствие. Такие симптомы квалифицируются как депрессии с ослаблением положительных эмоций, а также апатические или ангедонические. Снижение активности серотониновых и норадреналиновых нейронов сопровождается хандрой, раздражением, недовольством (собой и окружающими), беспокойством, нервозностью. Такие симптомы квалифицируются как депрессии с усилением отрицательных эмоций, а также дисфорические или тревожные. Наконец, снижение активности дофаминовых, серотониновых и норадреналиновых нейронов сопровождается любыми из представленных выше жалоб на нарушение эмоций, а также тоской. Эти симптомы обычно описываются в пределах меланхолической или большой депрессии, а также депрессивных состояний с ослаблением положительных и усилением отрицательных эмоций.

Переходя теперь к механизму действия буспирона (вместе с его единственным активным метаболитом - 1-[2-пиримидинил]-пиперазином), укажем, что он связан с воздействием на три вида нейронов: серотониновые, дофаминовые и норадреналиновые [13]. При этом затрагиваются пять различных рецепторов, имеющих, как правило, разные функции: пре-, постсинаптические серотониновые первого типа, подтипа А (5-НТ1А), пре- и постсинаптические дофаминовые второго типа (D2), и пресинаптические норадреналиновые рецепторы α-типа, второго подтипа (α2) [13].

Все 5-НТ1А-рецепторы (пре- и постсинаптические) предназначены для торможения серотониновых нейронов, на которых они находятся [5]. Но постсинаптические - осуществляют такое торможение под воздействием серотонина, выделенного соседней нервной клеткой. Пресинаптические - снижают активность нейрона, под влиянием «собственного» серотонина, который выпущен в синапс (механизм саморегуляции с отрицательной обратной связью).

В отличие от 5-НТ1А-рецепторов пре- и постсинаптические D2-рецепторы, расположенные на дофаминовых нервных клетках, имеют противоположные функции [5]. Так, пресинаптические чувствительные нервные окончания осуществляют торможение нейрона по уже описанному механизму саморегуляции с отрицательной обратной связью. Постсинаптические, напротив, возбуждают дофаминовый нейрон, на котором находятся, после стимуляции дофамином, выпущенным соседней нервной клеткой.

Что же касается пресинаптических α2-рецеп­торов, то они располагаются на норадреналиновых и серотониновых нейронах [5]. Первые из них тормозят норадреналиновые нейроны, на которых они находятся, по уже описанному механизму саморегуляции с отрицательной обратной связью. Вторые - снижают активность серотониновых нейронов. Это происходит, когда на их α2-рецепторы действует норадреналин, выпущенный норадреналиновой клеткой (механизм внешней регуляции).

Буспирон имеет два способа влияния на перечисленные чувствительные нервные окончания [5]. С помощью первого из них - парциального агонизма, препарат воздействует на 5-НТ1А-рецепторы. При этом буспирон стимулирует эти чувствительные нервные окончания, но делает это слабее самого нейромедиатора (отсюда парциальный - неполный). В дальнейшем 5-НТ1А-рецепторы вызывают умеренное торможение серотониновых нейронов. Второй способ влияния на чувствительные нервные окончания - их блокада (антагонизм). Реализуя этот механизм действия, буспирон прикрепляется к рецепторам и не дает нейромедиатору воздействовать на них. Дальнейшее зависит от того, с какими чувствительными нервными окончаниями связывается препарат. Если это постсинаптический D2-рецептор, то затрудняется возбуждение дофаминовых нейронов, и их активность падает. Если буспирон действует на пресинаптический D2-рецептор, то затрудняется торможение дофаминовых нервных клеток, и их активность повышается. Если блокируются пресинаптические α2-рецепторы, то затрудняется торможение серотониновых и норадреналиновых рецепторов, и они активизируются.

Соответственно буспирон обладает довольно сложным механизмом действия, отдельные компоненты которого вступают в конкуренцию друг с другом за серотониновые и дофаминовые нейроны. Однако следует иметь в виду, что у препарата есть два эффекта, позволяющие ему тормозить серотониновые нервные клетки (парциальный агонизм к пре- и постсинаптическим 5-НТ1А-рецепторам) и один (блокада пресинаптических α2-рецепторов), направленный на их активизацию. В результате буспирон в большей степени снижает активность указанных нейронов. Что же касается дофаминовых нервных клеток, то препарат гораздо слабее блокирует постсинаптические D2- (активирующие), нежели пресинаптические (тормозящие). В результате в большей степени нарушается торможение нейрона и дофаминовая активность увеличивается.

Представленные выше данные были подтверждены в исследованиях, направленных на изучение содержания в ЦНС нейромедиаторов при введении буспирона [13]. Так, установлено, что препарат способствует снижению уровня серотонина на 50% и повышению уровня дофамина и норадреналина на 100 и 140% соответственно. Таким образом, механизм действия буспирона - это активизация дофаминовых и норадреналиновых нейронов и умеренное торможение серотониновых. Попробуем теперь сопоставить эти фармакологические свойства с патогенезом психических расстройств.

Если теперь вернуться к данным табл. 1, то можно видеть, что буспирон подходит в первую очередь для различных состояний, которые можно связать с избыточной серотониновой активностью. Напомним, что с ней связаны такие симптомы, как внутренняя напряженность и ощущение постоянной угрозы, головные боли по типу мигрени, дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, позывы на рвоту или дефекацию, слабость, нарушения внимания и утрата желаний, снижение либидо, задержка эякуляции, нарушение оргастической функции. Эти жалобы, могут встречаться в сочетании. Соответственно они квалифицируются в рамках разных диагнозов (см. табл. 2). В психиатрии - как генерализованное тревожное расстройство, неврастения или соматоформное расстройство, а также как сексуальная дисфункция; в неврологии - как синдром вегетативной дистонии, мигрень; в гастроэнтерологии - как синдром раздраженного кишечника, функциональная диспепсия, неязвенная диспепсия; в психосоматике - как синдромы эмоционального или профессионального выгорания, хронической усталости.

Особое внимание буспирон привлекает при депрессиях.

Судя по данным табл. 2 препарат можно применять при лечении депрессивных состояний, которые протекают с подавленностью, безрадостностью, безнадежностью, неуверенностью, утратой интересов и способности испытывать удовольствие; замедлением информационных процессов, моторной заторможенностью и утратой энергии.

Характерны для депрессии такие симптомы, как ослабление положительных эмоций и психомоторная заторможенность. Они нередко обозначаются как адинамические, астенические, апатические и ангедонические депрессии.

Некоторые из представленных выше симптомов встречаются не только при депрессии, но и при других психических или неврологических расстройствах, которые пока не упоминаются среди показаний буспирона. В этом отношении значительный интерес представляют негативные или дефицитарные симптомы шизофрении, развитие которых также связано со снижением активности дофаминовых, норадреналиновых, ацетилхолиновых и гистаминовых нейронов (табл. 3).

При этом наиболее значительный вклад в патогенез негативных симптомов вносит изменение функции дофаминовых и норадреналиновых нервных клеток (см. табл. 3). С учетом того, что большинство нейролептиков способно лишь снижать активность перечисленных нейронов, их назначение вместе с буспироном будет содействовать значительному расширению возможностей фармакотерапии шизофрении. Прежде всего способность буспирона стимулировать дофаминовые и норадреналиновые нейроны может быть востребована при лечении уплощенного аффекта, аспонтанности, эмоциональной отгороженности (апатоабулические симптомы), а также повышенной утомляемости, анергии, слабости (см. табл. 3).

Известно также, что различные расстройства функций дофаминовых и норадреналиновых нейронов лежат в основе патогенеза нарушений активности и внимания в детском и подростковом возрасте (так называемый синдром дефицита внимания и гиперактивности) [5, 11]. Соответственно можно выдвинуть гипотезу о том, что буспирон будут пы­таться использовать для лечения этих расстройств.Наконец, способность препарата активизировать дофаминовые нейроны может быть востребована и у пожилых больных в неврологической практике. Ведь здесь также встречаются заболевания, при которых наблюдается снижение активности дофаминовых нейронов - болезнь Паркинсона, атрофия мозжечка и др.

Если обратиться к данным, представленным в табл. 1, станет очевидным, что буспирон не стоит назначать вместе с бензодиазепинами, так как действие этих использующихся для лечения невротических и психосоматических расстройств препаратов направлено на разные психопатологические мишени. Механизм действия бензодиазепинов связан с активизацией ГАМКергических нейронов, поэтому их целесообразно назначать при расстройствах, патогенез которых связан с падением активности указанной нейрональной системы (см. табл. 1). Напротив, механизм действия буспирона, как о том уже упоминалось выше, предусматривает торможение серотониновых нейронов и стимуляцию дофаминовых и норадреналиновых. В результате этот препарат необходимо использовать при невротических и психосоматических расстройствах, патогенез которых связан с ростом активности серотониновой системы и снижением дофаминовой и норадреналиновой (см. табл. 1).

На первый взгляд, аналогичные рекомендации могут быть сделаны и в отношении назначения буспирона с антидепрессантами, стимулирующими серотониновые нейроны (например, СИОЗС). Для этих препаратов характерны противоположные механизмы действия. Так, буспирон снижает активность серотониновых нейронов, а СИОЗС их стимулируют. Следует, однако, иметь в виду, что и буспирон, и СИОЗС реализуют свой механизм действия через все те же 5-НТ1А-рецепторы [5]. Так, СИОЗС, ингибируя обратный захват серотонина из межси­наптической щели обратно в нейрон, вызывают рост концентрации этого нейромедитора около пресинаптических 5-НТ1А-рецепторов. При этом серотонин стимулирует эти чувствительные нервные окончания и серотониновые нейроны начинают тормозиться. В результате СИОЗС вынуждены преодолевать определенное сопротивление со стороны нервной клетки, для того чтобы по-прежнему увеличивать концентрацию серотонина в синапсе [5]. Клинически это проявляется кратковременным обострением симптомов тревоги или же наступление терапевтического эффекта просто задерживается.

При дальнейшем росте уровня серотонина 5-НТ1А-рецепторы выходят из строя из-за значительной концентрации нейромедиатора (так называемая десенситизация) [5]. Соответственно отключается основная система, осуществляющая торможение серотониновых нейронов, и они активизируются. Клинически это проявляется развитием терапевтического эффекта, который включает уменьшение выраженности не только агоро- и социофобии, но и иных симптомов тревоги, за счет усиления влияния тормозящей серотониновой системы на гистаминовые, глутаматные и норадреналиновые нейроны (см. табл. 1). К сожалению, «оживление» серотониновой системы под влиянием СИОЗС может быть избыточным. В этом случае появляются новые нарушения, которые обычно наблюдаются при невротических и психосоматических расстройствах, связанных с высокой активностью серотониновых нейронов (см. табл. 1). Однако в данном случае это будут уже не симптомы психической патологии, а побочные эффекты, вызванные антидепрессивной терапией.

Указанные особенности механизма действия СИОЗС допускают назначение буспирона вместе с этими антидепрессантами как на начальных этапах терапии этими препаратами, так и в дальнейшем.

В первом случае буспирон призван ускорить наступ­ление терапевтического эффекта СИОЗС. При этом используется свойство препарата влиять на пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы гораздо слабее серотонина, появившегося в синапсе благодаря СИОЗС. Соответственно на первом этапе лечения серотониновые нейроны не смогут долго «сопротивляться» антидепрессанту и терапевтический эффект наступит быстрее. Во втором случае буспирон призван купировать избыточную серотониновую активность, связанную с приемом СИОЗС. В этом случае притормаживая нейроны, препарат фактически выступает в роли корректора побочных эффектов. Очевидно, что представленные соображения о целесообразности совместного назначения буспирона и СИОЗС могут относиться не только к невротическим (и психосоматическим) расстройствам, но и к депрессиям. Понятно, что механизм действия антидепрессантов в этих случаях один и тот же. Соответственно при депрессиях также требуется ускорить наступление терапевтического эффекта и/или купировать побочные эффекты, связанные с приемом СИОЗС.

Представленные выше сведения являются теоретическими, но они подтверждаются данными литературы, которые касаются практических аспектов использования рассматриваемого лекарственного средства. Так, в одном из недавних обзоров, посвященных буспирону [14], говорится, что разработанный первоначально для лечения генерализованного тревожного расстройства препарат оказался потенциально полезен при различных других неврологических и психических расстройствах. Следует заметить, что в силу своего механизма действия буспирон эффективен не при всех случаях генерализованного тревожного расстройства [15]. Препарат предпочтителен при лечении этого расстройства, если оно сочетается с депрессией, которая проявляется подавленностью, апатией и анергией [16].

Существуют данные об успешном использовании буспирона при профилактике приступов мигрени [17], а также при лечении функциональной диспепсии [18]. В настоящее время детский и подростковой возраст больного (до 18 лет) является противопоказанием для назначения буспирона. Однако все чаще появляются клинические исследования, в которых способность буспирона повышать активность дофамина и норадреналина пытаются использовать при лечении расстройств внимания и гиперактивности у детей, причем как в виде монотерапии [19, 20], так и в сочетании с другими препаратами [21].

Очевидно, что для решения вопроса о целесо­образности снятия ограничений на применение препарата в детском и подростковом возрасте требуется значительное большее число работ. Однако сам факт появления таких исследований свидетельствует о том, что фармакологические свойства психотропных лекарственных средств вполне соотносятся с их клиническим применением.

Буспирон рекомендуют использовать для повышения эффективности терапии СИОЗС [22, 23] или купирования побочных эффектов этих антидепрессантов, проявляющихся утомляемостью [24] и нарушениями в половой сфере [25]. Активно изучают возможности комбинированного применения буспирона и антипсихотиков [26]. В неврологии буспирон все чаще назначают при заболеваниях, сопровождающихся дефицитом активности дофаминовых нейронов, включая болезнь Паркинсона [27], оливопонтомозжечковой атрофии [28], спиномозжечковой [29] и мозжечковой [30] атаксиях.

Представленные в статье рекомендации по клиническому использованию буспирона позволяют существенным образом уточнить известные показания к его применению (генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство, синдром вегетативной дисфункции, вспомогательная терапия депрессивных расстройств, алкогольный абстинентный синдром [10]). И в заключение следует лишь напомнить о том, что доза препарата должна подбираться для каждого пациента индивидуально. Вначале она должна составлять 10-15 мг. В дальнейшем ее можно повышать по 5 мг в сутки каждые 2 или 3 дня. Суточную дозу следует делить на 2-3 приема. При этом обычная суточная доза - 20-30 мг, максимальная однократная - 30 мг, а максимальная суточная - 60 мг.

Результаты проведенного анализа подтверждают высказанное в начале статьи положение, что в основу рекомендаций по назначению психотропных лекарственных средств могут быть положены соотношения между патогенезом заболеваний (расстройств) и механизмом действия препаратов.